FI86725B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/-bensodiazepin-6 -oner och 4,9-dihydro-10h-tieno/3,4-b//1,5/bensodiazepin-10-oner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/-bensodiazepin-6 -oner och 4,9-dihydro-10h-tieno/3,4-b//1,5/bensodiazepin-10-oner. Download PDF

Info

Publication number
FI86725B
FI86725B FI875583A FI875583A FI86725B FI 86725 B FI86725 B FI 86725B FI 875583 A FI875583 A FI 875583A FI 875583 A FI875583 A FI 875583A FI 86725 B FI86725 B FI 86725B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
piperidinyl
methyl
dihydro
benzodiazepin
pyrido
Prior art date
Application number
FI875583A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI86725C (fi
FI875583A0 (fi
FI875583A (fi
Inventor
Gerhard Mihm
Wolfgang Eberlein
Wolfhard Engel
Guenter Trummlitz
Norbert Mayer
Jonge Adriaan De
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI875583A0 publication Critical patent/FI875583A0/fi
Publication of FI875583A publication Critical patent/FI875583A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86725B publication Critical patent/FI86725B/fi
Publication of FI86725C publication Critical patent/FI86725C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 86725
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 5,11-di-hydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-bentsodiatsepin-6-oneja ja 4,9-dihydro-10H-tieno[3,4-b][1,5]bentsodiatsepin-10-oneja -Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 5,11-5 dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-bensodiazepin-6-oner och 4,9-dihydro-10H-tieno[3,4-b][1,5]bensodiazepin-10-oner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti 10 aktiivisia 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-bentsodiatse-pin-6-oneja ja 4,9-dihydro-10H-tieno[3,4-b][1,5]bentsodiat-sepin-10-oneja, joiden kaava (Ia, Ib) on 15 n r ? f 20 " V °4
R-N R-N
I1 A1 , y ^r1 C J—a2-n^ Γ H—a2-n^ 25 \r2 \r2
Ia Ib 30 A1 on 2 - 7 hiiliatominen suoraketjuinen tai haarautunut tyydyttynyt alkyleeniryhmä; A^ on 1 - 5 hiiliatominen suoraketjuinen tai haarautunut tyydyttynyt alkyleeniryhmä tai, kun se on 3-asemassa tyydyttyneen heterosyklisen renkaan typpiatomiin nähden, myös 35 yksinkertainen sidos; Z on yksinkertainen sidos, happiatomi, metyleeni- tai 1,2-etyleeniryhmä; R on vetyatomi tai metyyliryhmä; R* on 1 - 4 hiiliatominen haarautunut tai haarautumaton 40 alkyyliryhmä tai vetyatomi; 2 86725 R2 on 1 - 5 hiiliatominen haarautunut tai haarautumaton alkyyliryhmä, syklopentyyli- tai sykloheksyylimetyyliryhmä, jolloin sykioalkyylirengas mahdollisesti voi vielä olla substituoitu hydroksiryhmällä; 5 R·1 ja R2 voivat myös yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa muodostaa pyrrolidinyyliryhmän, joka mahdollisesti vielä voi olla substituoitu hydroksi- tai metyyliryhmällä, morfoliino-, piperidinyyli- tai heksahyd-roatsepinyyliryhmän; 10 R·* on vetyatomi tai metyyliryhmä; R4 on vetyatomi tai kloori- tai bromiatomi, metyyli- tai etyyli ryhmä; R8 tai R9 tarkoittavat metyyliryhmää ja toinen ryhmistä R8 ja R9 tarkoittaa vetyä; 15 ja niiden diastereomeereja tai enantiomeereja ja niiden fysiologisesti sopivia suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Patenttijulkaisuista EP-A- 0 039 519 ja 0 057 428 sekä 20 US-A 3.660.380; 3.691.159; 4.213.984; 4.213.985; 4.210.648, 4.410.527; 4.424.225, 4.424.222 ja 4.424.226 jo tunnetaan kondensoituja diatsepinoneja, joilla on haavaumia estäviä ja mahanesteen erittymistä estäviä ominaisuuksia.
25 Patenttijulkaisussa EP-A-0 156 191 on kuvattu, että edellä mainittujen julkaisujen yhdisteisiin verrattuna voidaan uuden laatuisia aminoasyyliryhmiä liittämällä indusoida täysin toisenlaisia, arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Näihin yhdisteisiin verrattuna on keksinnön mukaisilla 30 kondensoiduilla diatsepinonei1 la oleellisesti voimakkaampi vaikutus ja selvä hydrolyysinkestävyys samalla kun selek-tiivisyys ja resorptio oraalin antamisen jälkeen ovat yhtä hyvät tai paremmat.
...35 Epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa suoritetun reaktio jälkeen voivat yleiskaavan I mukaiset yhdisteet olla myös fysiologisesti sopivina suoloinaan. Sopiviksi hapoiksi ovat osoittautuneet esim. suolahappo, bromivety-happo, rikkihappo, metyylirikkihappo, fosforihappo, viinikö happo, fumaarihappo, sitruunahappo, maleiinihappo, meripih- 3 86725 kahappo, glukonihappo, omenahappo, p-tolueenisulfonihappo, metaanisulfonihappo, amidosulfonihappo tai sykioheksaani-sulfaminihappo.
5 Keksinnön mukaisesti saadaan yleiskaavan (Ia, Ib) mukaiset uudet emäksisesti substituoidut kondensoidut diatsepinonit seuraavilla menetelmillä: a) Yleiskaavan (Ha, Ilb) mukainen hii1ihappojohdos 10 Y-C=0 * 9 ^ υ Y-C = 0 Ry
Ha Ilb 20 jossa R®, , R® ja R® tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on haiogeeniatomi saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa 25
R H
N (III)
30 I
JU
O’: /Rl
35 --A2-N
^R2 : 40 4 86725 jossa R, R1, R2, A1, A2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja mahdollisesti liuottimen läsnäollessa lämpötiloissa välillä -10°C ja reaktioseoksen kiehumispiste.
5
Reaktio suoritetaan ilman liuottimia tai mieluummin liuottimien, kuten esim. veden, tolueenin tai alkoholien, kuten esim. metanolin, etanolin tai isopropanolin läsnäollessa, aivan erityisesti kuitenkin aproottisten polaaristen liuotit) timien, esim. tetrahydrofuraanin, 1,4-dioksaanin, asetonit-riilin, Ν,Ν-dimetyyliformamidin, dimetyylisulfoksidin, heksametyylifosforihappotriamidin tai niiden seosten läsnäollessa ja lämpötiloissa välillä -10oC ja reaktioseoksen kiehumispiste, mieluummin välillä 40 ja 400oC. Vielä muiden 15 epäorgaanisten tai orgaanisten emästen, esim. alkali- tai maa-alkalihydroksidien, -alkoholaattien tai -karbonaattien kuten natriumhydroksidien, natriummetanolaatin, kalium-tert.butanolaatin, natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin; tertiääristen amiinien, esim. trietyyliamiinin, etyylidi-20 isopropyyliamiinin, Ν,Ν-dimetyylianiliinin, pyridiinin tai 4-(dimetyyliamino)pyridiinin käyttäminen on osoittautunut edulliseksi; samoin reaktion suorittaminen, kun mukana on ylimäärä yleiskaavan III mukaista yhdistettä.
25 b) Yleiskaavan (IVa, IVb) mukainen trisyklinen yhdiste HO H O R8 S” <c^>·· H ja 1 I 9 : : : H H Ry IVa IVb .35 jossa ryhmät R3 , R4, R® ja R® tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (V) mukaisen kloorihiili-• 40 happojohdoksen kanssa 5 86725
Cl
5 R £ = O
N ^ (V) li 10 I 1
N /R
--a2-n 15 ^ R2 jossa R, Rl, R2, a1, A2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, parhaiten 1iuottimissa lämpötiloissa, jotka ulottuvat aina 20 reaktioseoksen kiehumispisteeseen asti.
Reaktio suoritetaan parhaiten inerteissä orgaanisissa 1iuottimissa, esim. aromaattisissa hiilivedyissä kuten tolueenissa, ksyleenissä, eettereissä kuten di-isopropyyli-25 eetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, keto- neissa kuten 3-pentanonissa, klooratuissa aiifaattisissa hiilivedyissä kuten 1,2-dikloorietaanissa tai muissa liuot-timissa kuten asetonitrii1issä tai dimetyyliformamidissa tai niiden seoksissa, mahdollisesti tertiääristen orgaanis-30 ten emästen kuten pyridiinin läsnäollessa, ja lämpötiloissa, jotka ulottuvat reaktioseoksen kiehumispisteeseen asti, parhaiten lämpötiloissa välillä +30 ja +100oC.
c) Yleiskaavan (Villa, Vlllb) mukainen kondensoitu diatse- :3 5 pinoni
Q
H 0 H n R
0=C T-, Π-r J9
: lii ] I R
R-N-A -X R-N-A1-X1 VIIIa VIIIb 6 86725 jossa R, , R4 ja A1 tarkoittavat samaa kuin edellä ja on nukleofuginen tai poistuva ryhmä, kuten halogeeni, 5 reagoimaan yleiskaavan (IIIc) mukaisten diamiinien kanssa /-\ / r1 H-N Z-A2-N (IIIc) \_/ ^ R2 10 jossa A2, R1, R2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, inertissä liuottimessa lämpötiloissa välillä -10eC ja reaktioseoksen kiehumispiste, mahdollisesti apuemäksen läsnäollessa.
15
Aminointi tapahtuu inertissä liuottimessa lämpötiloissa välillä -lOoC ja liuottimen kiehumislämpötila, parhaiten käyttämällä joko vähintään 2 moolia yleiskaavan IIIc mukaista sekundääristä amiinia tai 1-2 moolia yleiskaavan 20 IIIc mukaista sekundääristä amiinia ja apuemästä. Liuottimena tulevat kysymykseen esim. klooratut hiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi tai dikloorietaani; avoketjui-set tai sykliset eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahyd-rofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt kuten •25 bentseeni, tolueeni, ksyleeni, klooribentseeni tai pyri-diini; alkoholit kuten etanoli tai isopropanoli; ketonit kuten asetoni; asetonitrii1i, dimetyyliformamidi tai 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinoni. Apuemäksinä mainittakoon esim. tertiääriset orgaaniset emäkset kuten trietyyliamii-30 ni, N-metyylipiperidiini, dietyyliani1iini, pyridiini ja 4-(dimetyyliamino)pyridiini tai epäorgaaniset emäkset kuten alkalimetal1i- tai maa-alkalimetal1ikarbonaatit tai -vety-karbonaatit, -hydroksidit tai -oksidit. Reaktiota voidaan mahdollisesti nopeuttaa lisäämällä aikaiimetal1ijodideja.
.35 Käytetyt yleiskaavan IIIc mukaisen amiinin määrästä ja laadusta riippuen reaktioajat ovat 15 minuutista 80 tuntiin. Jos tässä reaktiossa käytetään vain 1 mooli yleiskaavan IIIc mukaista sekundaarista amiinia yleiskaavan VIII mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti, saadaan suoraan 40 yleiskaavan Ia halutun yhdisteen monohydrokloridi, monohyd- 7 86725 robromidi, monohydrojodidi, tosylaatti tai mesylaatti, kun X yleiskaavassa VIII on esim. kloori-, bromi-, jodiatomi, p-tolueenisulfonyylioksi- tai metaanisulfonyylioksiryhmä.
5 Näin saadut yleiskaavan Ia, Ib mukaiset emäkset voidaan tämän jälkeen muuntaa happoadditiosuoloikseen tai saadut happoadditiosuolat voidaan muuntaa vapaiksi emäksiksi tai muiksi farmakologisesti sopiviksi happoadditiosuoloiksi.
10 yleiskaavan Ia, Ib mukaiset, keksinnön mukaisesti aminoasy-loidut kondensoidut diatsepinonit sisältävät yleensä sivu-ketjussa asymetrisen hiiliatomin. Nämä yhdisteet voidaan sen vuoksi kulloinkin erottaa enantiomeerisiksi (+)- ja (-)-muodoiksi. Keksintö käsittää sekä yksittäiset isomeerit 15 että niiden rasemaatit.
Yleiskaavan Ia, Ib mukaisten yhdisteiden mahdollisten rasemaattien lohkaiseminen voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä, esim. käyttämällä optisesti aktiivista happoa 20 kuten (+)- tai (-)-viinihappoa, tai sen johdosta kuten (+)-tai (-)-diasetyyliviinihappoa, (+)- tai (-)-monometyy1i-tartraattia tai (+)-kamferisulfonihappoa.
Isomeerien tavanomaisen erotusmenetelmän mukaisesti saate-25 taan yleiskaavan Ia, Ib mukaisen yhdisteen rasemaatti reagoimaan yhtä suurina moolimäärinä edellä annettuja optisesti aktiivisten happojen kanssa ja saadut kiteiset diastereomeeriset suolat erotetaan käyttämällä hyödyksi niiden erilaisia liukoisuuksia. Tämä reaktio voidaan suo-30 rittaa kaikenlaatuisissa 1iuottimissa, mikäli suolojen liukoisuudella näihin on riittävä ero. Parhaiten käytetään metanolia, etanolia tai niiden seoksia, esim. tilavuussuhteessa 50:50. Tämän jälkeen kukin diastereomeerinen suola liuotetaan veteen, neutraloidaan emäksellä kuten natrium-‘.35 hydroksidilla tai kaliumhydroksidilla, jolloin saadaan vas-: taava vapaa yhdiste ( + )- tai (-)-muodossa.
Vain yhtä enantiomeeria voidaan saada myös siten, että edellä kuvatut synteesit suoritetaan vain yhdellä yleiskaa-„ 40 vojen V tai IIIc enantiomeeri1 la.
β 86725 Välituotteina tarvittavat yleiskaavan II mukaiset hiilihap-pojohdokset saadaan analogisesti patenttijulkaisujen DE-A-32 04 169, DE-A-32 04 158 ja DE-A-32 04 401 kanssa 5 saattamalla yleiskaavan IVa ja IVb mukaiset trisyklit reagoimaan yleiskaavan (VI) mukaisen halogenidihiilihappo-johdoksen kanssa
Hal - C - Y (VI)
10 I
jossa
Hai on bromi- tai klooriatomi, mieluummin klooriatomi, ja Y 15 tarkoittaa samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan inerteissä orgaanisissa 1iuottimissa, esim. aromaattisissa hiilivedyissä kuten tolueenissa, klooribentseenissä tai ksyleenissä; avoketjuisissa tai 20 syklisissä eettereissä kuten di-isopropyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa ta dioksaanissa, avoketjuisissa tai syklisissä aiifaattisissa ketoneissa, esim. 3-pentanonissa; klooratuissa aiifaattisissa hiilivedyissä kuten 1,2-dikloo-rietaanissa tai muissa liuottimissa kuten asetonitrii1issä 25 tai dimetyyliformamidissa tai niiden seoksissa ja mieluummin tertiääristen orgaanisten emästen, mieluummin pyridii-; nin läsnäollessa, ja lämpötiloissa, jotka ulottuvat enin tään käytetyn liuottimen tai 1iuotinseoksen kiehumispisteeseen asti, mieluummin välillä +30 ja +8O0C.
30
Yleiskaavan III mukaiset 1ähtöyhdi?teet, jotka ovat uusia, voidaan valmistaa useilla menetelmillä, joista seuraavat ovat suositeltuja: ... 35 a) Pelkistetään yleiskaavan (Illb) mukaiset karboksyylihap-poamidit . !·. 40 9 86725
R\ ^ H N
5 I
c = o (mb) A11
10 D
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, A^·1 on enintään 6 hiiliatominen suoraketjuinen tai haarautunut tyydytetty alkyleeni-15 ryhmä, joka eroaa vastaavista ryhmistä A·*· siten, että siinä ei ole metyleeniryhmää, ja D tarkoittaa ryhmää
N
20 ( η ___- R1
--A2-N
^ r2 25 jossa A2, R1, R2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.
Hyvänä pidettyjä pelkistimiä ovat metal 1ihydridit sekä kompleksiset hydridit, joilla kirjallisuudesta tiedetään 30 olevan hyvä pelkistyskyky primääristen ja sekundaaristen aiifaattisten karboksyy1ihappoamidien suhteen. Sopivia pelkistimiä ovat esimerkiksi: litiumalumiinihydridi eetteri 1 iuottimissa kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofu-raanissa, dioksaanissa tai dietyleeniglykolidimetyylieette-35 rissä (kts. esim. N.G. Gaylord, "Reduction with Complex Metal Hydrides", Interscience Publishers Inc., New York, N.Y. 1956; W.G. Brown, org. Reactions 6., 469 (1951); R.F. Nyström ja W.G. Brown, J. Am. Chem. Soc. 69., 2548 (1947)); alumiinihydridi tetrahydrofuraanissa (analogisesti ti: H.C. Brown ja N.M. Yoon, J. Am. Chem. Soc. 88./ 1464 (1966)); natrium-bis-(2-metoksietoksi)alumiinihydridi (RED-AL) bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä (analo- 10 86725 gisesti: V. Bazant et ai ., Tetrahedron Letters 1868, 3303-3306; M. Cerny et al . . Coll. Czechoslov. Chem. Conunun. 34, 1033 (1969)); 1itiumtrimetoksialumiinihydridi tetrahyd-rofuraanissa (analogisesti: H.C. Brown ja P.M. Weissman, 5 J. Am. Chem. Soc. SJ_. 5614 (1965)); natriumboorihydridi dimetyylisulfoksidissa ja metaanisulfonihapon tai rikkihapon läsnäollessa (analogisesti: St. R. Wann, P.T. Thorsen ja M.M. Kreevoy, J. Org. Chem. 46., 2579 (1981)); natriumboorihydridi tetrahydrofuraanissa ja etaaniditiolin tai 10 tiofenolin läsnäollessa (analogisesti: Y. Mabi et ai.,
Chem. Ind. 1976, 332), tetra-n-butyyliammoniumboorihydridi kiehuvassa dikloorimetaanissa (analogisesti: T. Wakamatsu et ai ., Heterocycles il, 1437 (1980)); natrium-asyylioksi-boorihydridi, esimerkiksi natriumasetoksiboorihydridi tai 15 natrium-trif1uoriasetoksiboorihydridi kiehuvassa diok- saanissa, tetrahydrofuraanissa tai dietyleeniglykolimetyy-lieetterissä (analogisesti: N. Umino et ai ., Tetrahedron Letters 1976, 763): diboraani tai boraanitetrahydrofuraani-kompleksi, mieluummin tetrahydrofuraani-liuottimessa (ana-20 logisesti: H.C. Brown ja P. Heim, J. Am. Chem. Soc. 86. 3566 (1964); H.C. Brown ja P. Heim, J. Org. Chem. 38., 912 (1973); esim. Papanastassiou ja R.J. Bruni, J. Org. Chem. 29, 2870 (1964)); boraani-dimetyylisulfidi-kömpieksi tetra-. hydrofuraanissa (analogisesti: H.C. Brown, S. Narasimhan ja 25 Y.M. Loi, Synthesis 1981. 441, ibid. 1981. 996).
Tarvittavat yleiskaavan Illb mukaiset karboksyylihappoami-dit voidaan valmistaa tavalliseen tapaan yleiskaavan (IIIc) mukaisista diamineista : '--30 H - D (IIIc) ja yleiskaavan (VII) mukaisista «-halogeenialkaniamideista
-35 O
Hal - A11 - C - NHR (VII) joissa li 8 6 7 25 R, ftH ja D tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, esimerkiksi käyttämällä halogeeni vetyakseptoreita kuten natrium- tai kaiiumvetykar-bonaattia, natrium-, kalium- tai bariumkarbonaattia, di-5 isopropyyliamiinia tai trietyyliamiinia, ja käyttämällä polaarisia, proottisia tai aproottisia liuottimia, kuten metanolia, etanolia, asetonia, asetonitrii1iä tai dimetyy-1i formamidia.
10 Yleiskaavan IIIc mukaisten välituotteiden valmistus on kuvattu seikkaperäisesti patenttijulkaisussa DE-A-36 26 095.
Yleiskaavan VII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja kirjal-15 1isuudesta tai ne voidaan helposti syntetisoida ammattimie helle tutuilla menetelmillä kaupallisista lähtöaineista.
b) Pelkistetään yleiskaavan (111d) mukaiset nitriilit 20 N = C - A11 - D (11Id) jossa ryhmät A^ ja D tarkoittavat samaa kuin edellä; menetelmän tässä muunnoksessa syntyy yleiskaavan III mukaisia väliyh-25 disteitä, joissa R tarkoittaa vetyä. Yleiskaavan Illd mukaisten nitriilien pelkistämiseen suositellaan kahta menetelmän muunnosta.
1.) Katalyyttinen hydraus alkuaineiden jaksollisen järjes-30 telmän VIII. sivuryhmän metallien tai niiden oksidien, esim. Raney-nikkelin, Raney-koboltin, palladium/eläinhii-len, pal 1adium/bariumsulfaatin, palladium/kalsiumkarbonaa-tin, piatina(IV)oksidin, rodium/alumiinioksidin tai ro-diumin läsnäollessa litiumhydroksidin läsnäollessa. Hydraus 35 voidaan suorittaa normaalipaineessa. tai korotetuissa vety-paineissa 1000 bariin asti ja lämpötiloissa välillä -10 ja +200oc, jolloin tarkoituksenmukaisen hydrauslämpötilan valinta riippuu katalyytin laadusta. Sekundaaristen amiinien muodostumisen välttämiseksi hydraus on suositeltavaa 40 suorittaa vedettömän ammoniakin läsnäollessa. Suositeltuja 12 ö 6 7 25 liuottimia ovat alkoholit kuten esimerkiksi metanoli, etanoli, sekä esterit, kuten esimerkiksi dioksaani ja tetrahydrofuraani. Aifa-aminonitriilien, so. sellaisten yleiskaavan Illd mukaisten yhdisteiden, joissa A^ on 5 mahdollisesti metyloitu tai dimetyloitu metyleeniryhmä, hydrauksessa on osoittautunut erityisen sopivaksi Raney-nikkelin käyttäminen katalyyttinä ja toimiminen ilman liuotinta tai käyttämällä po1 aarittorni a liuottimia, esim. heksaania tai sykioheksaania, lämpötiloissa välillä +50 ja 10 +100oc, ja vetypaineissa välillä 50 ja 200 baria.
2.) Reaktio metal 1ihydridien ja kompleksisten hydridien kanssa. Sopivia pelkistimia ovat esim.: litiumalumiinihyd-ridi vedettömissä eettereissä kuten dietyy1ieetterissä, 15 tetrahydrofuraanisa, dioksaanissa tai dietyleeniglykoli-dimetyy1ietterissä tai myös pyridiinissä ja N-metyyli-morfoiiinissa (kts. esim. N.G. Gaylord, "Reduction with Complex Metal Hydrides, Interscience Pulishers, Inc.,
New York, N.Y. 1956, W.G. Brown, Org. Reactions 6, 469 20 (1951); 1itiumalumiinihydridi, jota on modifioitu lisää mällä alumiinikloridia (analogisesti: R.F. Nyström, 0 - Amer. Chem. Soc. 7.7, 2544 (1955)) eettereissä kuten dietyy1ieetterissä tai tetrahydrofuraanissa; litiumtrime-toksialumiinihydridi tetrahydrofuraanissa (analogisesti: 25 H.C. Brown ja P.M. Weissman, J. Am. Chem. Soc. 87_, 5614 (1965) ); alumiinihydridi tetrahydrofuraanissa (analogisesti: H.C. Brown ja N.M. Yoon, J. Am. Chem. Soc. 8jB, 1464 (1966) ); tetra-n-butyy1iammoniumbromidi kiehuvassa dikloo-rimetaanissa tax tetrahydrofuraanissa (kts. myös T. Waka- 30 matsu et al . Heterocycles 1_4, 1437 (1980)), natriumboori- hydridi yhdistelmänä alumiinikloridin kanssa ja käyttämällä liuottimina eettereitä, esim. dietyleeniglykolidimetyyli-eetteriä (analogisesti: H.C. Brown ja B.C. Subba Rao, J.
Am. Chem. Soc. 78, 2582 (1956)); natriumboorihydridi yhdes-35 sä siirtymämetal1 ien suolojen kanssa, esim. koboltti(11)- k1 oridi-heksahydraatti, nikkeli(II)-kloridi-heksahydraatti, nikkeli(II)-kloridi, koboltti(II)-bentsoaatti-tetrahydraat-ti, osmiumfIV)-kloridi-iridium(III)kloridi, platina(II)-kloridi hydroksyy1ipitoisissa tai hydroksyy1ittömissä 40 liuottimissa esim. metanolissa tai tolueenissa (analogises- 13 S6725 ti: T. Satoh et ai . . Tetrahedron Letters 1969, 4555); natrium-trif 1uoriasetoksiboorihydridi dioksaanissa, tetra-hydrofuraanissa tai dietyleeniglykolidimetyylieetterissä (analogisesti: N. Umino et ai . , Tetrahedron Letters 197 6, 5 2875); natriumboorihydridi vedettömässä metanolissa ja
Raney-nikkelin läsnäollessa (analogisesti: R.A. Egli, Helv. Chim. Acta 53., 47 (1970)), diboraani tai boraani-tetrahyd-rofuraani-kömpieksi, mieluummin liuottimena käytetyssä tetrahydrofuraanissa tai dietyleeniglykolidimetyy1ieette-10 rissä (analogisesti: H.C. Brown ja B.C. Subba Rao, J. Am.
Chem. Soc. .82. 681 (1960); H.C. Brown, P. Heim ja N.M. Yoon, J. Am. Chem. Soc. 92, 1637 (1970)).
Yleiskaavan Illd mukaiset nitriilit voidaan syntetisoida 15 helposti analogisesti edellä yleiskaavan Illb mukaisille karboksyylihappoamidei11 e annettujen menetelmien kanssa yleiskaavan IIIc mukaisista diamineista ja yleiskaavan Vila mukaisista ω-halogeenialkaaninitrilleistä 20 Hal - A11 - C s N (Vila) jossa
Hai ja A^l tarkoittavat samaa kuin edellä. Yleiskaavan Vila mukaiset nitriilit ovat kaupallisia tai tunnettuja kirjal-25 lisuudesta tai ne voidaan saada analogisesti kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien kanssa. Sellaisten yleiskaavan 11Id mukaisten aminonitrii1 ien, joissa A11 on mahdollisesti alkyloitu tai dialkyloitu mety1eeniryhmä, synteesiin sopivat myös Streckerin α-aminonitrii1i-synteesin eri muun-30 nelmat, esim. voidaan yleiskaavan IIIc mukaiset diaminit saattaa reagoimaan aldehydien kuten vesipitoisen formaldehydi-liuoksen kanssa ja natriumsyanidin kanssa natriumve-tysulfiitin läsnäollessa tai vastaavien aldehydien tai ketonien syanihydriinien kanssa hidastimien kuten bentsee-35 nin, tolueenin tai ksyleenin läsnäollessa.
Yleiskaavan IV mukaiset trisyklit ovat tunnettuja patentti-kirjallisuudesta tai ne voidaan syntetisoida kaupallisista lähtöaineista julkaistuja menetelmiä tarkasti noudattaen.
40 14 86725
Yleiskaavojen V mukaiset kloorihii1ihappojohjdokset ja yleiskaavan Va mukaiset isosyanaatit voidaan saada kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien kanssa analogisesti (kts. esim. W. Sifken, Liebigs. Ann. Chem. 562, 75 (1949); 5 Houben-Wey 1 8^, 117, 119; Ullmann V. (1954); H.H. Saunders ja R.J. Slocombe, Chem. Rev. 43^ 203 (1948); R.J. Slocombe, E.E. Hardy, J.H. Saunders ja R.L. Jenkins, J. Am. Chem.
Soc. 72, 1888 (1950); H. Habad ja A.G. Zeiler, Chem. Rev. 73, 75 (1973); H.J. Tritchett, Chem. Soc. Rev. 3, 209 10 (1979) R. Appel, K. Warning, K.-D. Zieh ja A. Gilak, Chem.
Ber. 107, 2671-4 (1974).
Yleiskaavan VI mukaiset haiogeenihii1ihappojohdokset ovat tunnettuja.
15
Yleiskaavan Villa ja VHIb mukaiset 1ähtöyhdisteet, joissa X1 tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia tai hydroksi-ryhmää, saadaan aminolysoimal 1 a yleiskaavan Ha ja Hb mukaiset hii1ihappojohdokset 20 - -O^O- - y-c=o y-c=o r9 11 a IIb 30 jossa R3, R4, R8 ja R9 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on haiogeeniatomi, mieluummin bromi- tai klooriatomi, tai ryhmä OR^, jolloin R^·3 on 1 - 5 hiiliatominen, mahdolli-35 sesti haiogeenisubstituoitu alkyyliryhmä, haiogeeniatomei1-la tai nitroryhmi11ä mahdollisesti substituoitu fenyyliryh-mä tai 7-15 hiiliatominen aralkyyliryhmä, yleiskaavan IX mukaisten yhdisteiden kanssa 40 15 8 6 725
R H
^ N ^ (IX) 5 i1 X3 jossa 10 R ja A3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X3 on kloori-, bromi- tai jodiatomi tai hydroksiryhmä.
Reaktio suoritetaan ilman liuottimia tai mieluummin liuottimien kuten esim. veden, tolueenin tai alkoholien kuten 15 metanolin, etanolin tai isopropanolin, erityisen mielellään kuitenkin aproottisten polaaristen liuottimien, esim. tetrahydrofuraanin, 1,4-dioksaanin, asetonitriilin, N, N-dimetyyliformamidin, dimetyylisulfoksidin, heksametyy1 ifos-forihappotriamidin tai niiden seosten läsnäollessa ja 20 lämpötiloissa välillä -10ο ja reaktioseoksen kiehumispiste, mieluummin välillä 40 ja lOOoC. Edulliseksi on osoittautunut käyttää vielä muita epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä, esimerkiksi alkali- tai maa-alkalihydroksideja, -alkoholaatteja tai -karbonaatteja kuten natriumhydroksidia, 25 natriummetanolaattia, kaiium-tert.butanolaattia, natrium-karbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia; tertiäärisiä amineja, esim. trietyyliamiinia, etyylidi-isopropyyliamiinia, N,N-dimetyyliani1iinia, pyridiiniä tai 4-(dimetyyliamino)pyridiiniä.
30
Yleiskaavan Villa ja VHIb mukaiset yhdisteet, joissa X tarkoittaa samaa kuin edellä hydroksiryhmää lukuunottamatta, saadaan kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti yleiskaavan Villa ja Vlllb mukaisista yhdisteistä, 35 joissa X on hydroksiryhmä. Esim. voidaan yleiskaavan Villa ja Vlllb mukaiset yhdisteet, joissa X on hydroksiryhmä, saattamalla ne reagoimaan triaryyli- tai trialkyylifosfii-nien ja tetrakloorimetaanin kanssa muuntaa helposti sellaisiksi yleiskaavan Villa ja Vlllb mukaisiksi yhdisteiksi, 40 joissa X on klooriatomi. Näistä saadaan jälleen tavalliseen tapaan saattamalla reagoimaan natriumbromidin tai natrium- ie 86725 jodidin kanssa sopivissa liuottimissa yleiskaavan Villa ja VII Ib mukaiset yhdisteet, joissa X on bromi- tai jodiatomi.
Yleiskaavan IX mukaiset yhdisteet ovat kaupallisia tai ne 5 voidaan helposti valmistaa kaupallisista aineista kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä.
Yleiskaavan Ia ja Ib mukaiset yhdisteet voidaan tätä varten työstää sinänsä tunnetulla tavalla tavanomaisiksi farma-10 seuttisiksi valmistemuodoiksi, esim. liuoksiksi tai teeval-misteiksi. Päiväannos on yleensä välillä 0,01 ja 5 mg/mg, parhaiten 0,2 ja 2,5 mg/kg, erityisesti 0,05 ja 1,0 mg/pai-nokilo, joka haluttujen tulosten aikaansaamiseksi mahdollisesti annetaan useampana, parhaiten 1-3 yksittäisenä 15 kertana.
Yleiskaavan Ia ja Ib mukaisilla, emäksisesti substituoi-duilla kondensoidui11 a diatsepinonei11 a ja niiden happoad-ditiosuoloi 11 a on arvokkaita ominaisuuksia. Erityisesti 20 niillä on edullisia vaikutuksia sydämen lyöntitaajuuteen ja ne sopivat ihmis- ja eläinlääketieteessä vagaalisiksi tahdistimiksi bradykardioiden ja bardyarrytmioiden hoitoon, koska niillä ei ole mahahapon eritystä estäviä, syljen eritystä estäviä ja mustuaista laajentavia ominaisuuksia.
25 Osalla yhdisteitä on myös spasmolyyttisiä ominaisuuksia ääreiselimiin, erityisesti paksusuoleen ja rakkoon.
Sellaiset yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, jotka resorboi-tuvat huonosti vähäisen 1ipofii1 isyyden vuoksi, sopivat 30 inhalaatiokäyttöön bronkospasmoja vastaan, erityisesti astmaattisissa sairauksissa. Verrattuna tässä indakaatiossa tähän mennessä käytettyihin kvaternäärisiin ammoniumsuoloi-hin, esimerkiksi ipratropiumbromidiin, yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden etuna on suurempi selektiivisyys, 35 erityisesti niillä ei ole käytännöllisesti katsoen lainkaan eksokriinisia rauhasia estävää vaikutusta.
Aineiden terapeuttisen käytön kannalta on erityisen tärkeää, että toisaalta takykardisten vaikutusten ja toisaalta 40 terapeutikoi11 a, joilla on antikolinergisia vaikutuskom- 17 86725 ponentteja, esiintyvien, pupillin laajuuteen ja kyynelten, syljen ja mahahapon erittymiseen kohdistuvien epäsuotuisten vaikutusten välillä on edullinen suhde. Seuraavat kokeet osoittavat, että tässä suhteessa keksinnön mukaisilla 5 yhdisteillä yllättäen on edulliset suhteet.
A. Antimuskariinivaikutuksen funktionaalista selektiivi-syyttä koskeva tutkimus 10 Aineet, joilla on antimuskariiniominaisuuksia, estävät ulkoisesti lisättyjen agonistien tai asetyy1ikoliinin, jota vapautuu koiinergisista hermonpäistä, vaikutukset. Seuraa-vassa on kuvattu menetelmiä, jotka sopivat kardioselektii-visten antimuskariinikoiden arvioimiseen.
15 "In vitro" elinpreparaatit
Dissosiaatiovakiot (KB-arvot) selvitettiin käyttämällä marsun ileumia ja spontaanisti lyövää sydämen eteistä.
20 Ileum poistettiin ja sitä inkuboitiin elinhauteessa Krebsin ja Henseleitin liuoksessa. Supistumiset aiheutettiin siten metakoliinin (M) nousevilla konsentraatioi11 a, että voitiin laatia täydelliset konsentraatio-vaikutuskäyrät. Tämän jälkeen M pestiin pois, lisättiin tutkittava aine, annet-25 tiin olla kosketuksessa 30 minuuttia ja muodostettiin metakoliinin avulla uudelleen konsentraatio-vaikutuskäyrä.
Konsentraatio-vaikutuskäyrän siirtymästä saadusta annossuhteesta (DR) laskettiin dissosiaatiovakiot Arunlakshanan ja 30 Schildin (Brit. J. Pharmacol. 14, 48, 1959) menetelmällä.
Metakoliini alensi sydämen lyöntitaajuutta konsentraatiosta riippuvalla tavalla eristetyssä, spontaanisti lyövässä oikeassa eteisessä. Tämä vaikutus voitiin jälleen peruuttaa 35 lisäämällä antimuskariinista ainetta. Eteisen muskariini-reseptorei11 e saatiin dissosiaatiovakiot edellä kuvatulla tavalla. Kardioselektiiviset aineet voitiin tunnistaa vertaamalla kummallakin kudoksella saatuja dissosiaatiova-kioita. Tulokset on annettu Taulukossa IV.
40 ie 8 6 7 2 5 "In vivo" menetelmät Käytettyjen menetelmien tavoitteena oli todeta antimuska-riinivaikutuksen selektiivisyys. Jokaisesta aineesta, joka 5 oli valittu "in vitro" tutkimusten perusteella, tutkittiin sen 1. takykardiavaikutus valveilla olevalla koiralla, 10 2. M^-/M2-selektiivisyys rotalla ja 3. syljeneritystä estävä vaikutus rotalla.
1. Sydämen 1yöntitaaluutta nostava vaikutus valveilla 15 olevalla koiralla
Aineet joko injisoitiin intravenöösisti tai annettiin oraalisti ja sydämen lyöntitaajuus mitattiin takygraafi11 a. Kontrolliajan jälkeen sydämen lyöntitaajuutta nostettiin 20 antamalla yhdistettä kasvavia annoksia. Seuraava annos annettiin aina silloin kun edellisen vaikutusta ei voitu enää havaita. Graafisesti määritettiin aineen se annos, joka sai aikaan 50 iskua/min (ED5Q) suuruisen nousun. Jokainen aine tutkittiin 3-5 koiralla. Tulokset on nähtä-25 vissä taulukossa II.
2, Mj-Mg-selektiivisvys rotalla
Hammer ja Giachetti (Life Sciences 31, 2991-2998 (1982) 30 ovat kuvanneet käytetyn menetelmän. Viisi minuuttia sen jälkeen, kun ainetta oli intravenöösisti injisoitu kasvavia annoksia, kiihotettiin sähköisesti (taajuus: 25Hz, pulssin leveys: 2 ms; ärsytysaika: 30 s; volttimäärä: yli maksimin) oikeaa vagusta tai THOH-urosrottiin injisoitiin intravenöö-35 sisti 0,3 mg/kg McN-A-343:a. Määritettiin vagusta kiihottamalla aiheutettu bradykardia ja McN-A-343:n aiheuttama verenpaineen nousu. Graafisesti määritettiin aineiden ne annokset, jotka alensivat 50 % joko vagaalista bradykardiaa (M2) tai verenpaineen nousua (Mj). Tulokset taulukossa III. 40 86725 3. Syljeneritystä estävä vaikutus rotalla
Lavyn ja Mulderin mukaisesti (Arch. Int. Pharmacodyn. 178, 437 - 445, (1969) annettiin THOM-urosroti1 le, jotka oli 5 narkotisoitu 1,2 g/kg uretaanilla, yhdistettä kasvavat annokset i.v.. Syljeneritys laukaistiin antamalla s.c.
2 mg/kg pi 1okarpiinia. Sylki imettiin imupaperiin, josta joka 5 minuutti mitattiin planimetrin avulla peittynyt pinta-ala. Graafisesti määritettiin aineen annos, joka 10 pienensi syljen tilavuutta 50 %. Tulokset taulukossa III.
B Tutkimukset sitoutumisesta muskariinireseptoreihin: 1.) in vitro: IC5q-arvon määrittäminen 15
Elimet saatiin Sprague-Dawley-urosrotista, joiden paino oli 180 - 220 g. Sydämen ja leuanalussylkirauhasen poistamisen jälkeen suoritettiin kaikki vaiheet jääkylmässä Hepes-HCl-puskurissa (pH 7,4; 100 mmolaarinen NaCl, 10 mmolaarinen 20 MgC^)· Sydän paloiteltiin kokonaisuudessaan saksilla.
Tämän jälkeen kaikki elimet homogenisoitiin astiassa.
Elinhomogenaatit hienonnettiin sitoutumistestiä varten seuraavilla tavoilla: 25 koko sydän 1 : 400 1euanalussylkirauhanen 1 : 400
Elinhomogenaatteja inkuboitiin määrätyssä radioiigandin konsentraatiossa je ei-radioaktiivisten tutkittavien ainei-30 den kosentraatiosarjassa Eppendorf-sentrifuugiputkissa 30°C:ssa. Inkubointiaika oli 45 minuuttia. Radioiigandina käytettiin 0,3 nmolaarista %-N-metyy1iskopolamiinia (%-NMS). Inkubointi päätettiin lisäämällä jääkylmää puskuria ja sen jälkeen suodattamalla tyhjössä. Suodos huuhdel-35 tiin kylmällä puskurilla ja määritettiin sen radioaktiivisuus. Se on 3N-NMS:n epäspesifisen ja spesifisen sitoutumisen summa. Epäspesifisen sitoutumisen määräksi määriteltiin se radioaktiivisuus, joka oli sitoutunut 1 pmolaarisen kinuklidinyylibentsilaatin läsnäollessa. Tämä mitattiin 40 aina neljään kertaan.
20 86725
Leimaamattomien testattavien aineiden ID^Q-arvot määritettiin graafisesti. Ne tarkoittavat sitä aineen konsentraa-tiota, jossa 3H-NMS:n spesifinen sitoutuminen muskariini-reseptoreihin eri elimissä on estynyt 50 %. Tulokset on 5 annettu taulukossa I.
2.) in vivo: IP5Q-arvoien määrittäminen Näissä kokeissa käytettiin naarasrottia, joiden paino oli 10 noin 200 g. Ennen kokeen aloittamista eläimet narkotisoi-tiin 1,25 g/kg uretaanilla. Eläimille annettiin kulloinkin suunniteltu annos tutkittavaa ainetta injisoimalla i.v..
15 minuutin kuluttua annettiin samalla tavalla 113 mg/kg 3H-N-metyyliskopolamiinia (3H-NMS). Seuraavan 15 minuutin 15 kuluttua eläimet tapettiin ja poistettiin sydän, keuhkoput ket ja kyynel rauhaset. Nämä elimet liuotettiin Soluene R -liuokseen ja määritettiin radioaktiivisuus. Näitä mittausarvoja pidettiin kokonaissitoutumisena. Epäspesifisen sitoutumisen määräksi määritettiin se radioaktiivisuus, 20 jota ei voitu syrjäyttää lisäämällä 2 mg/kg atropiinia.
Näistä kokeista saatiin ID5o_arvot yksittäisille elimille. ID5Q-arvot ovat tutkittavien aineiden annoksia, jotka estivät 50 % 3H-NMS:n spesifisen sitoutumisen kyseisen elimen muskariinireseptoreihin. Tulokset on annettu taulu-25 kossa V.
Edellä annettujen tietojen mukaisesti tutkittiin esim. seuraavat yhdisteet: 30 A = 5,ll-dihydro-ll-[[[2—[2—[(dipropyy1iamino)metyyli)-1- piperidinyyli]etyyli]amino]karbonyyli]-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-oni B = 4-[[[2-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]- 35 etyyli]amino]karbonyyli]-4,9-dihydro-3-metyyli-lOH- tieno[3,4-b][1,5]bentsodiatsepin-10-oni C = 9-kloori-ll-[[[2-[2-[(dietyyliamino)metyyli J-1-piperi-dinyyli]etyyli]amino]karbonyyli]-5,ll-dihydro-6H-pyri-40 do[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni 21 86725 ja vetailuyhdisteinä X = ll-[[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyl i]-ase-tyy1i]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatse-5 pin-6-oni (kts. US-patentti 4 550 107) Y = 5,ll-dihydro-ll-[(4-metyyli-l-piperatsinyyli)asetyy-li]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-oni (pirentsepiini, kts. US-patentti 3 660 380) 10 ja Z = atropiini 15 Tällöin saadut tulokset on annettu seuraavissa taulukoissa:
Taulukko I
Reseptoreihin sitoutumistesti, in vitro: 20
Reseptorien sitoutumistesti Selektiivisyystekijä: IC5o[nMl'1] Suhde IC5o-leuanalus-
Leuanalussylki- sylkirauhanen:
Aine_Sydän_rauhanen_ICgQ -sydän_ 25 A 20 200 10 B 3 15 5 C 30 150 5 X 150 5000 33 Y 1500 200 0,13 30 Z 4 4 1
Taulukko II
Sydämen 1yöntinopeutta nostava vaikutus valveilla olevalla -35 koiralla:
Takykardia (koira) ED50 [μιη/kg] Suhde
Aine_intravenöösi oraalinen_ED5q P.0./ED5Q i.v.
. 40 A 42 300 7 X 120 1750 15 22 86725
Taulukko III
Mi/M2-selektiivisyys ja sy1jenerittymistä estävä vaikutus rotal1 a: 5 syljenerit. syljenerit. K^-aktiivi- M^-aktiivi- estyminen suhde suus (rotta) suus (rotta) (rotta) M^-aktii- EDgp [pm/kg] ED^q [pm/kg] ED^q [pm/kg] visuuteen 10 Aine_ι. v.___i. v.__i. v.__ A 19 562 458 24,05 B 8 33 78 9,75 C 58 360 1399 24,12 X 160 988 4215 26,34 15 Y 883 40 84 0,1 Z 4 16 9 2,25
Taulukko IV
20 Dissosiaatiovakiot (Kg-arvot) marsun ileumilla ja spontaanisti lyövällä eteisellä: KB [mol/1]
Aine |_Sydän _|_11 euro 25 A 2,45 x 10"9 2,57 x 10"8 B 2,40 x 10~10 3,63 x 10"9 C 4,90 x 10“9 8,32 x 10"? X 1,05 x 10"7 6,17 x 10"7 Y 2,4 x 10"7 1,55 x 10"7 30 Z 1,41 x 10"9 8,13 x 10"10
Taulukko V
Reseptori-sitoutumistesti, in vivo: 35 ID50 [mg/kg] Suhde ID5p-kyynel-
Sydän I Keuhko- I Kyynel- rauhanen:
Aine | Eteinen | Kammio } putket j rauhaset IDgg-eteinen 40 A 0,2 0,15 0,7 > 10,0 > 50 B 0,025 0,006 0,15 > 1,0 > 40 C 0,20 0,09 3,0 10,0 50 X 1,0 0,6 15,0 > 30,0 > 30 Y 5,0 1,0 10,0 10,0 2 45 Z 0,08 0,03 0,1 0,2 1,5 e 23 86725
Edellä olevan taulukon I arvot osoittavat, että uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet käyttäytyvät eri tavoin eri kudosten muskariinireseptoreissa. Tämä käy ilmi sydän-preparaatteja tutkittaessa saaduista IC50-arvoista, jotka 5 ovat selvästi alhaisempia kuin vastaavat arvot leuanalus-sylkirauhasesta.
Edellä olevan taulukon III farmakologisista arvoista ilmenee - täysin reseptorien sitoutumistutkimuksien mukaises-10 ti - että mainitut yhdisteet nostavat sydämen lyöntitaa-juutta jo annostuksilla, joissa ei vielä havaita lainkaan syljenerityksen rajoittumista. Syljenerityksen estyminen ED5Q-arvon suhden M2-aktiivisuuden ED50-arvoon osoittaa turvavälin suun kuivumiseen olevan riittävän yhdisteillä 15 A - X. Näin on osoitettu, että yhdisteillä A - C on riittävä, yhdisteen X kanssa verrattavissa oleva terapeuttisesti hyödyllinen selektiivisyys samalla kun teho on suurempi (vrt. taulukko V).
20 Edellä olevan taulukon IV farmakologiset arvot merkitsevät myös yllättävän suurta erottamiskykyä sydämen ja sileän lihaksiston välillä. A, B ja C ovat selvästi tehokkaampia kuin X ja Y, ja yhdisteet A, B ja C ovat teholtaan selvästi edullisempia kuin X ja Y. Atropiini (=Z) on tunnetusti epä-25 selektiivinen antimuskariininen aine ja sillä on näissä mal1iolosuhteissa vastakkainen selektiivisyyssuhde. Mainitut yhdisteet resorboituvat erinomaisesti, sillä niillä on pieni annossuhde p.o. : i.v.. Mitä pienempi suhde DE50 p.o. : DE50 i.v. on, sitä parempi on tehoaineen resor-30 boi tuvuus.
Taulukosta V käy ilmi vallitseva sitoutuminen sydämen reseptoreihin (eteinen/kammio). Aineet A, B ja C parantavat ratkaisevasti vaikutuksen voimakkuutta sydämessä aineisiin 35 X ja Y verrattuna. Tämä on tärkeä terapeuttinen etu vagaa-lisen tahdistimen hankkimisen kannalta. Tämä tehokkuus nousee samalla kun säilytetään hyödyllinen selektiivisyysero eksokriinisiin rauhasiin kohdistuviin vaikutuksiin nähden, kuten ilmenee kyynel rauhasten IDsQ-arvojen suhteesta etei- 24 86725 sen ID5Q-arvoihin. Sitä vastoin atropiini (=Z) on epäselek-tiivinen.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden siedettä-5 vyys on lisäksi hyvä. Farmakologisissa tutkimuksissa ei siten voitu havaita mitään toksisia sivuvaikutuksia edes korkeammilla annetuilla annoksilla.
Kaikille yleiskaavan I mukaisille aineille on tunnusomaista 10 ilmeinen hydrolyysin kestävyys. Siten on mahdollista valmistaa säilytystä kestäviä liuoksia parenteraaliseen apli-kointiin.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin: joissa 15 "Sp." on "sulamispiste", "Haj." tarkoittaa "hajoamista".
Kaikille yhdisteille on saatu tyydyttävät alkuaineanalyy-situlokset, IR-, UV-, ^H-NMR-, kuten myös massa-spektrit.
Lähtöaineiden valmistaminen 20
Esimerkki A
5,ll-dihydro-8-etyyli-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin- 6-oni 25
Liuokseen, jossa oli 155,7 g (1,21 moolia) 2-kloori-3-pyridinamiinia ja 417 ml kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 150,0 g (1,34 moolia) kaiium-tert. butanolaattia ja sekoitettiin 15 minuuttia 40oC reaktiolämpöti1assa.
30 Muodostuneeseen tummaan liuokseen tiputettiin 10 minuutin sisällä liuos, joka sisälsi 218,0 g (1,22 moolia) 2-amino- 5-etyylibentsoehappometyyliesteriä 50 ml:ssa dimetyylisul-foksidia, minkä jälkeen seosta lämmitettiin vielä 40 minuuttia 50oC:ssa. Annettiin jäähtyä, sekoitettiin 1 litraan 35 jäävettä ja pH säädettiin arvoon 6 lisäämällä 20 % vesipitoista suolahappoa. Muodostunut kidepuuro erotettiin imun avulla, tämän jälkeen suspendoitiin 1 litraan 1 % vesipitoista ammoniakkia ja suodatettiin uudelleen. Kiertoilma-kuivauskaapissa kuivaamiseen jälkeen: värittömiä kiteitä, 25 86725 sp. 145 - 147oC, jotka saatettiin suoraan reagoimaan edelleen enempää puhdistamatta, Rp 0,9 (Macherey-Nagel, Polygram(R) SIL G/UV254/ pre-coated plastic sheets for TLC, ajoaine: dikloorimetaani/etikkahappoetyy1iesteri/-metano-5 ii/sykloheksaani/vesipitoinen ammoniakki 59/25/7,5/7,5/1 v/v). Saanto: 270,5 g (81 % teoreettisesta).
160,0 g (0,58 moolia) saatua 2-amino-5-etyy1i-N-(2-kloori- 3-pyridinyyli)bentsamidia liuotettiin 256 ml:aan sulfolaa-10 nia ja kuumennettiin sekoittaen 20 minuuttia 170oC:ssa.
Annettiin jäähtyä, sekoitettiin 1 litran kanssa asetonit-riiliä, muodostunut kidepuuro erotettiin suodattamalla ja se pestiin peräkkäin 50 ml :11a asetonitriiliä ja 100 ml :11a väkevää ammoniakkia. Kiteytettiin uudelleen kuumasta 70 % 15 etikkahaposta, jolloin kiertoilmakuivauskaapissa kuivaami sen jälkeen saatiin 114,0 g (48 % teoreettisesta) oljenkel-taisia kiteitä, sp. 232 - 234oC, Rp 0,78 (Macherey-Nagel, Polygram^1*) SIL G/UV254, pre-coated plastic sheets for TLC, ajoaine: dikloorimetaani/etikkahappoetyyliesteri 1/1 v/v).
20
Esimerkki B
8-bromi-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin- 6-oni 25
Seosta, joka sisälsi 8,2 g (0,0251 moolia) 2-amino-5-bromi-2-(2-kloori-3-pyridinyyli)bentsamidia (sp. 187 - I880C ase-tonitriilistä uudelleenkiteyttämisen jälkeen; valmistettu esimerkin A mukaisesti 2-kloori-3-pyridinaminista ja 30 2-amino-5-bromibentsoehappometyyliesteristä 83 % saannolla teoreettisesta), 16 ml sulfolaania ja 0,3 g väkevää rikkihappoa kuumennettiin 3 tuntia 140oC reaktiolämpötilassa samalla sekoittaen ja johtamalla läpi typpeä. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin 150 ml:aan jäävettä, saostunut 35 reaktiotuote erotettiin tämän jälkeen suodattamalla ja sivutuotteet poistettiin käyttämällä piigeelillä (35-70 mesh) tapahtuvan kromatograafiseen eluointiin dikloorimetaani/-sykloheksaani/etikkahappoetyyliesteriä 17/66/17 (v/v). Dimetyyliasetamidista ja asetonitrii1istä uudel1eenkiteyt- 26 86725 tämisen jälkeen saatiin 4,4 g (60 % teoreettisesta) heikosti kellertäviä kiteitä. Sp. 338 - 340oC.
Esimerkki C
5 5,ll-dihydro-9-metyyli-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatse-pin-6-oni 127,0 g (0,485 moolia) 2-amino-N-(2-kloori-3-pyridinyy1i)-10 4-metyylibentsamidia (sp. 150 - 152oC), joka oli valmistet tu esimerkin A mukaisesti 2-kloori-3-pyridinamiinista ja 2-amino-4-metyy1ibentsoehappometyyliesteristä (kts. F. Mayer ja R. Schulze, Ber. dtsch. chem. Ges. 58., 1465 [1925]), suspendoitiin 500 ml:aan sulfolaania, lisättiin 1,4 ml 15 väkevää rikkihappoa ja tämän jälkeen kuumennettiin 3 tuntia sekoittaen 130oC:ssa. Annettiin jäähtyä 80oC:een, lisättiin 500 ml tolueenia ja seoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, suspendoitiin 0,75 litraan dikloorimetaania, suoda-20 tettiin vielä kerran ja pestiin perusteellisesti dikloori-metaanilla. Kiertoilmakuivauskaapissa kuivaamisen jälkeen saatiin 70,2 g (64 % teoreettisesta) hyvin heikosti keltaisia kiteitä, sp. 286 - 288oC, jotka saatettiin enempää puhdistamatta reagoimaan edelleen.
: 25
Esimerkki D
4-(kloorikarbonyy1i)-4,9-dihydro-3-metyyli-10H-tieno-[3,4-b][l,5]bentsodiatsepin-10-oni .30 8,2 g (0,036 moolia) 4,9-dihydrö-3-metyyli-10H-tieno-[3,4-b](l,5]bentsodiatsepin-10-onia suspendoitiin 365 ml:aan dikloorimetaania ja lisättiin 40 ml (0,08 moolia) 20 % fosgeeni1iuosta tolueenissa, minkä jälkeen sekoi-35 tettiin 7 päivää huoneen lämpötilassa. Muodostunut liuos pestiin 3 kertaa 80 ml :11a vettä, kuivattiin natriumsulfaa-? tiliä ja liuotin poistettiin tyhjössä. Halutusta yhdisteestä poistettiin mukana seuraavat aineet pyiväskromatograafi-sesti MN-Kieselgel 60:11a (70 - 230 mesh ASTM) käyttämällä 40 eluointiaineena dikloorimetaani/etikkahappoetyyliesteri/- 27 86 725 petrolieetteri 5/5/4 (v/v) -seosta. Saatiin 6,1 g (58 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, sp. 238 - 239oC,
Rp 0,77 (Macherey-Nagel, Polygram SIL G/UV254, pre-coated plastic sheets for TLC, ajoaine: dikloorimetaani/-5 etikkahappoetyy1iesteri/petrolieetteri 5/5/4 v/v).
Vastaavasti saatiin: 4-(kloorikarbonyyli)-4,9-dihydro-10H-tieno[3,4-b][l,5]-10 bentsodiatsepin-10-oni, Sp. 244 - 245oC (haj.) (asetonit- riili); 4-(kloorikarbonyy1i)-4,9-dihydro-l-metyy1i-lOH-tieno-[3,4-b][l,5]bentsodiatsepin-10-oni, Sp. 235 - 236oC (kloro-15 törmistä); 4-(kl oorikarbonyy1i)-4,9-dihydro-l,3-dimetyyli-10H-tieno-[3,4-b][1,5]bentsodiatsepin-10-oni amorfisena, vaahtomaise-na tuotteena, joka puhdistamatta saatettiin reagoimaan 20 edelleen; 3- kl oori-4-(kloorikarbonyyli)-4,9-dihydro-10H-tieno[3,4-b]- [1.5] bentsodiatsepin-10-oni, sp. 238 - 240oC (etanoli); 25 4,9-dihydro-3-metyyli-10H-tieno[3,4-b][1,5]bentsodiatsepin- 10-onista ja kloorihiilihappometyyliesteristä 4,9-dihydro- 4- (metoksikarbonyyli)-3-metyyli-10H-tieno[3,4-b][1,5]-bentsodiatsepin-10-oni; . 30 4,9-dihydro-3-metyyli-10H-tieno[3,4-b][1,5]bentsodiatsepin- 10- onista ja kloorihiilihappobentsyyliesteristä 4-(bentsyy-1ioksikarbonyyli)-4,9-dihydro-3-metyy1i-lOH-tieno[3,4-b]- [1.5] bentsodiatsepin-10-oni.
35 Esimerkki E
11- (kl oorikarbonyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni 28 86725
Suspensioon, joka sisälsi 158,3 g (0,75 mol) 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onia 3 litrassa dioksaania, tiputettiin 45 minuutin kuluessa 730 ml (1,46 mol) 20-prosenttinen fosgeenin liuos tolueenissa ja sen 5 jälkeen sekoitettiin vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin 1,5 1 vettä, sekoitettiin vielä kerran 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja muodostunut sakka erotettiin suodattamalla. Tuote pestiin perusteellisesti vedellä ja kuivattiin kiertoilmakuivauskaapissa. Värittömiä kiteitä, 10 sp. 239 - 240oC.
Saanto: 178,8 g (87 % teoreettisesta).
Esimerkki F
15 9-kloori-11-(kloorikarbonyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido- [2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni
Suspensioon, joka sisälsi 11,6 g (0,0472 mol) 9-kloori- 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onia 20 seoksessa, jossa oli 450 ml vedetöntä dioksaania ja 6,4 ml (0,08 mol) pyridiiniä, lisättiin 45oC:ssa 20 minuutin sisällä 47,1 ml (0,094 mol) fosgeenin 20 prosenttista liuosta tolueenissa. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia 45oC:ssa ja sen jälkeen 4 tuntia 60oC:ssa. Seos suodatet-25 tiin vielä kuumana, suodos haihdutettiin tyhjössä, jäljelle jäänyt kiteinen jäännnös suspendoitiin uudelleen 10 ml:aan dioksaania, keitettiin 2 tuntia refluksoiden, haihdutettiin vielä kerran, sekoitettiin paljon veden kanssa ja suodatettiin. Tuotteella oli kiertoilmakuivauskaapissa kuivaamisen 30 jälkeen sp. 265 - 267oC, Rp 0,70 (Macherey-Nagel, Polygram^) SIL G/UV254, esipäällystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/etikkahappoetyyliesteri 1/1 v/v). Saanto: 12,0 g (83 % teoreettisesta).
35 Vastaavasti valmistettiin: 11-(kloorikarbonyyli)-7-fluori-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-oni; 29 86725 11-(kloorikarbonyyli)-8-fluori-5,11-dihydro-6H-pyridels,3-b][l, 4]bentsodiatsepin-6-oni; 11-(kloorikarbonyyli)-9-fluori-5,11-dihydro-6H-pyrido-5 [2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-oni; 11-(kloorikarbonyyli)-8-metyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-oni 92 % saannolla teoreettisesta; Sp. 209 - 210oC (haj.); Rp 0,70 (Macherey-Nagel, 10 Polygram^**) SIL G/UV254, esipääl 1 ystetyt muoviset TLC- levyt, ajoaine: dikloorimetaani/etikkahappoetyyliesteri 1/1 v/v) . ; 8-kloori-ll-(kloorikarbonyyli)-5,11-dihydro-6H-pyrido-15 [2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni 72 % saannolla teoreetti sesta; Sp. 216 - 220oc; Rp 0,78 (Macherey-Nagel, Polygram^) SIL G/(V254/ esipäällystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/etikkahappoetyyliesteri 1/1 v/v).
20 1l-(kloorikarbonyyli)-8-etyyli-5,11-dihydro-6H-pyrido- [2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni 80 % saannolla teoreettisesta; Sp. 206 - 208oC; Rp 0,69 (Macherey-Nagel, Polygram^) SIL G/UV254, esipäällystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/etikkahappoetyyliesteri/metanoli/-25 sykloheksaani/väk. ammoniakki 54,4/37/4/4/0,5 v/v); 11-(kloorikarbonyyli)-9-metyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni, Rp 0,70 (Macherey-Nagel, Polygrau(R) SIL G/IJV254, esipääl 1 ystetyt muoviset TLC-.-.30 levyt, ajoaine: dikl oorimetaani/etikkahappoetyyl iesteri 1/1 v/v); 8-bromi-9-(kloorikarbonyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]- [1,4]bentsodiatsepin-6-oni, Rp 0,75 (Macherey-Nagel, Poly-35 gram(^) SIL G/UV254, esipäällystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/etikkahappoetyyliesteri 1/1 v/v) tai 0,80 (ajoaine: dikloorimetaani/etikkahappoetyylieste-ri/metanoli/sykloheksaani/väk. ammoniakki 59/25/7,5/7,5/1 v/v) ; 40 30 86725 4-(kloorikarbonyy1i)-1,3-dimetyy1i-1,4,9,10-tetrahydropy-ratsolo[4,3-e]pyrido[3,2-b][l,4]ditasepin-10-oni,
Sp. 208 - 212oC (asetoni trii1i) 70 % saannolla teoreettisesta; 5 11-(kloorikarbonyy1i)-6,ll-dihydro-5H-pyrido[2,3-b][1,5]-bentsodiatsepin-5-oni, Sp. 246 - 247oC 85 % saannolla teoreettisesta; 10 5-(kloorikarbonyy1i-5,ll-dihydro-10H-pyrido[3, 2 ] [ 1,4 ] - bentsodiatsepin-10-oni; 4-(kloorikarbonyyli)-1,3-dimetyy1i-1,4,9,10-tetrahydropyr-rolo[3,2-b][l,5]bentsodiatsepin-10-oni; 15 3- kloori-4-(kloorikarbonyy1i)-1-metyyli-1,4,9,10-tetrahyd-ropyrrolo[3,2-b][1,5]bentsodiatsepin-10-oni; 4- (kloorikarbonyy1i)-l-metyy1i-1,4,9,10-tetrahydropyratso- 20 lo[4,3-e]pyrido[3,2-b][l,4]diatsepin-10-oni; 4-(kloorikarbonyyli)-1,3-dimetyy1i-1,4,9,10-tetrahydropy-ratsolo[4,3-b][1,5]bentsodiatsepin-10-oni; 25 6-kloori-5-(kloorikarbonyyli)-5,10-dihydro-llH-dibentso- [b,e][1,4]diatsepin-ll-oni.
Esimerkki G
30 2-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]asetoni triili
Seosta, joka sisälsi 236,5 ml (n. 1,1 mol) 37 prosenttista vesipitoista natriumvetysulfiitti1iuosta ja 110 ml (n. 1,1 mol) 40 prosenttista formaliini1iuosta, lämmitettiin 30 35 minuuttia 60oC:ssa. Annettiin jäähtyä 30oC:een, lisättiin tipottain liuos, jossa oli 170,3 g (1,0 mol) 2-[(dietyyli-amino)metyy1iJpiperidiiniä 70 ml:ssa vettä, jolloin seos lämpeni itsestään 40oC:een, ja sekoitettiin edelleen 2 tuntia tuomatta ulkoapäin lämpöä. Tämän jälkeen liuokseen 40 lisättiin 53,9 g (1,1 mol) natriumsyanidia 172 ml:ssa vettä 3i 86725 ja sekoitettiin vielä kerran 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Ylempi orgaaninen kerros otettiin 500 ml:aan sykloheksaa-nia, ja vesifaasi uutettiin vielä neljä kertaa 125 ml :11a sykioheksaania. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsul-5 faatilla, haihdutettiin ja tislattiin tyhjössä. Saatiin haluttu 2-[2-[(dietyy1iamino)metyyli]-1-piperidinyyli]-asetonitrii1i värittömänä öljynä, kp. 19 mmHg/ 155 - 156oC, saanto 172,0 g (82 % teoreettisesta).
10 Vastaavasti saatiin: 2-[2-[3-(dimetyyliamino)-1-propyyli]-1-piperidinyyli]-asetonitrii 1 i , Rp 0,75 (Macherey-Nagel, Polygram^1*) SIL G/UV254, esipääl1ystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: 15 dikloorimetaani/metanoli/sykloheksaani/väk. ammoniakki 68/15/15/2 v/v) 99 % saannolla teoreettisesta; 2-[2-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-l-piperidinyyli Jasetonit-riili, kp. 15 mmHg/ 140 - 142oC 61 % saannolla teoreetti-20 sesta; 2-[3-[(dietyyliamino)metyyli]-4-morfolinyyl]asetonitriili, Rp 0,80 (Macherey-Nagel, Polygram^) SIL G/UV254, esipääl-lystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/etik-25 kahappoetyyliesteri/sykloheksaani/metanoli/väk. ammoniakki 58/25/8/8/1 v/v) 88 % saannolla teoreettisesta; 2-[2-[(dipropyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]asetonit-riili, kp. 18 mmHg/ 162 - 170oC, Rp 0,95 (Macherey-Nagel, 30 Polygram(R) SIL G/UV254, esipääl1ystetyt muoviset TLC- levyt, ajoaine: dikloorimetaani/metanoli/sykloheksaani/väk. ammoniakki 68/15/15/2 v/v) 55 % saannolla teoreettisesta; 2-[2-[4-(dietyyliamino)butyyli]-l-piperidinyy1i]asetonit-35 riili, kp. 0,1 mmHg/ 103 - 113oC 71 % saannolla teoreetti sesta; 2-[2-[(l-piperidinyyli)metyyli]-1-piperidinyyli]asetonit-riili, kp. 0,2 mmHg/ 110 - 113oC 66 % saannolla teoreetti-40 sesta; 32 86725 2-[3-[(dietyyliamino)-heksahydro-ΙΗ-atsepin-1-yyli Jaseto-nitriili, kp. 20 mmHg/ 164 - 170oC 83 % saannolla teoreettisesta; 5 2-[2-[(4-morfolinyyli)metyyli]-l-piperidinyyli]asetonitrii- li, 0,4 mmHg/ 134 - 139oC 84 % saannolla teoreettisesta; 2-[2-[(l-pyrrolidinyyli)metyyli]-1-piperidinyyli]asetonit-riili, kp. 20 mmHg/ 168 - 170oC 67 % saannolla teoreetti-10 sesta; 2-[2-[[bis-(metyylietyyli) amino]metyy1i]-1-piperidinyyli]-asetonitrii1i; 15 2 — [2 — [(butyylietyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]ase- tonitriili 83 % saannolla teoreettisesta; väritön öljy, kp. 15 mmHg/ 168 - 171oC; 2 - [ 2 - [ (heksahydro-ΙΗ-atsepin-1-yy1i)metyyli]-1-piperidinyy-20 1i]asetonitrii1i 74 % saannolla teoreettisesta; väritön öljy, kp. 0,3 mmHg/ 120 - 124oC; (+)-2-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]asetönit-riili, kp. 19 mmHg/ 155 - 157oC 79 % saannolla teoreetti-25 sesta; (-) — 2 — £2 — [(dietyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]asetonit-riili, kp. 19 mmHg/ 154 - 156oC 84 % saannolla teoreettisesta; . 30 (+)—2—[2-[(dipropyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]ase-tonitriili, kp. 18 mmHg/ 163 - 168oC 58 % saannolla teoreettisesta; 35 (-)-2-[2-[(dipropyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]ase- tonitriili, kp. 18 mmHg/ 161 - 169oC 53 % saannolla teoreettisesta; 2 — [3—[(dietyyliamino)metyyli]-1-pyrrolidinyy1i]asetönitrii-40 li; 33 86725 2-[3-[(dipropyyliamino)metyyli]-1-pyrrolidinyyli] asetonit-rii1i; 2-[3-[(1-piperidinyyli)metyyli]-1-pyrrolidinyyli]asetonit- 5 riili; 2-[3-[[(sykloheksyyli)metyyliamino]metyyli]-l-pyrrolidinyy-1i-asetonitrii1i, puhdistamaton tuote käsitellään edelleen, 91 % saannolla teoreettisesta; 10 2-[2-[[(sykiopentyy1i)metyyliaminojmetyyli]-1-piperidinyyli ] -asetoni tr i i 1 i 95 % saannolla teoreettisesta; väritön herkkäliikkeinen öljy, Rp 0,95 (Macherey-Nagel, Polygram^1*) SIL G/UV254, esipäällystetyt muoviset TLC-levyt; ajoaine: 15 dikloorimetaani/etikkahappoetyy1iesteri/metanoii/syklohek- saani/väk. ammoniakki 59/25/7,5/7,5/1 v/v/v/v/v); 2-[3-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyy1i]asetonitrii1i 90 % saannolla teoreettisesta; Rp (Macherey-Nagel, Poly-20 gram(R) SIL G/UV254» esipääl1ystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/etikkahappoetyy1iesteri/syklohek-saani/metanoli/väk. ammoniakki 58/25/8/8/1 v/v); 2 — C 3— f(dipropyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]asetonit-25 riili 76 % saannolla teoreettisesta; Rp 0,545 (Macherey-Nagel, Polygram(R) SIL 0/1^254» esipäällystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/metanoli/kons. ammoniakki 89/10/1 v/v); 30 2-[3-[(heksahydro-lH-atsepin-1-yy1i)metyyli]-l-piperidinyy- li]-asetonitriili 34 % saannolla teoreettisesta; Rp 0,515 (Macherey-Nagel, Polygram(R) SIL G/UV254/ esipäällystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/etikkahap-poetyyliesteri/sykloheksaani/metanoli/väk. ammoniakki ; 35 58/15/8/8/1 v/v); 2-[3-[3-(1-piperidinyy1i)propyyli]-1-piperidinyyli]ase-tonitriili 62 % saannolla teoreettisesta; 34 86725 2-[3-[(1-piperidinyyli)metyyli]-1-piperidinyyli] asetonit-riili 94 % saannolla teoreettisesta; 2-[3-[2-(1-piperidinyyli)etyyli]-1-piperidinyyli]asetonit-5 riili 72 % saannolla teoreettisesta; Rp 0,49 (Merck TCL-valmislevyt Kieselgel 60 F254; ajoaine: dikloorimetaani/-metanoli/väk. ammoniaki 90/10/1 v/v/v); 2-[3-[4-(dimetyyliamino)butyyli]-1-piperidinyyli]asetonit-10 riili 93 % saannolla teoreettisesta: Rp 0,39 (TLC-tutkimus kuten edellä); 2-[3-[4-(1-pyrrolidinyyli)butyyli]-1-piperidinyyli]ase-tonitriili 90 % saannolla teoreettisesta, väritön öljy, 15 Rp 0,29 (TLC-tutkimus kuten edellä); 2-[3-[4-dietyy1iamino)butyyli]-1-piperidinyyli]asetonitriili 94 % saannolla teoreettisesta; väritön, ohutjuoksuinen öljy, Rp 0,60 (TLC-tutkimus kuten edellä); 20 2-[2—[4—(1-piperidinyyli)butyyli]-1-piperidinyyli]asetonit-riili 83 % saannolla teoreettisesta; väritön öljy, kp. 0,1 mmHg/ 149 - 150oC; 25 2-[2-[[bis-(metyylietyyli)amino]metyyli]-l-piperidinyyli]- asetonitriili 67 % saannolla teoreettisesta; väritön öljy, kp. 15 mmHg/ 163 - 165oC; 2-[2-[(etyylipropyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]ase-30 tonitriili 71 % saannolla teoreettisesta; väritön öljy, kp. 10 mmHg/ 150 - 152oC.
Esimerkki H
35 3-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-l-piperidinyy1i]propaaninit- riili 500 ml kolmikaulakolvissa, joka oli varustettu sekoittamalla, palautusjäähdyttimellä, tiputussuppi1 oi la ja sisälämpö-40 mittarilla, liuotettiin 42,5 g (0,25 mol) 2-[(dietyy1iami- 35 86725 no)metyyliJpiperidiiniä 250 ml:ssa etanolia. Tähän liuokseen tiputettiin sekoittaen 17,8 ml (0,267 mol) akryylinit-riiliä, jolloin sisälämpötila pidettiin alle 30oC. Lisättiin 6 tippaa metanolipitoista Triton-B-1iuosta, minkä 5 jälkeen sekoitettiin vielä 24 tuntia huoneen lämpötilassa.
Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös tislattiin tyhjössä. Väritön öljy, kp. 0,3 mmHg/ 110 - 113oC.
Saanto: 40,3 g (72 % teoreettisesta).
10 Vastaavasti saatiin: 3-[2-[(dimetyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]propaaninit-riili, kp. 0,3 mmHg/ 90 - 92oC, 78 % saannolla teoreettisesta .
15
Esimerkki I
2-[2-[3-(dimetyyliamino)propyyli]-l-piperidinyyli]asetonit- ri i 1 i 20
Seosta, joka sisälsi 17,0 g (0,1 mol) 2-[3-(dimetyyliami-no)propyyli]piperidiinia, 15,2 ml (0,11 mol) trietyyli-amiinia, 100 ml vedetöntä tetrahydrofuraania ja 6,9 ml (0,11 mol) klooriasetonitrii1iä, keitettiin 8 tuntia ref-25 luksoiden. Jäähdytetty seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Saatiin 3,2 g (15 % teoreettisesta) edellä olevaa yhdistettä, Rp 0,75 (Macherey-Nagel, Poly-gram(R) SIL G/UV254, esipääl1ystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/metanoli/sykloheksaani/väk. am-30 moniakki 68/15/15/2.
Vastaavasti saatiin: (±)-2-[2-[2-(dietyyliamino)etyyli]-1-pyrrolidinyyli]-ase-35 tonitriili 98 % saannolla teoreettisesta; (±)-2-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-l-pyrrolidinyyli]ase-tonitriili, kp. 12 mmHg/ 122 - 125oC 73 % saannolla teoreettisesta .
40
Esimerkki κ 36 86725 4-[2-[(dietyyliamino)metyyli J-1-piperidinyy1i Jbutaaninit- riili 5
Seosta, joka sisälsi 17,0 g (0,1 mol) 2-[(dietyyliamino)me-tyyli]piperidiiniä, 16,3 g (0,11 mol) 4-bromibutaaninitrii-li, 12,7 g (0,12 mol) natriumkarbonaattia ja 100 ml tetra-hydrofuraania, keitettiin 6 tuntia refluksoiden ja samalla 10 sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen liukenematon aines erotettiin suodattamalla, liuotin poistettiin ja jäännös puhdistettiin piigeelillä (35 - 70 mesh ASTM) kromatograa-fisesti käyttämällä eluoimiseen dikloorimertaani/etikkahap-poetyyliesteri/sykioheksaani/metanoli/väk. ammoniakki 15 3,5/1,5/0,46/0,46/0,06 -seosta. Saatiin 20,9 g (88 % teo reettisesta) väritöntä öljyä, Rp 0,5 (Macherey-Nagel, Plygram(**) SIL G/UV254, esipääl lystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: kuten edellä).
20 Vastaavasti saatiin: 2-[(dietyyliamino)metyyli]piperidiinistä ja 6-bromihek-saaninitriilistä 84 % saannolla teoreettisesta 6-[2-[(di-etyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]heksaaninitrii1i, 25 kp. 0,2 mmHg/ 135 - 136oC; 2-[(dimetyyliamino)metyyliJpiperidiinistä ja 4-bromibu-taaninitrii1istä 47 % saannolla teoreettisesta 4-[2-[(dime-tyyliamino)metyy1i]-1-piperidinyy1i]butaaninitrii1i, Rp 30 0,45 (TLC-tutkimus kuten edellä), joka pidempään seisotet taessa kiteytyi, sp. 137 - 139oC; 2-[(dipropyyliamino)metyyliJpiperidiinistä ja 2-bromi-asetonitriilistä (±)-2-[2-[(dipropyyliamino)metyyli]-l-35 piperidinyylijasetonitriili, Rp 0,9 (Macherey-Magel, Polygram^) SIL G/UV254, esipäällystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/etikkahappoetyyliesteri 50:50 v/v).
40
Esimerkki L
37 86725 2-[2-[(dimetyy1iamino)metyyli]-1-piperidinyy1i]asetamidi 5 28,0 g (0,197 mol) 2-[(dimetyy1iamino)metyyli]piperidiiniä liuotettiin 200 ml:aan etanolia, lisättiin 22,4 g (0,24 mol) klooriasetamidia ja 20,1 g (0,24 mol) natriumvetykar-bonaattia, minkä jälkeen keitettiin 48 tuntia refluksoiden. Jäähdytetty seos suodatettiin, suodos haihdutettiin tyhjös-10 sä. Saatiin 22,0 g (56 % saannolla teoreettisesta) kirkkaan keltaista öljyä, Rp 0,50 (Macherey-Nagel, Polygram(R) SIL G/UV254» esipäällystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/metanoii/sykloheksaani/väk. ammoniakki 68/15/15/2 v/v), joka enempää puhdistamatta käytettiin 15 edelleen.
Vastaavasti saatiin: 2-[2-(dietyyliamino)etyyli]piperidiinistä ja klooriasetami-20 dista 79 % saannolla teoreettisesta 2 — [2-[2-(dietyyliami- no)etyyli]-l-piperidinyyli]asetamidi, Rp 0,50 (TLC-tutkimus kuten edellä); 2-[3-(dietyyliamino)propyyli]piperidiinistä ja klooriaset-.25 amidista 65 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[3-(dietyyli- amino)propyyli]-l-piperidinyyli]asetamidi, Rp 0,50 (TLC-tutkimus kuten edellä); 2-[(dietyyliamino)metyyli]piperidiinistä ja N-metyyli-30 klooriasetamidista 81 % saannolla teoreettisesta 2-[2- [(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]-N-metyyli-aset-amidi, Rp 0,85 (TLC-tutkimus kuten edellä); 2-[(dimetyyliamino)metyyli]piperidiinistä ja N-metyyli-35 klooriasetamidista 70 % saannolla teoreettisesta 2-[2- [(dimetyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]-N-metyyli-aset-amidi, Rp 0,80 (TLC-tutkimus kuten edellä); trans-2-[[(4-hydroksisykloheksyyliJmetyyliamino]metyyli]-.40 piperidiinistä ja N-metyyli-klooriasetamidista 48 % saan- 38 86725 nolla teoreettisesta trans-2-[2-[[(4-hydroksisykloheksyy-1i)metyyliamino]metyyli]-l-piperidinyyli]-N-metyyli-aset-amidi, sp. 104 - 105oC; 5 2-[2-(dietyyliamino)etyyli]piperidiinistä ja N-metyyli- klooriasetamidista 94 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[2-(dietyyliamino)etyyli]-1-piperidinyyli]-N-metyyli-asetami-di, Rp 0,80 (TLC-tutkimus kuten edellä); 10 4-[2-(dietyyliamino)etyyli]piperidiinistä ja jodiasetami- dista 95 % saannolla teoreettisesta 2-[4-[2-(dietyyliami-no)etyyli]-1-piperidinyyli]asetamidi; 4-[(dietyyliamino)metyyli]piperidiinistä ja jodiasetami-15 dista 92 % saannolla teoreettisesta 2-[4-[(dietyyliami-no)metyyli]-1-piperidinyyli]asetamidi; 4-[2-(l-piperidinyyli)etyyli]piperidiinistä ja jodiasetami-dista 89 % saannolla teoreettisesta 2-[4-[2-(1-piperidinyy-20 1i)etyyli]-1-piperidinyyli]asetamidi; 4-[4-(1-piperidinyyli)butyyli]piperidiinistä ja jodiaset-amidista 60 % saannolla teoreettisesta 2-[4-[4-(1-piperidinyyl i)butyyli]-1-piperidinyyli Jasetamidi; 25 sp. 112 - 116oC; N,N-bis(metyylietyyli)-heksahydro-4-pyridiinipropaaniami-dista ja jodiasetamidista 2-[4-[3-[bis-(metyylietyyli)-amino]-3-oksopropyyli]-l-piperidinyyli]asetamidi, joka 30 puhdistamattomana käytettiin edelleen, 30 % saannolla teoreettisesta; 4-[3-(dipropyyliamino)propyyli]piperidiinistä ja jodiasetamidista 2-[4-[3-dipropyyliamino)propyyli]-l-piperidinyyli]-35 asetamidi, joka puhdistamatta käytettiin edelleen, 43 % saannolla, Rp 0,50 (TLC-tutkimus kuten edellä); N,N-dietyyli-heksahydro-4-pyridiinipropaaniamidista ja jodiasetamidista kiteinen 2-[4-[3-(dietyyliamino)-3-okso- 39 86725 propyyli]-1-piperidinyyli]asetamidi, joka puhdistamatta käytettiin edelleen, 81 % saannolla teoreettisesta; 4-[3-(l-piperidinyyli)propyyli]piperidiinistä ja jodiaseta-5 midista 96 % saannolla teoreettisesta 2-[4-[3-(l-piperidi-nyyli)propyyli]-l-piperidinyyli]asetamidi; sp. 94 - 97oC.
Esimerkki M
10 [2-[2-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-1-piperidinyyli]etyyli]- karbamiinihappo-O-etyyliesteri
Seokseen, jossa oli 14,9 g (0,075 mol) 2-[2-[2-(dimetyyli-amino)etyyli]-1-piperidinyyli]etyyliamiinia, 12,7 ml (0,091 15 mol) trietyliamiinia ja 150 ml vedetöntä etanolia, tiputettiin 8,6 ml (0,09 mol) kloorihii1ihappoetyy1iesteriä ja seosta sekoitettiin tämän jälkeen vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihtuvat ainekset tislattiin pois vesipumpun tyhjössä, jäännös otettiin 30 ml:aan vettä; saatu liuos 20 kyllästettiin kaliumkarbonaatilla ja uutettiin tyhjiin etikkahappoetyyliesterillä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin uudelleen. Jäljelle jääneestä jäännöksestä saatiin suurtyhjössä tislaamalla (kp. 0,2 mmHg/ 141 - 143oC) väritöntä öljyä, • *:25 14,0 g (69 % teoreettisesta).
Vastaavasti saatiin: [4-[2-[(dimetyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]butyyli]-30 karbamiinihappo-O-etyyliesteri, Rp 0,3 (Macherey-Nagel,
Polygram^1*) SIL G/UL254, esipäällystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/etikkahappoetyyliesteri/-sykloheksaani/metanoli/väk. ammoniakki 58/25/8/8/1), 83 % saannolla teoreettisesta; ... 35 [4-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli)butyyli]-karbamiinihappo-O-metyyliesteri, 93 % saannolla teoreettisesta.
. 40
Esimerkki N
40 86725 2- [2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]etaaniamiini 5 500 ml kolmikaulakolviin, joka oli varustettu sekoittimel- la, kaksikaulaisella lisäkappaleella, tiputussuppilolla ja palautusjäähdyttimellä, jossa oli kalsiumkloridiputki, lisättiin 200 ml vedetöntä eetteriä ja 10,7 g (0,282 mol) 1itiumalumiinihydridiä ja tipottain ja koko ajan sekoittaen 10 liuos, joka sisälsi 43,0 g (0,189 mol) 2-[2-[(dietyyliami-no)metyyli]-1-piperidinyyli]asetamidia 60 ml:ssa absoluuttisessa eetterissä, siten että eetteri kiehui kohtalaisesti. Tiputtamisen jälkeen sekoitettiin vielä 6 tuntia samalla keittäen refluksoiden, ylimääräinen litiumalumiinihydri-15 di hajotettiin lisäämällä peräkkäin ja tipottain 11 ml vettä, 11 ml 15 prosenttista vesipitoista natriumhydroksi-dia ja 33 ml vettä ja saostunut alumiinioksidihydraatti erotettiin suodattamalla. Suodos kuivattiin natriumsulfaa-tilla, liuotin poistettiin ja tislattiin suurtyhjössä.
20 Saatiin 12,7 g (31 % saannolla teoreettisesta) väritöntä öljyä, kp. 0,2 mmHg/ 80 - 82oC, Rp 0,5 (Macherey-Nagel, Polygram^) SIL G/UV254, esipäällystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/metanoli/sykloheksaani/väk. ammoniakki 68/15/15/2).
25
Vastaavasti saatiin: 3- [2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]propaaninit-riilistä 72 % saannolla teoreettisesta 3-[2-[(dietyyliami- 30 no)metyyli]-l-piperidinyyli)propaaniamiinia, kp. 0,2 mm/Hg/ 92 - 93oC; 2-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]asetonitriili 85 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[(dietyyliamino)metyy-... 35 li ]-l-piperidinyyli ]etaaniamiini, kp. 15 mmHg/ 135 - 138oC; 2-(2-[(dimetyyliamino)metyy1i]-1-piperidinyyli Jasetamidista 42 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[(dimetyyliamino)metyy-1i]-l-piperidinyyliJetaaniamiini, kp. 0,15 mmHg/ 62 - 65oC; 40 4i 8 6 72 5 3- [2-[(dimetyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]propaaninit-riilistä 53 % saannolla teoreettisesta 3-[2-[(dimetyyliami-no)metyyli]-1-piperidinyyli]propaaniamiini, kp. 0,3 nunHg/ 80 - 82oC; 5 2-[2-[2-(dietyyliamino)etyyliJ-1-piperidinyyli jasetamidista 47 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[2-(dietyyliamino)etyy-1i]-1-piperidinyyliJetaaniamiini, kp. 15 mmHg/ 155 - 161oC; Rp 0,3 (TLC-tutkimus kuten edellä); 10 2-[2-[3-(dimetyyliamino)propyyli]-1-piperidinyylijasetonit-riilistä 75 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[3-(dimetyyli-amino)propyyli]-l-piperidinyyli]etaaniamiini, kp. 26 mmHg/ 153 - 154oC; 15 2-[2-[3-(dimetyyliamino)propyyli]-1-piperidinyy1i]asetami-dista 38 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[3-(dimetyyliami-no)propyyli]-1-piperidinyyli]etaaniamiini, kp. 15 mmHg/ 169 - 173oC; 20 4— [2 — £(dietyyliaminoJmetyyli]-1-piperidinyyliJbutaaninit-riilistä 36 % saannolla teoreettisesta 4-[2-[(dietyyliami-no)metyyli]-l-piperidinyyli]butaaniamiini, Rp 0,2 (TLC-olosuhteet kuten edellä, kuitenkin ajoaine: dikloori- '25 metaani/sykloheksaani/metanoli/väk. ammoniakki 4,08/0,92/0,92/0,12); 2-[2-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-1-piperidinyyli]asetönit-rillistä 67 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[2-(dimetyyli-30 amino)etyyli]-l-piperidinyyli]etaaniamiini, kp. 18 mmHg/ 131 - 134oC; 2-[2-[(dietyyliamino)metyy1i]-1-piperidinyyli]-N-metyyli-asetamidista 33 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[(dietyy-35 1iamino)metyyli]-l-piperidinyyli]-N-metyylietaaniamiini, kp. 15 mmHg/ 148 - 152oC; 6-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]heksanitrii-listä 44 % saannolla teoreettisesta 6-[2-[(dietyyliamino)- 42 86725 metyy1i]-1-piperidinyyiijheksaaniamiini, kp. 0,2 mmHg/ 149 - 151oC; 2-[2-[(dimetyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]-N-metyyli-5 asetamidista 39 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[(dimetyy-1iamino)metyyli]-l-piperidinyyli]-N-metyyli-etaaniamiini, kp. 18 mmHg/ 127 - 132oC; trans-2-[2-[[(4-hyroksisykloheksyyli)metyyliamino]metyyli]-10 l-piperidinyyli]-N-metyli-asetamidista 90 % saannolla teoreettisesta trans-2-[2-[[(4-hydroksisykloheksyyli)metyyli-amino]metyyli]-l-piperidinyyli]-N-metyyli-etaaniamiini,
Rp 0,1 (TLC-olosuhteet kuten edellä), joka alkoi pidempään seisotettaessa kiteytyä; 15 2-[2-[2-(dietyy1iamino)etyyli]-l-piperidinyyli]-N-metyyli-asetamidista 31 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[2-(dietyy-1iamino)etyyli]-l-piperidinyyli]-N-metyyli-etaaniamiini, kp. 18 mmHg/ 155 - 159oC; 20 4-[2-[(dimetyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]butaaninit-riilistä 86 % saannolla teoreettisesta 4-[2-[(dimetyyliami-no)metyyli]-l-piperidinyyli]-butaaniamiini, Rp 0,15 (TLC-tutkimus kuten edellä); 25 trans-2-[2-[[(4-hydroksisykioheksyyli)metyyliamino]metyy-1i ]-l-piperidinyyli]asetamidista 57 % saannolla teoreettisesta trans-2-[2-[[(4-hydroksisykloheksyyli)metyyliamino]-metyyli]-l-piperidinyyliJetaaniamiini, Rp 0,15 (TLC-tutki-30 mus kuten edellä) ;vj, 2-[4-[2-(l-piperidinyyli)-2-oksoetyyli]-l-piperidinyyli]-asetamidista 83 % saannolla teoreettisesta 2-[4-[2-(l-piperidinyyli)etyyli]-l-piperidinyyli]etaaniamiini, joka 35 käytettiin edelleen puhdistamatta; [2-[2-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-l-piperidinyyliJetyyli]-karbamiinihappo-O-etyyliesteristä 67 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-l-piperidinyyli]-N-40 metyyli-etaaniamiini, kp. 20 mmHg/ 148 - 151oC; « 86725 [4-[2 -[(dimetyy1iamino)metyy li]-l-piperidinyyli]butyyli]-karbamiinihappo-O-etyy1iesteristä 84 % saannolla teoreettisesta 4-[2-[(dimetyy1iamino)metyyli]-1-piperidinyyli]-N-metyylibutaaniamiini, Rp 0,1 (TLC-tutkimus kuten edellä); 5 [4-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]butyyli ] -karbamiinihappo-O-etyyliesteristä 84 % saannolla teoreettisesta 4 —[2-[(dietyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli] -N-metyylibutaaniamiini, kp. 0,1 mmHg/ 103 - HOoC; 10 2-[2-[2-(dietyyliamino)etyyli]-l-pyrrolidinyyli]asetonit-riilistä 65 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[2-(dietyy1i-amino)etyyli]-l-pyrrolidinyyli]etaaniamiini, kp. 20 mmHg/ 125 - 130oC; 15 2-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-l-pyrrolidinyyli]asetonitrillistä 58 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[(dietyyliamino)-metyyli-l-pyrrolidinyyli]etaaniamiini, kp. 12 mmHg/ 114 - 117oC: 20 2-[4-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli jasetamidista 32 % saannolla teoreettisesta 2-[4-[(dietyyliamino)metyyli- 1- piperidinyyli]etaaniamiinista, kp. 12 mmHg/ 132 - 138oC; 25 2-[4-[3-(dietyyliamino)-3-oksopropyyli]-l-piperidinyyli]- asetamidista 74 % saannolla teoreettisesta 2-[4-[3-dietyy-liamino)propyyli]-l-piperidinyyli]etaaniamiini, joka käytettiin sitä enempää puhdistamatta; Rp 0,2 (Macherey-Nagel, Polygram^**) SIL G/UV^^, esipääl 1 ystetyt muoviset TLC-30 levyt, ajoaine; dikloorimetaani/sykloheksaani/metanoli/väk.
ammoniakki 68/15/15/2 v/v/v/v); 2- [4-[3-(dimetyy1iamino)propyyli]-1-piperidinyyli]asetamidista [4-[3-(dimetyyliamino)propyyli]-l-piperidinyyli]- 35 etaaniamiini; 2-[3-[2-(1-piperidinyyli)etyyli]-1-piperidinyyli]asetonit-riilistä 90 % saannolla teoreettisesta 2-[3-[2-(l-piperi-dinyyli)etyyli]-l-piperidinyyli]etaaniamiini; . .40 44 86725 2-[3-[4-(dimetyy1iamino)butyyli]-1-piperidinyy1i]asetonit-riilistä 94 % saannolla teoreettisesta 2-[3-[4-(dimetyyli-amino)butyyli]-1-piperidinyy1i jetaaniamiini; 5 2-[3-[4-(1-pyrrolidinyyli)butyyli]-1-piperidinyy1i]aseto- nitriilistä 96 % saannolla teoreettisesta 2-[3-[4-(l-pyrro-1idinyyli)butyyli]-1-piperidinyy1i]etaaniamiini; 2-[3-[4-(dietyyliamino)butyyli]-1-piperidinyyli]asetonit-10 rillistä 86 % saannolla teoreettisesta 2-[3-[4-(dietyyli-amino)butyyli]-1-piperidinyyli Jetaaniamiini; 2-[4-[4-(dietyyliamino)butyyli]-l-piperidinyyli]asetamidis-ta 2-C 4-C4-(dietyyliamino)butyy1i]-1-piperidinyyli]etaani-15 amiini; 2-[4-[2-(dietyyliamino)etyyli]-1-piperidinyyli Jasetamidista 94 % saannolla teoreettisesta 2-[4-[2-(dietyyliamino)etyy-lij-l-piperidinyyli]etaaniamiini; 20 2-[3-[(dipropyy1iamino)metyyli]-1-piperidinyyli]asetonit-riilistä 98 % saannolla 2-[3-[(dipropyyliamino)metyyli-l-piperidinyyli]etaaniamiini, kp. 0,035 mmHg/ 95 - 97oC; 25 2-C 3-C(heksahydro-lH-atsepin-1-yyli)metyyli]-1-piperidinyy- li]asetonitriilistä 93 % saannolla teoreettisesta 2—[3-[(heksahydro-lH-atsepin-l-yyli)metyyli-l-piperidinyyli]-etaaniamiini, kp. 0,03 mmHg/ 109 - 110oC; 30 2-[3-[3-(1-piperidinyy1i)propyyli]-1-piperidinyyli]aseto- nitriilistä 98 % saannolla teoreettisesta 2-[3-[3-(l-pipe-ridinyyli)propyyli]-1-piperidinyy1i]etaaniamiini; 2 — [3—[(1-piperidinyyli)metyyli]-1-piperidinyy1i]aseto-35 nitriilistä 72 % saannolla teoreettisesta 2-[3-[(1-pipe-ridinyyli)metyyli]-l-piperidinyyli]etaaniamiini; 2-[3-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyy1i]asetonit-riilistä 95 % saannolla 2-[3-[(dietyyliamino)metyyli]-l-40 piperidinyyli]etaaniamiini, kp. 0,0 mmHg/ 84 - 85oC; 45 86725 2-[3-[(1-piperidinyyli)metyyli]-1-pyrrolidinyyli]aseto-nitriilistä 66 % saannolla teoreettisesta 2-[3-[(1-piperidinyyl i)metyyli]-1-pyrrolidinyylijetaaniamiini , kp.
12 mmHg/ 135 - 137oC; 5 2-[3-[(dipropyyliamino)metyyli]-1-pyrrolidinyyli]asetonit-riilistä 61 % saannolla teoreettisesta 2-[3-[(dipropyyli-amino)metyyli-l-pyrrolidinyyli]etaaniamiini, kp. 12 mmHg/ 133 - 136oC; 10 2-[3-[[(sykloheksyyli)metyyliamino]metyyli-1-pyrrolidinyy-1i]asetonitrii1istä 54 % saannolla teoreettisesta 2-[3 — [(sykioheksyyli)metyyliamino)metyyli-1-pyrrolidinyyli]-etaaniamiini, kp. 5 mmHg/ 160 - 165oC; 15 2-[4-[4-(1-piperidinyyli)butyyli]-1-piperidinyyli]asetamidista 2-[4-[4-(1-piperidinyyli)butyyli]-1-piperidinyyli]-etaaniamiini, joka enempää puhdistamatta saatettiin reagoimaan edelleen; Rp 0,3 (Machere-Nagel, Polygram^**) SIL 20 G/UV254, esipääl1ystetyt muoviset TLC-levyt; ajoaine: dikloorimetaani/sykioheksaani/metanoii/väk. ammoniakki 68/15/15/2 v/v/v/v); 2-[4-[4-(dipropyyliamino)butyyli]-1-piperidinyyli jasetami-25 dista 2-[4-[4-(dipropyyliamino)butyyli]-l-piperidinyyli]- etaaniamiini 2-[4-[3-[bis-(metyylietyyli)amino]propyyli]-1-piperidinyy-1i]asetamidista 2-(4-[3-[bis-(metyylietyyli)amino]propyy-30 li]-1-piperidinyyli]etaaniamiini; 2-£ 4-[3-(1-piperidinyyli)propyyli]-1-piperidinyyli]asetami-dista 2~[4-[3-(1-piperidinyyli)propyyli]-1-piperidinyyli]-etaaniamiini; 35 2-[4-[3-(dipropyy1iamino)propyy1i]-1-piperidinyyli]asetami-dista 2~[4-[3-(dipropyyliamino)propyy1i]-1-piperidinyyli]-etaaniamiini; ' .40 46 86725
Esimerkki O
2-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]etaaniamiini 5 172 g (0,822 mol) 2-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperi- dinyyli]asetonitrii1iä liuotettiin 1300 ml:aan n-heksaania, lisättiin 57,0 g Raney-nikkeliä ja 300 ml nestemäistä ammoniakkia, minkä jälkeen hydrattiin katalyyttisesti 70 barin vetypaineessa ja 90oc ravisteluautoklaavissa, kunnes 10 vedyn kulutus lakkasi (n. 12 tuntia). Autoklaavin jäähdyttämisen ja paineen poiston jälkeen katalyytti erotettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Saatu jäännös puhdistettiin tislaamalla tyhjössä. Saatiin 152,0 g (87 % teoreettisesta) väritöntä öljyä, kp. 15 mmHg/ 135 - 138oC. 15
Vastaavasti saatiin: 2-[2-[(4-morfolinyyli)metyyli]-l-piperidinyyli]asetonitrillistä 55 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[(4-morfoiinyyli)-20 metyyli]-l-piperidinyyli]etaaniamiini, kp. 0,4 mmHg/ 123 - 124oC; 2-[2-[4-(1-piperidinyyli)butyyli]-l-piperidinyyli]asetonit-riilistä 42 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[4-(l-piperidi-25 nyyli)-butyyli]-l-piperidinyyli]etaaniamiini, kp. 0,1 mmHg/ 130 - 1330C; 2-[2-[[(syklopentyyli)metyyliamino]metyyli]-l-piperidinyy-lijasetonitriilistä 76 % saannolla teoreettisesta 2-f2-30 [[(syklopentyyli)metyyliamino]metyyli]-l-piperidinyyli]- etaaniamiini, kp. 0,7 mmHg/ 136 - 140oC; 2-[2-[[bis-(metyylietyyli)amino]metyyli]-l-piPendinyyli]-asetonitrii1istä 43 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[[bis-35 (metyylietyyli)amino]metyyli]-l-piperidinyyli]etaaniamiini, kp. 21 mmHg/ 158 - 159oC; 2-[2-[(butyylietyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]-aseto- nitriilistä 61 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[(butyyli- 47 86725 etyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]etaaniamiini, kp.
15 mmHg/ 158 - 160oC; 2-[2-[(heksahydro-ΙΗ-atsepin-1-yy1i)metyyli]-1-piperidinyy-5 1iJasetonitrii1istä 54 % saannolla teoreettisesta 2-[2- [(heksahydro-lH-atsepin-l-yyli)metyyli]-1-piperidinyyli]-etaaniamiini, kp. 0,3 mmHg/ 105 - 107oc; 2-[2-[(etyylipropyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]-aseto-10 nitriilistä 57 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[(etyyli-propyyliamino)metyyli]-1-piperidinyy1i]etaaniamiini, kp.
10 mmHg/ 144 - 147oC; 2-[3-[(dietyy1iamino)metyyli]-4-morfolinyyli]-asetonitrii-15 lista 78 % saannolla teoreettisesta 2-[3-[(dietyyliamino)-metyyli]-4-morfoiinyyli]etaaniamiini, Rp 0,2 (Macherey-Nagel, Polygram^R^ SIL G/UV254/ esipäällystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/sykloheksaani/meta-noli/väk. ammoniakki/etikkahappoetyyliesteri 20 63/11,5/11,5/1,5/12,5 v/v); 4-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]-butaaninit-riilistä 99 % saannolla teoreettisesta 4-[2-[(dietyyliami-no)metyy1i]-1-piperidinyyliJbutaaniamiini, Rp 0,19 25 (Macherey-Nagel, Polygram^R^ SIL G/UV254, esipääl1ystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/sykloheksaa-ni/metanoli/väk. ammoniakki 102/23/23/3; 2-[2-[4-(dietyy1iamino)butyyli]-1-piperidinyyli3-asetonit-30 rillistä 45 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[4-(dietyy1i- amino)-butyyli]-1-piperidinyyliJetaaniamiini, kp. 0,2 mmHg/ 97 - 99oC; 2-[2-[(1-piperidinyyli)metyyli]-1-piperidinyyli]-asetonit-35 rillistä 38 % saannolla teoreettisesta 2 — [2 — [(1-piperidinyyl i)metyyli]-l-piperidinyyli]etaaniamiini, kp. 0,1 mmHg/ 87 - 880C; 2 -[2-[(dipropyyliamino)metyy1i]-1-piperidinyyli]-asetonit-40 rillistä 40 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[(dipropyyli- 48 86725 amino)-metyyli]-1-piperidinyy1i]etaaniamiini, kp. 18 mmHg/ 154 - 156oC; (-)-2-[2-[(dietyy1iamino)metyyli]-l-piperidinyyli]-aseto-5 nitriilistä 51 % saannolla teoreettisesta (-)-2-[2-[(di-etyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]etaaniamiini, kp. 18 mmHg/ 143 - 145oC; [ot]^® = ~ 80,06o (etanoli); ( + ) — 2 — [2 — [(dietyyliamino)metyy1i]-l-piperidinyy1i]-aseto-10 nitriilistä 63 % saannolla teoreettisesta (*-)—2 — [2-[ (diet yy 1 i amino)metyy1i 3~1-piperidinyyli]etaaniamiini, kp. 16 mmHg/ 142 - 144oC; [a]jj^ = - 80,56o (etanoli); 2-[3-(dietyy1iamino)heksahydro-lH-atsepin-l-yyli]-asetonit-15 rillistä 61 % saannolla teoreettisesta 2-[3-[(dietyyliami-no)heksahydro-lH-astepin-l-yyli]etaaniamiini, kp. 17 mmHg/ 143 - 147oC; 2-[(dietyyliamino)metyyli]-l-(2-metyyli-2-nitropropyyli)pi-20 peridiinistä (valmistettu H.G. Johnson, J. Am. Chem. Soc.
68. 12 [1946] ja G.H. Butler ja F.N. McMillan, ibid. 72, 2978 [1950] mukaan) 22 % saannolla teoreettisesta 2-[2 — [(dietyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]-l,1-dimetyy1i-etaaniamiinia, kp. 0,3 mmHg 85 - 92oC; '25 2-[2-[(1-pyrrolidinyyli)metyyli]-l-piperidinyyli]asetonit-riilistä 64 % saannolla teoreettisesta 2-[2-[(1-pyrrolidinyyl iJmetyyli]-l-piperidinyyli]etaaniamiini, kp. 20 mmHg/ 156 - 158oC; 30
Esimerkki P
11-[[[2-bromietyy1i]amino]karbonyyli]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-oni 35
Seokseen, jossa on 5,0 g (0,0183 moolia) ll-(kloorikar-bonyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin- 6-onia, 50 ml tetrahydrofuraania, 4,08 g (0,02 moolia) 2-bromietyyli-ammoniumbromidia ja 7,0 g (0,051 moolia) vede-40 töntä kaliumkarbonaattia lisättiin 10 ml vettä jolloin seos 49 86 725 itsestään lämpeni 30 - 35oC:een ja lopuksi sekoitettiin vielä 30 minuuttia ilman ulkopuolista lämmitystä. Alkuvaiheessa kaikki kiinteät aineet liukenivat, mutta reaktion loppua kohti muodostui väritön sakka. Seos kaadettiin 5 400 ml:aan vettä ja sekoitettiin vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja erotettiin muodostunut tuote. Pestiin huolellisesti vedellä ja kuivattiin yön yli kiertoilmakaa-pissa 40oC:ssa. Saanto 6,15 g (93 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä sp. 217 - 220oC (hajoaa).
10
Vastaavasti saatiin: 11-[[(2-bromietyyli)amino]karbonyy1i]-9-kloori-5,11-dihy-dro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onia 67 % saan-15 nolla teoreettisesta; tuotetta jatkokäsiteltiin puhdistamatta; RF 0,72 (Macherey-Nagel, Polygram(R) SIL G/UV254, esipinnoitetut muovikalvot ohutlevykromatografiaa varten, ajoaine: dikloorimetaani/sykloheksaani/metanoli/väk. ammoniakki 68/15/15/2 v/v/v/v); 20 11-[[(3-bromipropyyli)amino]karbonyyli]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepinia 96 % saannolla teoreettisesta; värittömiä kiteitä sp. 139 - 140oC; Rp 0,8 (Macherey-Nagel, Polygram(R) SIL G/UV254/ esipinnoitetut 25 muovikalvot ohutlevykromatogratiaa varten, ajoaine: dikloo-rimetaani/sykloheksaani/metanoli/väk. ammoniakki 68/15/15/2 v/v/v/v); 4-[[(2-bromietyyli)aminojkarbonyyli]-4,9-dihydro-3-metyyli-30 10H-tieno[3,4-b][1,5]bentsodiatsepin-10-onia 54 % saannolla teoreettisesta; värittömiä kiteitä sp. 218oC; Rp 0,70 (Macherey-Nagel, Polygram(R) SIL G/UV254/ esipinnoitetut muovikalvot ohutlevykromatografiaa varten, ajoaine: etikka-happoetyyliesteri/sykloheksaani/metanoli/väk. ammoniakki 35 80/10/10/1 v/v/v/v); 40 50 8 6 7 2 5
Lopputuotteen valmistaminen Esimerkki 1 5 11—[[[2—[2—[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyy1i]etyy- 1i Jamino]karbonyyli]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi
Seosta, joka sisälsi 33,4 G (0,122 mol) ll-(kloorikarbonyy-10 1i)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6- onia, 28,0 g (0,131 mol) 2-[2-[(dietyy1iamino)metyy1i]-1-piperidinyy1i]-etaaniamiinia ja 730 ml vedetöntä asetonit-riiliä, sekoitettiin 3 tuntia 45oc reaktiolämpötilassa. Annettiin seistä yksi tunti jäähauteessa, minkä jälkeen 15 muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin jääkylmällä asetonitriilillä. Suodatettiin 400 ml:aan kuumaa etanolia, lisättiin 4,6 g aktiivihiiltä, suodatettiin veilä kuumana ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt jäännös liuotettiin 150 ml:aan kuumaa 2-pro-20 paanidiolia ja lisättiin varovasti 800 ml etikkahappoetyy-liesteriä ja sen jälkeen sekoitettiin 2 tuntia 75oC:ssa. Tämän jälkeen annettiin seistä 2 tuntia jäähauteen lämpötilassa, muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja ne pestiin kolme kertaa perusteellisesti 20 ml :11a etikkahap-25 poetyyliesteriä. Saatiin 37,0 g (62 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, sp. 200 - 202oC.
Esimerkki 2 30 11-[[[2—[2—[(dietyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]etyy- 1i]amino]karbonyyli]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni 3,2 g (0,0117 mol) 11-(kloorikarbonyy1i)-5,11-dihydro-6H-35 pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onia ja 1,27 g (0,012 mol) vedetöntä natriumkarbonaattia kuumennettiin 100 ml:ssa kuivaa asetonitrii1iä yhdessä 3,0 gramman kanssa (0,014 mol) 2-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]etaani-amiinia samalla sekoittaen 4 tuntia 60oC:ssa. Suodatettiin 40 kuumana, suodos jäähdytettiin ja saostunut aine suodatet- si 86725 tiin. Saatiin 2,7 g (51 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, sp. 175 - 176oC.
Esimerkki 3 5 ll-[[[3-[2-[(dietyy1iamino)metyyli]-1-piperidinyy1i]propyy-1i]amino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni 10 Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 3-[2-(dietyyliamino)metyy1i]-1-piperidinyy1i]propaani -amiinista 47 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 160 - 161oC (asetonitriili).
15
Esimerkki 4 5.11- dihydro-ll-[[[2—[2—[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperi-dinyyli ]etyyli]amino]karbonyyli]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]- 20 bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[2-[(dimetyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli jetaani- 25 amiinista 53 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 189 - 190oc (asetonitriili).
Esimerkki 5 30 5,11-dihydro-ll-[[[3-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperi- dinyyli Jpropyyli]amino]karbonyy1i]-6H-pyrido[2,3-b](l,4]-bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-kloorikarbonyyli-35 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 3-[2-[(dimetyyliamino)metyyli]-1-piperidinyy1i]pro-paaniamiinistä 54 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 160 - 162oC (asetonitriili).
40 52 86725
Esimerkki 6 5-[[[3-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]propyy-1i]-amino]karbonyyli]-5,10-dihydro-llH-dibentso[b,e][1,4]-5 diatsepin-ll-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 5-kloorikarbonyyli- 5.10- dihydro-llH-dibentso[b,e][1,4]diatsepin-ll-onista ja 3-[2-[(dietyyliamino)metyy1i]-l-piperidinyyli]propaani - 10 amiinista 54 % saannolla teoreettisesta, sp. 148 - 149,5oC (di-isopropyylieetteri). Liukenee veteen.
Esimerkki 7 15 11-[[[2-[2-[2-(dietyyliamino)etyyli]-1-piperidinyyli]etyy- 1i]amino]karbonyyli]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(kloorikarbonyyli)-20 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2 — [2 — [2-(dietyyliamino)etyyli]-1-piperidinyyli]etaani-amiinista 65 saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 161 - 162oC (asetonitrii1i).
25 Esimerkki 8 ll-[[[2-[2-[3~(dietyyliamino)propyyli]-1-piperidinyyli]e-tyy1i]amino]karbonyy1i]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni 30
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[2-[3-(dietyyliamino)propyyli]-1-piperidinyyli]etaani-amiinista 58 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kitei- 35 tä, sp. 157 - 158oC (asetonitrii1i).
40 53 86725
Esimerkki 9 5.11- dihydro-11-[[[2-[2-[3-(dietyyliamino)propyyli]-l-piperidinyyli]etyyli]amino]karbonyyli]-6H-pyrido[2,3-b]- 5 [1,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[2-[3-(dimetyy1iamino)propyyli]-l-piperidinyyli]etaa- 10 niamiinista 61 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 154 - 155oc (asetonitrii1i).
Esimerkki 10 15 D,L-ll-[[[4 —[2 — [(dietyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]-butyyli]amino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]- [1.4] bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)-20 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 4-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyylijbutaani-amiinista 90 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 136 - 137oC (asetoni trii1i).
25 Esimerkki 11 D,L-5,11-dihydro-ll-[[[2-[2-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-1-piperidinyyli]etyyli]amino]karbonyyli]-6H-pyrido[2,3-b]- [1.4] bentsodiatsepin-6-oni 30
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[2-[2-(dimetyy1iamino)etyyli]-l-piperidinyyli]etaani-amiinista 48 saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, 35 sp. 158 - 159oc (asetonitrii1i).
40
Esinmerkki 12 54 86725 D,L-ll-[[[2-[2-[(dietyyliamino)metyy1i]-1-piperidinyy1i]-etyy1i]amino]karbonyyli]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-5 [1,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(k1oorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[2-[(dietyyliamino)metyy1i]-l-piperidinyyli]-N-metyy- 10 1ietaaniamiinista 54 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 68 - 70oC (petrolieetteri).
Esimerkki 13 15 D,L-5,ll-dihydro-ll-[[[2-[2-[(dimetyyliamino)metyy 1 i] -1- piperidinyyli]etyyli]metyyliamino]karbonyyli]-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)-20 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2 — [2 — [(dimetyyliamino)metyyli]-1-piperidinyy1i]-N-metyy-1ietaaniamiinista 19 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 64 - 67oC (petrolieetteri).
25 Esimerkki 14 (R,S)-ll-[[[6-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-l-piperidinyy-1i]heksyyli]amino]karbonyyli]-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-oni 30
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 6-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]heksaani-imiinistä 56 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kitei- 35 tä, sp. 111 - 112oC (asetonitrii1i).
40 55 86725
Esimerkki 15 trans-5,11-dihydro-11-[[[2-[2-[[(4-hydroksisykloheksyy-1i)metyy1iamino)metyyli]-1-piperidinyy1i]etyyli]amino]kar-5 bonyy1i]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-oni sta ja trans-2-[2-[[(4-hydroksisykloheksyy1i)metyyliamino]- 10 metyyli]-1-piperidinyy1i]-N-metyyli-etaaniamiinista 24 % saannolla teoreettisesta. Väritön, lähes amorfinen kiinteä aine, jonka epäterävä sulamispiste sp. 105 - 120oC. Hydro-kloridin sp. 210 - 213oC (haj.) (asteoni-isopropanoli).
Esimerkki 16 D,L-ll-[[[2-[2-[2-(dietyyliamino)etyyli]-l-piperidinyyli]-etyy1i]metyy1iamino]karbonyyli]-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni 20
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[2-[2-(dietyyliamino)etyyli]-1-piperidinyy1i]-N-metyy-1ietaaniamiinista 37 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä 25 kiteitä, sp. 111 - 113oC (di-isopropyylieetteri/asetonit- riili 1/1 v/v -seoksesta sekä asetonitrii1istä uudelleenki-teyttämisen jälkeen).
Esimerkki 17 30 D,L-5,11-dihydro-ll-[[[4-[2-[(dimetyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]butyy1i]amino]karbonyyli]-6H-pyrido-[2,3-b]- [1,4]bentsodiatsepin-6-oni 35 Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(kloorikarbonyy1i)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 4-[2-[dimetyyliamino)metyyli]-1-piperidinyy1i]butaani-amiinista 14 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 126 - 128oC (etikkahappoetyy1iesteri/di-isopropyy- 40 lieetteri 1/1 v/v), liukenee veteen.
56 86725
Esimerkki 18 D(L-trans-5,11-dihydro-ll-[[[2-[2-[[(4-hydroksisykloheksyy-1i)dimetyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]butyy1i]amino]-5 karbonyy1i]-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(kloorikarbonyy1i)- 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja trans-2-[2-[[(4-hydroksisykloheksyy1i)metyyliamino]-10 metyyli]-1-piperidinyy1i]etaaniamiinista 75 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 130 - 133oC (asetoni trii1i/etikkahappoetyy1iesteri 1/1 v/v).
Esimerkki 19 15 4-[[[2-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyy1i]etyy-1i]amino]karbonyy1i]-4,9-dihydro-2-metyy1i-ΙΟΗ-tieno-[3,4-b][1,5]bentsodiatsepin-6-oni 20 Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 4-(kloorikarbonyyli)- 4,9-dihydro-3-metyyli-10H-tieno[3,4-b][l,5]bentsodiatsepin-10-onista ja 2-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyy-li]etaaniamiinista 39 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 138 - 140oC (asetonitriiii).
25
Esimerkki 20 9-kloori-11-[[[2—[2—[(dietyyliamino)metyyli]-l-piperidinyy-li]etyyli]amino]karbonyyli]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-30 [1,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 9-kloori-ll-(kloori-karbonyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatse-pin-6-onista ja 2-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperi-35 dinyylijetaaniamiinista 60 % saannolla teoreettisesta.
Värittömiä kiteitä, sp. 171 - 173oC (asetonitriiii).
40 57 86725
Esimerkki 21 5.11- dihdyro-ll-[[[2-[2-[2-(dimetyy1iamino)etyy1i]-l-pipe-ridinyyli]etyy1iJmetyy1iaminojkarbonyy1i]-6H-pyrido[2,3-b]- 5 [1,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[2-[2-(dimetyyliamino)etyy1i]-l-piperidinyyli]-N- 10 metyylietaaniamiinista 52 % saannolla teoreettisesta.
Värittömiä kiteitä, sp. 114 - 116oC (di-isopropyylieette-ristä ja asetonitrii1istä uudelleen kiteyttämisen ja veden kanssa keittämisen jälkeen).
15 Esimerkki 22 ll“[[[2-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]etyy-1i]amino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-8-metyyli-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-oni 20
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyy 1 i)- 5.11- dihydro-8-metyyli-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentsodiatse-pin-6-onista ja 2-[2-[(dietyy1iamino)metyy1i]-1-piperidi-nyy1i Jetaaniamiinistä 55 % saannolla teoreettisesta. Värit- 25 tömiä kiteitä, sp. 148 - 150oC (asetonitrii1i).
Esimerkki 23 D,L-5,11-dihydro-ll-[[[4-[2-[(dimetyy1iamino)metyyli]-l-30 piperidinyyli Jbutyyli Jmetyyliaminojkarbonyy1i]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista 35 ja 4-[2-[(dimetyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]-N-metyy- 1ibutaaniamiinista 73 saannolla teoreettisesta. Väritön amorfinen aine: Rp 0,25 (Macherey-Nagel, Polygram(R) SIL G/UV254, esipääl1ystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/etikkahappoetyyliesteri/sykioheksaani/me-40 tanoli/väk. ammoniakki 58/25/8/8/1 v/v) 026Η35Ν602 (464,61) 58 86725 laskettu C 67,21 H 7,81 N 18,09 saatu 67,35 7,85 17,70 5 IR (CH2C12) N-H 3370, C=0 1665 cm-1 UV (etanoli): *max 282, olka 224 nm 1H-NMR-(CDC13/CD30D); 400 MHz): δ 8,25 (ΙΗ-dd, J=5,2 ja 2Hz, a-pyridyyli-H) 8,15 (ΙΗ-dd, J=7,6 ja 1 Hz, ar. H 7-asemassa), 10 7,79 (ΙΗ-dd, J=7,6 ja 2Hz, γ-pyridyy1i-H); 7,61-7,53 (2H-m, ar. H); 7,38-7,31 (1H-M, ar. H); 7.26 (ΙΗ-dd, J=7,6 ja 5,2 Hz, B-pyridyyli-H); 4.27 (lH,s, leveä, vaihdettava H); 15 3,23-3,13 (2H-m, alif. H); 2,91-2,82 (lH-m, alif. H); 2,82-2,74 (ΙΗ-m, alif. H);
O
II
20 2,59 (3H, s; -C-N-CH3); 2,55-2,15 (5H-m, alif. H); 2,53 (6H-s; -N(CH3)2); 1,90-1,25 (lOH-m, alif. H).
25 Esimerkki 24 ll-[[[2-[3-[(dietyy1iamino)metyyli]-4-morfoiinyyli Jetyyli]-amino]karbonyy1i]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentso-diatsepin-6-oni 30
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(kloorikarbonyy1i)- 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b](1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[3-[(dietyyliamino)metyyli]-4-morfoiinyyli]etaani-amiinista 67 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kitei-35 tä, sp. 150 - 151oC (asetonitrii1i).
40 59 86725
Esimerkki 25 ll-[[[4-[2-[(dietyyliamino)metyy1i]-1-piperidinyyli]butyy-1i]metyy1iaminojkarbonyyli]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-5 [1,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)- 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 4-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]-N-metyy-10 1ibutaaniamiinista 44 % saannolla teoreettisesta. Väritön amorfinen aine. ¢28^40^6^ (492,66) laskettu C 68,26 H 8,18 N 17,06 saatu 68,20 8,20 16,87 15 IR (CH2C12) N-H 3375, C=O 1670 cm'1 UV (etanoli): Xmax 283, olka 230 nm 1H-NMR-(CDCl3/CD3OD); 400 MHz): δ 8,25 (ΙΗ-dd, J=5,2 ja 2Hz, α-pyridyy1i-H) 20 8,16 (ΙΗ-dd, J=7,6 ja 1 Hz, ar. H 7-asemassa), 7,79 (ΙΗ-dd, J=7,6 ja 2Hz, γ-pyridyyli-H); 7,61-7,53 (2H-m, ar. H); 7,37-7,31 (1H-M, ar. H); 7,25 (ΙΗ-dd, J=7,6 ja 5,2 Hz, β-pyridyyli-H); 25 4,15 (lH,s, leveä, vaihdettava H); 3,25-3,11 (2H-m, alif. H); 2.95- 2,85 (ΙΗ-m, alif. H); 2,83-2,71 (ΙΗ-m, alif. H);
O
30 H
2,58 (3H, s; -C-N-CH3); 1.95- 1,82 (ΙΗ-m, alif. H); 1,75-1,23 (lOH-m; alif. H); 1,02 (6H-1, J= 3,4 Hz; N-C-(CH3).
35 40 60 86725
Esimerkki 26 5.11- dihydro-ll-[[[2-[2-[(dipropyyliamino)metyy1i]-l-pipe-ridinyyli]etyyli]amino]karbonyy1i]-6H-pyrido(2,3-b][l,4]- 5 bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2 — [2 — [(dipropyyliamino)metyyli]-l-piperidinyylijetaani- 10 amiinista 88 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kitei tä, sp. 165oC (asetonitrii1i).
Esimerkki 27 15 5,ll-dihydro-ll-[[[2-[2-[(dipropyyliamino)metyyli]-1-pipe- ridinyyli]etyyli]amino]karbonyyli]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni-metaanisulfonaatti
Suspensioon, joka sisälsi 56,2 g (0,1174 mol) 5,11-dihydro-20 ll-[[[2—[2—[(dipropyy1iamino)metyyli]-1-piperidinyyli]etyy-1i]amino]karbonyy1i]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentsoditasetpin- 6-onia seoksessa, jossa oli 100 ml asetonitrii1iä ja 100 ml etikkahappoetyyliesteriä, lisättiin tiputtamalla ja jäissä jäähdyttäen ja samalla sekoittaen liuos, joka sisälsi 25 11,3 g (0,1176 mol) metaanisulfonihappoa 74 ml:ssa ase- tonitriiliä. Jääkauteen poistamisen jälkeen lämmitettiin 70oC:een, nyt kirkkaaseen liuokseen lisättiin tipottain 574 ml etikkahappoa, seos ympättiin halutun suolan kiteellä, annettiin jäähtyä 40oC:een ja sekoitettiin 2 tuntia 30 tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen lämmitettiin vielä kerran 50oC:een, lisättiin hitaasti tipottain vielä kerran 280 ml etikkahappoetyyliesteriä ja sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa kuumennushauteen poistamisen jälkeen, annettiin seistä vielä 14 tuntia ja seuraavaksi erotettiin 35 muodostuneet kiteet suodattamalla. Pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin kiertoilmakuivauskaapissa, jolloin saatiin 64,0 g (95 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, sp. 165 - 167oC.
C27H38N6°2 · CH3S03H (574,74) 40 6i 86725 laskettu C 58,52 H 7,37 N 14,62 S 5,58 saatu 58,62 6,95 14,60 5,73 saatu 58,53 7,41 14,68 5,69 5 Esimerkki 28 5.11- dihydro-ll-[[[2-[2-[(dipropyyliamino)metyyli] -1-pipe-ridinyyli]etyyli]amino]karbonyyli]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi 10
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[2-[(dipropyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]etaani-amiinista 87 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kitei- 15 tä, sp. 197 - 199oC, veteen niukkaliukoinen.
Esimerkki 29 8-kloori-ll-[[[2-[2-[(dietyyliamino)metyy1i]-1-piperidinyy-20 1i]etyyli]amino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]- [1,4]bentsodiatsepin-6-oni
Seosta, joka sisälsi 3,1 g (0,01 mol) 8-kloori-ll-(kloori-karbonyy1i)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatse-25 pin-6-onia, 2,6 g (0,0122 mol) 2-[2-[(dietyyliamino)metyy-1i]metyy1i)-1-piperidinyyli]etaaniamiinia ja 310 ml 1,2-dikloorietaania, sekoitettiin 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen uutettiin perinpohjin laimealla suolahapolla. Yhdistetyt vesipitoiset uutteet säädettiin alkali-30 seksi kyllästetyllä vesipitoisella kaliumkarbonaatti-liuoksella ja uutettiin perinpohjin dikloorimetaani1 la. Dikloo-rimetaanifaasit yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla lisäämällä 1 g eläinhiiltä ja haihdutettiin tyhjössä.
Ö1jymäinen jäännös kiteytettiin di-isopropyylieetterin 35 kanssa hiertämisen jälkeen ja kiteytettiin uudelleen ase- tonitrii1istä. Saatiin 2,0 g (60 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, sp. 138 - 140oC.
40 62 86725
Esimerkki 30 ll-[[[2-[2-[(dietyy1iamino)metyyli]-1-piperidinyyli]etyy-1i]amino]karbonyyli]-5,ll-dihydro-8-etyy1i-6H-pyrido-5 [2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)-5,ll-dihydro-8-etyyli-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin- 6-onista ja 2-[2-[(dietyyliamino)metyyli-l-piperidinyyli]-10 etaaniamiinista 70 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 124 - 126oC (di-isopropyylieetteri).
Esimerkki 31 15 8-bromi-ll-[[[2-[2-[(dietyy1iamino)metyyli]-1-piperidinyy- li]etyyli]amino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]- [1,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 8-bromi-ll-(kloorikar-20 bonyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin- 6-onista ja 2-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]-etaaniamiinista 25 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 117-119oC, Rp 0,3 (Macherey-Nagel, Polygram^) SIL G/UV254, esipäällystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: 25 dikloorimetaani/etikkahappoetyyliesteri/sykioheksaani/me-tanoli/väk. ammoniakki 58/25/8/8/1 v/v).
Esimerkki 32 30 ll-[[[2-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]etyy- 1i]aminoJkarbonyyli]-5,ll-dihydro-9-metyy1i-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)-35 5,ll-dihydro-9-metyyli-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatse- pin-6-onista ja 2-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-l-piperi-dinyyli]etaani]amiinista 40 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 183 - 185oC (asetonitrii1i).
40 63 86725
Esimerkki 33 ll'[[[2-[2-[4-(dietyyliamino)butyyli]-1-piperidinyyli ] -etyyli]amino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-5 [1,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[2-[4-(dietyyliamino)butyyli]-1-piperidinyyli]etaani- 10 amiinista 55 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 155 - 157oC (asetonitrii1i). Rp 0,57 (Macherey-Nagel , Polygram^) SIL G/UV254, esipääl 1 ystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/sykloheksaani/me-tanoli/väk. ammoniakki 102/23/23/3 v/v).
15
Esimerkki 34 5.11- dihydro-ll-[[[2-[2-[l-(piperidinyy1i)metyy1i] -1-pipe-ridinyyli]etyyli]amino]karbonyy1i]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]- 20 bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 11-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[2-[(1-piperidinyyli)metyyli]-1-piperidinyy1i]etaani- 25 amiinista 51 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 214 - 216oC (asetonitriili), liukenee veteen.
Esimerkki 35 30 11—[[[2-[3—(dietyyliamino)heksahydro-1H-atsepin-1-yyli]- etyyli]amino]karbonyyli]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]- [1,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)-35 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[3-(dietyy1iamino)heksahydro-lH-atsepin-l-yy1i]etaani-amiinista 38 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 164oC (asetonitriili).
40 64 86725
Esimerkki 36 ll-[[[2-[4-(dietyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]etyy-1i]amino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-5 bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[4-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]etaani- 10 amiinista 78 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kitei tä, sp. 171oc (asetonitrii1i).
Esimerkki 37 15 5,ll-dihydro-ll-[[[2 -[4-[1-(piperidinyy1i)etyy1i]-1-pipe-ridinyyli Jetyyli]amino]karbonyyli]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)-20 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[4-[2-(1-piperidinyyli)etyyli]-1-piperidinyyli]etaani-amiinista 50 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 223oc (haj.) (asetonitriili).
25 Esimerkki 38 11-[[[2-[4-[2-(dietyyliamino)etyyli]-l-piperidinyyli]etyy-1i]amino]karbonyyli]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]- bentsodiatsepin-6-oni 30
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(kloorikarbonyy1i)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[4-[2-(dietyyliamino)etyyli 3-1-piperidinyyli]etaani-amiinista 10 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kitei- 35 tä, sp. 170 - 172oc (etikkahappoetyyliesteri).
40
Esimerkki 39 65 86 725 11-[[[2-[4-[3-(dietyyliamino)propyy1i]-1-piperidinyyli] -etyyli]amino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-5 [1,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(kloorikarbonyy1i)- 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[4-[3-(dietyyliamino)propyy1i]-1-piperidinyyli]etaani-10 amiinista 92 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 165 - 166oc (etiikahappoetyyliesteri).
Esimerkki 40 15 11-[[[2-[2-[2-(dietyyliamino)etyyli]-1-piperidinyyli]- etyyli]amino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]- [1,4]bentsodiatsepin-6-oni
Liuokseen, joka sisälsi 1,4 g (0,0051 mol) ll-(kloorikar-20 bonyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin- 6-onia ja 0,6 g (0,0059 mol) trietyyliamiinia 20 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, tiputettiin 1,06 g (0,005 mol) 2-[2-[2-(dietyyliamino)etyyli]-1-pyrrolidinyyli]etaani-amiinia ja seosta sekoitettiin tämän jälkeen vielä 1 tunti 25 huoneen lämpötilassa. Dimetyyliformamidi tislattiin pois tyhjössä, saatu jäännös tehtiin alkaliseksi natriumhyd-roksidilla ja uutettiin dikloorimetaani11 a. Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin, haihdutettiin ja sen jälkeen puhdistettiin pyiväskromatograafisesti piigeelillä 30 (70 - 230 mesh) käyttämällä eluointiin dikloorimetaani/me- tanoli/väk. ammoniakki 70/29/1 v/v -seosta. Sopivista eluaateista poistettiin liuotin, jäännös hierrettiin di-isopropyy1ieetterin kanssa. Muodostuneet kiteet kiteytettiin seuraavaksi uudelleen etikkahappoetyy1iesteristä 35 käyttämällä eläinhiiltä. Saatiin 0,6 g (27 % saannolla teoreettisesta) värittömiä kiteitä, sp. 127 - 128oc.
40 66 S 6 725
Esimerkki 41 D,L-ll-[[[2-[2-[(dietyyliamino)metyy1i]-l-piperidinyyli]-etyy1i]amino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-5 [1,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 40 mukaisesti 11-(kloorikarbonyy-li)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-pyrrolidinyyli]-10 etaaniamiinista 47 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 160oC (etikkahappoetyy1iesteri/di-isopropyy1i-esteri 1:1 v/v).
Hydrokloridin sulamispiste 163 - 165oC.
15 Esimerkki 42 11—[[[2—[2—[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyy 1 i]-etyyli]metyyliamino]karbonyy1i]-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni 20
Seokseen, joka sisälsi 22,5 ml 20 % fosgeeni1iuosta tolu-eenissa, 100 ml dioksaania ja 4,75 g (0,045 moolia) vedetöntä natriumkarbonaattia, lisättiin tipottain ja ulkoapäin jäillä jäähdyttäen 9,66 g (0,0425 moolia) 2-[2-[(dietyyli-25 amino)metyyli]-l-piperidinyyli]metyylietaaniamiinia. Sekoi tettiin vielä 60 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 9,0 g (0,0428 moolia) 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onia reaktioseokseen ja keitettiin tämän jälkeen 4 tuntia refluksoiden. Suodatet-30 tiin, suodos haihdutettiin tyhjössä ja saatu tuote puhdistettiin pyiväskromatograafisesti 500 g:11a piigeeliä käyttämällä eluoitiin etikkahappoetyyliesteri/metanoli-seosta (tilavuussuhde 10:2). Sykioheksaanista uudeleenkiteyttämi-sen jälkeen värittömät kiteet sulivat 269 - 270oC:ssa. Ne 35 olivat seossulamispisteen, ohut 1evykrgomatogrammin ja IR- spektrin perusteella identtisiä esimerkin 15 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa. Saanto 6,0 g (30 % teoreettisesta) .
40 67 86725
Vastaavasti saatiin: 5.11- dihydro-ll-[[[2-[2-[(dimetyyliamino)metyyli]-l-piperi-dinyyli]etyyli]amino]karbonyy1i] -6H-pyrido[2,3-b][l,4]- 5 bentsodiatsepin-6-oni, värittömiä kiteitä, sp. 64 - 67oC (petrolieetteri), trans-5,ll-dihydro-ll-[[[2-[2-[[(4-hydroksiheksyy1i]metyy-1iamino)metyy1i]-1-piperidinyy1i]etyy1i]metyyliamino]kaγ-10 bonyyli]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-bentsodiatsepin-6-oni, hydrokloridiksi muuntamisen jälkeen sp. 211 - 213oC (haj.) (asetoni/isopropanolista 1/1 v/v); ll-[[[2-[2-[2-(dimetyyliamino)etyy1i]-1-piperidinyy1i]etyy-15 li]metyyliamino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]- [1.4] -bentsodiatsepin-6-oni, värittömiä kiteitä, sp. 111 - 113oC (asetonitriili), 5.11- di hydro-11-[[[2-[2-(dimetyyliamino)metyyli]-1-piperi- 20 dinyyli]etyyli]metyyliamino]karbonyyli]-6H-pyrido[2,3-b]- [1.4] -bentsodiatsepin-6-oni, värittömiä kiteitä, sp. 114 - 116oC (di-isopropyy1ieetteri ), 5.11- dihydro-ll-[[[4-[2-[(dimetyy1iamino)metyyli]-l-piperi-25 dinyyli]butyy1i jmetyy1iamino]karbonyyli]-6H-pyrido[2,3-b]- [ 1,4]-bentsodiatsepin-6-oni , TLC:n, IR:n ja ^-N-NMRrn perusteella identtinen esimerkissä 23 valmistetun tuotteen kanssa.
30 Esimerkki 43 5.11- dihydro-ll-[[[2-[3-[(piperidinyyli)metyyli]-1-piperi-dinyyli]etyyli]amino]karbonyy1i]-6H-pyrido[2,3-b]-[l,4]-bentsodiatsepin-6-oni 35
Valmistettiin esimerkin 40 mukaisesti ll-(kloorikarbonyy-1i)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[3-[(1-piperidinyy1i)metyyli]-1-piperidinyy1i]-etaaniamiinista 38 % saannolla teoreettisesta. Väritön,
40 amorfinen aine, Rp 0,16 (Macherey-Nagel, Polygram(R) SIL
68 8 6 725 G/UV2 54' esipääl1ystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/metanoli/väk. ammoniakki 90/10/1 v/v). c26H34N602 · 2 Hei (535,54) 5 laskettu C 58,31 H 6,78 Cl 13,24 N 15,69 saatu 58,14 6,98 13,10 15,51 IR (KBr) : N-H 3420 cm'1 (leveä), C=0 1680 cm'1 UV (etanoli): A.max 278, olka 230 nm 10 1H-NMR-(400 MHz; DMSO-dg/CD3OD): 6 8,42 - 8,35 (lH-m, α-pyridyyli-H); 7,99-7,78 (2H-m; ar. H); 7,71-7,63 (lH-m; ar. H); 7,62-7,43 (3H-m, ar. H); 15 4,60-4,30 (2H, leveä; vaihdettava H); 4,03-3,90 (IH-m; alif. H); 3,65-3,35 (6H-m; alif. H); 3,30-3,12 (IH-m; alif. H); 3,09-2,70 (6H-m, alif. H); 20 2,65-2,42 (IH-m, alif. H); 2,02-1,65 (8H-m, alif. H); 1,50-1,20 (2H-m, alif. H).
Esimerkki 44 25 5,ll-dihydro-ll-[[[2-[3-[3-(l-piperidinyyli)propyyli]-l-piperidinyyli]etyyli]amino]karbonyy1i]-6H-pyrido[2,3-b] - [1,4]-bentsodiatsepin-6-oni 30 Valmistettiin esimerkin 40 mukaisesti ll-(kloorikarbonyy- 1i)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[3-(l-piperidinyyli)propyyli-l-piperidinyyli]-etaaniamiinista 14 % saannolla teoreettisesta. Väritön, amorfinen aine, Rp 0,13 (Macherey-Nagel, Polygram^R^ SIL 35 G/UV254/ esipäällystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/metanoli/väk. ammoniakki 90/10/1 v/v). C26H38N6°2 (490,66) laskettu C 68,54 H 7,81 N 17,13 40 saatu 68,30 7,96 17,05 69 86725 IR (KBr) : N-H 3400 cm-* (leveä), C=0 1675 cm-* UV (etanoli): Amax 282, olka 230 nm 1H-NMR-(CDC13/CD30D; 400 MHz): 6 8,32 (ΙΗ-dd, J=4,4 Hz ja 2 5 Ha, ot-pyridyyli-H); 7,91 (ΙΗ-dd, J=8,0 Hz ja 1,6 Hz; ar. H 7-asemassa); 7,67-7,59 (2H-m; ar. H); 7,52 (ΙΗ-dd, J=9 ja 1 Hz, ar. H); 7,37-7,32 (ΙΗ-dd, J=8,0 Hz ja 4,4 Hz, β-pyridyyli-H); 10 4,25 (2H-s, vaihdettava H); 2,83-2,68 (lH-m; alif. H); 2,55-2,35 (5H-m; alif. H); 2,35-2,24 (3H-m; alif. H); 1,98-1,87 (lH-m, alif. H); 15 1,87-1,22 (16H-m, alif. H); 1,22-1,05 (2H-m, alif. H); 0,93-0,77 (ΙΗ-m, alif. H).
Esimerkki 45 20 ll-[[[2-[3-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]etyy-1i]-amino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-6H-pyrido(2,3-b][1,41-ben tsodiatsepin-8-oni 25 Valmistettiin esimerkin 40 mukaisesti ll-[kloorikarbonyy- 1i)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[3-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]-etaaniamiinistä 34 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 139 - 141oC (asetonitriili), Rp 0,11 (Mache-30 rey-Nagel , Polygram^1*) SIL G/UV254» esipääl 1 ystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/etikkahappoetyy-liesteri/sykloheksaani/metanoli/väk. ammoniakki 58/25/8/8/1 v/v).
35 40 70 86725
Esimerkki 46 5,11-dihydro-ll-[[[2—[3—[(dipropyyliamino)metyyli]-l-pipe-ridinyy1i]etyyli]amino]karbonyyli]-6H-pyrido[2,3-[1,4]bent- 5 sodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 40 mukaisesti 11-(kloorikarbonyy-1i)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[3-[(dipropyy1iamino)metyy1i]-1-piperidinyy1i3 -10 etaaniamiinista 48 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 153 - 155oC (asetonitrii1i).
Esimerkki 47 15 5,11-dihydro-ll-[[[2-[3-[(heksanhydro-lH-atsepin-l-yyli)- metyyli]-1-piperidinyy1i]etyyli]amino]karbonyy1i]-6H-pyri-do[2,3-b][l,4]bentsodi atsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 40 mukaisesti 11-(kloorikarbonyy-20 1i)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6- onista ja 2-[3-[(heksahydro-lH-atsepin-l-yyli)metyy1i]-1-piperidinyyli]etaaniamiinista 69 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 135 - 137oC (asetonitrii1i).
25 Esimerkki 48 9-kloori-ll-[[[2-[3-[(dietyyliamino)metyyli]-l-piperidinyy-1i]-etyyli]amino]karbonyyli]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]- [1,4]bentsodiatsepin-6-oni 30
Valmistettiin esimerkin 40 mukaisesti 9-kloori-ll-(kloori-karbonyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatse-pin-6-onista ja 2-(3-[(dietyy1iamino)metyy1i]-1-piperi-dinyyli]etaaniamiinista 73 % saannolla teoreettisesta.
35 Värittömiä kiteitä, sp. 125oC (haj.) (asetonitrii1i).
40 71 86725
Esimerkki 49 11 — [[[2 — [3—£(dietyy1iamino)metyyli]-1-piperidinyyli] - etyy-1i]amino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]- 5 bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisetsi 11-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[3-[(dietyyliamino)metyy1i]-l-pyrrolidinyyli]etaani- 10 amiinista 32 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 184 - 185oC (asetonitriili).
Esimerkki 50 15 5,ll-dihdyro-ll-[[[2-[3-[(1-piperidinyy1i]-metyy1i] -1- pyrro1idinyyli]etyyli]amino]karbonyy1i]-6H-pyrido[2,3-b]- [1,4]-bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)-20 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[3-[(1-piperidinyy1i)metyyli]-1-pyrrolidinyyli]etaani-amiinista 39 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 168 - 169oC (asetonitriili).
25 Esimerkki 51 5.11- dihdyro-ll-[[[2-[3-[(dipropyyliamino]metyyli]-1-pyrro-1idinyyli]etyyli]amino]karbonyyli]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni 30
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(kloorikarbonyy1i)- 5.11- dihydro-6H-pyrido{2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[3-[(dipropyy1iamino)metyy1i]-1-pyrrolidinyyli]etaani-amiinista 22 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kitei- 35 tä, sp. 134 - 138oC (asetonitriili).
40 72 86725
Esimerkki 52 9-kloori-ll-[[[2-[3-[(dietyyliamino]propyyli]-l-piperi-dinyyli]etyyli]amino]karbonyyli]-5,11-dihydro-6H-pyrido-5 [2,3-b][l,4]-bent sodi atsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaiset! 9-k1oori-11-(k 1oorikar-bonyy1i)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin- 6-onista ja 2-[4-[3-(di etyy1iamino)propyy1i-1-piperidinyy-10 1iJetaaniamiinista 41 % saannolla teoreettisesta. Värittö miä kiteitä, sp. 168 - 170oC (etikkahappoetyy1iesteri).
Esimerkki 53 15 ( + )- 9-kloori-ll-[[[2-[3-[(di etyy1iamino]metyy1i]-l-piperi- dinyylijetyyli]amino]karbonyyli]-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 9-kloori-ll-kloorikar-20 bonyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-bentsodiatse- pin-6-onista ja (+)-2-[2-[(dietyyliamino)metyy1i]-1-piperi-dinyyli]etaaniamiinista 50 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 269 - 170oC (asetonitriilistä käyttämällä aktiivihiiltä); [a]D20 = + ll,88o (laimea 25 suolahappo).
Esimerkki 54 9-kloori-ll-[[[2-[2-[(di etyyliamino]metyyli]-1-piperidinyy-30 1i]etyy1i]amino]karbonyyli]-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b]- [1,4]-bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 9-k1oori-11-(k 1oori-karbonyyli)- 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-bJ[l,4]-bentsodiat-35 sepin-6-onista ja 2-[2-[(di etyy1iamino)metyy1i]-1-piperi-dinyylijetaaniamiinista 33 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 169 - 170oC (asetonitrii1i); [q]d20 = - ll,92o (laimea suolahappo).
40 73 8 6 7 2 ^
Esimerkki 55 } 5.11- dihydro-ll-[[[2-[2-[(l-pyrrolidinyyli)metyy1i ] -1- piperidinyyli]etyyli]aminoJkarbonyyli]-6H-pyrido-[2,3-b]-5 [1,4]-bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-kloorikarbonyy1i) - 5.11- dihydr o-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentsodi atsepin-6-onista ja 2-[2-[(1-pyrrolidinyyli)metyyli]-i-piperidinyyli]etaani- 10 amiinista 44 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 198oc (asetonitrii1istä käyttämällä vaikaisumaata).
Es i merkk i 56 15 11-[[[2-[4-[3-(dietyyliamino)propyy1i]-1-piperidinyy1i ] - etyyli]amino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-9-metyy1i-6H-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)-20 5,ll-dihydro-9-metyyli-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatse- pin-6-onista ja 2-[4-[3-(dietyyliamino)propyyli-l-piperi-dinyyli]etaaniamiinista 39 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 172 - 173oC (asetonitriili).
25 Esimerkki 57 ll-[[[2-[3-[[(sykioheksyy1i)metyyliamino]-l-pyrrolidinyyli ]etyy1i]amino]karbonyyli]-5,ll-dihydro-9-metyyli-6H-pyri-do[2,3-b]-[l,4]-bentsodiatsepin-6-oni 30
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(kloorikarbonyy1i)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsoditasepin-6-onista ja 2-[3-[[(sykioheksyy1i)metyy1iamino]metyyli]-l-pyrroli-dinyy1i]etaaniamiinista 19 % saannolla teoreettisesta.
35 Värittömiä kiteitä, sp. 166 - 167oC (etikkahappoetyylieste-ri/metanoli 1/1 v/v).
40 74 86 725
Esimerkki 58 9-kloori-ll-[[[2-[4-[3-(dietyyliamino)propyyli]-l-piperi-dinyyli jetyyli]amino]karbonyy1i]-5,11-dihydro-6H-pyrido-5 [2,3 — b] — [1,4]-bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 40 mukaisesti 9-kloori-ll-(kloori-karbonyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-bentso-diatsepin-6-onista ja 2-[4-[3-(dietyyliamino)propyyli]-Ι-ΙΟ piperidinyyli]etaaniamiinista 41 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 168 - 170oC.
Esimerkki 59 15 5,11-dihydro-ll-[[[2—[4—[4—(1-piperidinyyli)butyyli]-l- piperidinyyli]etyyli]amino]karbonyy1i]-6H-pyrido-[2,3-b]- [1,4]-bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi
Valmistettiin esimerkin 40 mukaisesti 11-(kloorikarbonyy-20 1i)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6- onista ja 2-[4-[4-[l-piperidinyyli)butyyli-l-piperidinyy-1ijetaaniamiinista 40 % saannolla teoreettisesta. Väritön dihydrokloridi sulaa 231 - 233oC:ssa.
25 Esimerkki 60 5.11- dihydro-ll-[[[2—[4—[3-(dipropyyliamino)propyyli] -1-piperidinyyli]etyyli]amino]karbonyy1i]-9-metyyli-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni-trihydrokloridi-dihyd- 30 raatti
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 11-(kloorikarbonyy1i)- 5.11- dihydro-9-metyyli-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatse-pin-6-oni ja 2-[4-[3-(dipropyyliamino)propyyli]-l-piperi- 35 dinyyliJetaaniamiinista 63 % saannolla teoreettisesta.
Värittömiä kiteitä, sp. 195oC (haj.) Rp = 0,5 (Macherey-
Nagel, Polygram^) SIL G/UV254, esipääl lystetyt muoviset TLC-levyt, ajoaine: dikloorimetaani/sykloheksaani/meta-noli/väk. ammoniakki 68/15/15/2 v/v/v/v).
40 75 86 725
Esimerkki 61 ll“[[[2-[4-[3-[bis(metyylietyyli)amino]propyyli]-1-piperi-dinyyli ]etyyli]amino]karbonyyli]-5,11-dihydro-9-metyy1i-6H-5 pyrido-[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-9-metyyli-6H-pyrdio[2,3-b][1,4]bentsodiatse-pin-6-onista ja 2-[4-[3-[bis(metyy1ietyy1i)amino]propyy1i]- 10 1-piperidinyyli]-etaaniamiinista 46 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 160 - 162oc (etikkahappo-etyy1iesteri).
Esimerkki 62 15 5.11- dihydro-ll-[[[2-[4-[3-(1-piperidinyyli)propyyli]-l-piperidinyyli]etyyli]amino]karbonyyli]-6H-pyrido-[2,3-b]~ [1,4]-bentsodiatsepin-6-oni 20 Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 11-(kloorikarbonyy1i)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[4-[3-(1-piperidinyyli)propyyli]-1-piperidinyyli]-etaaniamiinista 16 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 192 - 193oC (asetonitrii1i).
25
Esimerkki 63 5.11- dihydro-9-metyy1i-11-[[[2-[4-[3-(1-piperidinyyli)propyy 1 i ]-1-piperidinyyli]etyyli]amino]karbonyyli]-6H-pyrido- 30 [2,3-b][1,4]-bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-9-metyyli-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatse-pin-6-onista ja 2-[4-[3-(l-piperidinyyli)propyyli]-l-pipe- 35 ridinyyli]etaaniamiinista 20 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 174 - 175oC (asetonitrii1i).
40 76 86725
Esimerkki 64 5.11- dihydro-11-[[[2-[4-[3-(l-dipropyyliamino)propyyli]-l-piperidinyyli]etyyli]amino]karbonyyli]-6H-pyrido-[2,3-b]- 5 [l,4]-bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[4-[3-(dipropyyliamino)propyy1i]-1-piperidinyyli]- 10 etaaniamiinista 43 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 169 - 170oc (etikkahappoetyyliesteri):
Esimerkki 65 15 ll-[[[2-[4-[3-[bis(metyylietyyli)amino]propyyli]-1-piperi dinyyl i]etyy1i]amino]karbonyyli]-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 11-(kloorikarbonyy1i)-20 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[4-[3-[bis(metyylietyyli)amino]propyy1i]-1-piperidinyyl i]etaaniamiinista 28 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 184oc (etikkahappoetyyliesteri).
25 Esimerkki 66 9-kloori-5,11-dihydro-11-[[[2-[4-[3-(dipropyy1iamino)pro-pyyli]-1-piperidinyyli]etyy1i]amino]karbonyy1i]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-bentsodiatsepin-6-oni 30
Valmistettiin esimerkin 1 mukasiesti 9-kloori-ll-(kloori-karbonyy1i)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatse-pin-6-onista ja 2-[4-[3-(dipropyyliamino)propyyli-l-piperi-dinyyli]etaaniamiinista 22 % saannolla teoreettisesta.
35 Värittömiä kiteitä, sp. 174 - 175oC.
40 77 86725
Esimerkki 67 9-kloori-5,11-dihydro-ll-[[[2-[4-[3-(1-piperidinyyli)pro-pyyli]-1-piperidinyyli]etyyli]amino]karbonyyli]-6H-pyrido-5 [2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 9-kloori-ll-(kloori-karbonyy1i)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][,4]bentsodiatse-pin-6-onista ja 2-[4-[3-(1-piperidinyyli)propyyli]-1-pipe-10 ridinyyli]etaaniamiinista 10 % saannolla teoreettisesta.
Värittömiä kiteitä, sp. 176 - 177oC (asetonitriili).
Esimerkki 68 15 ll-[[[2-[4-[3-[bis(metyylietyyli)amino]propyyli]-l-piperi- dinyyli]etyyli]amino]karbonyy1i]-9-kloori-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 9-kloori-ll-(kloori-20 karbonyy1i)-5,11,-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiat- sepin-6-onista ja 2-[4-[3-[bis(metyylietyyli)amino]propyy-1i ]-1-piperidinyy1i]etaaniamiinista 44 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 175 - 175oC (asetonitriili).
25
Esimerkki 69 9-kloori-5,11-dihydro-ll-[[[2-[4-[[4-(1-piperidinyyli ) -butyyli]-l-piperidinyyli]etyyli]amino]karbonyy1i]-6H-30 pyrido[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi
Valmistettiin esimerkin 40 mukaisesti 9-kloori-ll-(kloori-karbonyyli)-5,ll-dihydro-6H-pyrido-82,3-b][1,4]bentsodiat-sepin-6-onista ja 2-[4-[4-(1-piperidinyyli)-butyyli]-1-35 piperidinyyli]etaaniamiinista 68 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 173 - 175oC (etikkahappoetyyli-esteri).
40
Esimerkki 70 78 86725 4-[[[2-[4-[3-(dipropyyliamino)propyyli]-1-piperidinyy1i]-etyyli]amino]karbonyyli]-4,9-dihydro-3-metyy1i-10H-tieno-5 [3,4-b][l,5]-bentsodiatsepin-10-oni
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 4-(kloorikarbonyyli)- 4.9- dihydro-3-metyyli-10H-tieno[3,4-b][1,5]bentsodiatepin- 10-onista ja 2-[4-[3-(dipropyyliamino)propyy1i]-1-piperi- 10 dinyyli]-etaaniamiinista 42 % saannolla teoreettisesta.
Värittömiä kiteitä, sp. 114 - 115oC (di-isopropyy1ieette-ri).
Esimerkki 71 15 4-[[[2-[4-[3-(dietyy1iamino)propyyli]-l-piperidinyyli]-etyyli]amino]karbonyy1i]-4,9-dihydro-3-metyy1i-ΙΟΗ-tieno-[3,4-b][l,5]-bentsodiatsepin-10-oni 20 Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 4-(kloorikarbonyyli)- 4.9- dihydro-3-metyyli-10H-tieno[3,4-b][1,5]bentsodiatsepin- 10-onista ja 2-[4-[(3-dietyyliamino)propyyli]-l-piperi-dinyylijetaaniamiinista 52 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 131 - 133oC (asetonitriili).
25
Esimerkki 72 4.9- dihydro-3-metyy1i-4-[[[2-[4-[3-(l-piperidinyyli)-l-piperidinyy1i]etyy1i]amino]karbonyyli]-10H-tieno-[3,4-b]- 30 [1,5]-bentsodiatsepin-10-oni
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 4-(kloorikarbonyy1i)- 4.9- dihydro-3-metyyli-10H-tieno[3,4-b][1,5]bentsodiatsepin- 10-onista ja 2-[4-[3-(1-piperidinyy1i)propyyli)-1-piperi- 35 dinyyli]etaaniamiinista 9 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 170 - 171oC.
40 79 86 725
Esimerkki 73 4.9- dihydro-4-[[[2-[4-[3-(dimetyyliamino)propyyli-l-piperi-dinyyli]etyyli]amino]karbonyy1i]-3-metyyli-10H-tieno- 5 [3,4-b][l,5]-bentsodi atsepin-10-oni
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 4-(kloorikarbonyy1i)- 4.9- di hydro-3-metyy1i-10H-1 i eno[3,4-b][1,5]bentsodiatsepin- 10- onista ja 2-[4-[3-(dimetyy1iamino)propyy1i]-1-piperi-10 dinyylijetaaniamiinista 17 % saannolla teoreettisesta.
Värittömiä kiteitä, sp. > 300oC (t-butyylimetyy1ieetteri).
Esimerkki 74 15 4,9-dihydro-3-metyyli-4-[[[2-[4-[4-(1-piperidinyyli)butyy- 11- l-piperidinyyli]etyyli]amino]karbonyy1i] -10H-tieno-[3,4-b][1,5]-bentsodiatsepin-10-oni
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 4-(kloorikarbonyyli)-20 4,9-dihydro-3-metyyli-10H-tieno[3,4-b][1,5]bentsodiatsepin- 10-onista ja 2-[4-[4-(1-piperidinyy1i)butyy1i]-1-piperi-dinyy1i]etaaniamiinista 20 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 186 - 187oC (asetonitriili).
25 Esimerkki 75 5,ll-dihydro-ll-[[[2-[3-[2-(1-piperidinyyli)etyyli-1-pipe-ridinyyli]etyyli]amino]karbonyy1i]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni-dihydrokloridi 30
Valmistettiin esimerkin 40 mukaisesti 11-(kloorikarbonyy-1i)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4-]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[3-[2-(1-piperidiinyy1i)etyy1i]-1-piperidinyy-1iJetaaniamiinista 43 % saannolla teoreettisesta. Dihydro-35 kloridi sulaa 204 - 208oC:ssa.
40 80 96 725
Esimerkki 76 5,11-dihydro-11-[[[2-[3-[4-(dimetyyliamino)butyyli-1-piperi di nyy li ]etyyli]amino]karbonyy1i]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-5 bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 40 mukaisesti 11-(kloorikarbonyy-1 i)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[3-[4-(dimetyyliamino)butyyli]-1-piperidinyy-10 1i]-etaaniamiinista 53 % saannolla teoreettisesta. Värittö miä kiteitä, sp. 119 - 120oc.
Esimerkki 77 15 5,11-dihydro-ll-[[[2-[3-[4-(l-pyrrolidinyyli)butyy1i-1- piperidinyy1i]etyyli]amino]karbonyyli]-6H-pyrido[2,3-b]- [1,4]-bentsodiatsepin-6-oni-dihydrokloridi
Valmistettiin esimerkin 40 mukaisesti ll-(kloorikarbonyy-20 1i)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6- onista ja 2-[3-[4-(l-pyrrolidinyyli)butyyli-l-piperidinyy-1ijetaaniamiinista 35 % saannolla teoreettisesta. Väritön dihydrokloridi sulaa 170 - 172oC:ssa. Rp 0,69 (HPTLC-val-mislevyt Kieselgel 60 F254 nano-TLC:1le, Merck; ajoaine: 25 dikloorimetaani/etanoli/väk. ammoniakki 65/30/5 v/v/v).
Esimerkki 78 ll-[[[2—[3—[4-(dietyyliaminojbutyy1i-l-piperidinyyli]etyy-30 li]amino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]- bentsodiatsepin-6-oni-dihydrokloridi
Valmistettiin esimerkin 40 mukaisesti 11-(kloorikarbonyy-1i)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-35 onista ja 2-[3-[4-(dietyy1iamino)butyy1i]-1-piperidinyy1i ]-etaaniamiinista 41 % saannolla teoreettisesta.
Dihydrok1oridi, joka voitiin saada vain osittain kiteisenä vaahtona, sulaa noin 130oC:ssa; Rp 0,18 (Merck-DC-valmisle- si 86725 vyt Kieselgel 60 F254; ajoaine: dikloorimetaani/metano-li/väk. ammoniakki 90/01/1 v/v/v).
IR (CH2C12) : C = 0 1670 cm"1 5 UV (etanoli) λ max 280, olka 240 mm ]H-NMR (200 MHz, CDCl3/CD3OD): δ 8,39 (lH-m, α-pyridyy1i-H); 7,40 - 6,93 (6H-m, ar. H); 4,30 (4H-s, vaihdettava H); 3,75 - 3,55 (4H-m; alif. H); 3,35 - 2,95 (8H-m; alif. H); 2,95 - 2,40 (2H-m; alif. H); 10 2,15 - 1,65 (7H-m; alif. H); 1,60 - 1,25 (10H-m; alif. H).
Esimerkki 79 5,11-dihydro-11-[[[2-[2-[(dipropyyliamino)metyy1i-l-piperi-15 dinyyli]etyyli]amino]karbonyy1i]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-bentsodi atsepin-6-oni-dihydrokloridi-hydraatti 0,479 g (0,001 mol) 5,11-dihydro-ll-[[[2-[2-[(dipropyy1i-amino)metyy1i-1-piperidinyyli]etyyli]amino]karbonyyli]-6H-20 pyiido(2,3-b][1,4]-bentsodiatsepin-6-onia liuotettiin 10 ml vedetöntä etanolia ja liuokseen lisättiin liuos, joka sisälsi 0,002 mol kloorivetyä isopropanolissa (0,43 ml liuosta, jossa 0,17 g HCl/ml isopropanolia). Liuotin tislattiin pois tyhjössä ja jäännös hierrettiin kuivan asetonitrii1 in 25 kanssa. Muodostunut kiteinen sakka erotettiin suodattamalla, pestiin kaksi kertaa perusteellisesti 5 ml :11a tuoretta asetonitriiliä ja kuivattiin tyhjössä, sp. 205 - 207oC. C27H38N6°2·2 HCl.H20 (569,57) 30 laskettu C 56,94 H 7,43 Cl 12,45 N 14,75 saatu 56,35 7,29 12,67 14,91
Esimerkki 80 35 5,11-dihydro-11-[[[2—[2—[(dipropyyliamino)metyyli-1-piperi- dinyyli Jetyy1i]amino]karbonyy1i]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni-hydrobromidi
Liuokseen, joka sisälsi 0,957 g (0,001 mol) 5,11-dihydro-40 11—[[[2—[2—[(dipropyyliamino)metyyli-l-piperidinyyli)etyy- 82 86725 1i]amino]karbonyy1i]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-bentsodiatsepin- 6-onia ja 20 ml etanolia, lisättiin 0,135 ml 45-prosenttis-ta vesipitoista bromivetyhappoliuosta (0,002 mol). Edellä mainittu väritön suola kiteytyi hitaasti liuoksesta. Tämä 5 erotettiin suodattamalla 3 tuntisen seisottamisen jälkeen, pestiin kolme kertaa perusteellisesti 3 ml vedetöntä etanolia ja sen jälkeen kuivattiin kiertoilmakuivauskaapissa 50oC:ssa.
C27H38N6°2-HBR (559,55) 10 laskettu C 57,96 H 7,02 Br 14,29 N 15,02 saatu 57,91 7,06 14,27 15,08
Esimerkki 81 15 5.11- dihydro-ll-[[[2-[2-[(dipropyyliamino)metyy1i-l-piperi-dinyylijetyyli]amino]karbonyy1i]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni-seskvimaleinaatti 20 Käyttämällä vastaavat määrät 5,11-dihydro-ll-[[[2-[2-[(dipropyyl iamino)metyyli-l-piperidinyyli]etyyli]amino]kar-bonyyli]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-onia ja maleiinihappoa vedettömässä etanolissa saatiin suola, jonka sp. 134 - 137oC.
25 C 2 7H 3 sN 6° 2 ·1 / 5 C66H404 (652,75) laskettu C 60,72 H 6,79 N 12,87 saatu 60,07 6,88 12,68 30 Esimerkki 82 5.11- dihydro-ll-[[[2-[2-[(dipropyyliamino)metyyli-l-piPer*~ dinyyli]etyyli]amino]karbonyyli]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]" bentsodiatsepin-6-oni-sulfaattia 35
Valmistettiin esimerkin 89 mukaisesti käyttämällä kuitenkin rikkihapon etanoli1iuosta isopropanolipitoisen kloorivety" liuoksen asemesta. Värittömiä kiteitä, sp. 165 - 167oC (2 propanoli/etikkahappoetyy1iesteri).
40 C?7H38N602.H2S04 (576,71) 83 86 725 laskettu C 56,23 H 6,99 N 14,57 S 5,56 saatu 56,30 7,17 14,52 5,55 5 Esimerkki 83 ll-[[[2-[2-[(dietyyliamino)metyyli-1-piperidinyyli]etyy-1i]amino]karbonyyli]-5,ll-dihydro-8-etyy1i-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni 10
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-8-etyyli-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin- 6-onista ja 2-[2-[(dietyy1iamino)metyy1i]-1-piperidinyy1i ]-etaaniamiinista 70 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä 15 kiteitä, sp. 124 - 126oC (di-isopropyylieetteri).
Esimerkki 84 5.11- di hydro-11-[[[2-[2-[(4-morfoiinyyli)metyyli-l-piperi-20 dinyyli]etyyli]amino]karbonyyli]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]- bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista 25 ja 2-[2-[(4-morfoiinyyli)metyyli]-1-piperidinyy1i]etaani- amiinista 30 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 167oC (asetonitrii1istä käyttämällä valkaisumaata).
Esimerkki 85 30 5.11- dihydro-11-[[[2-[2-[4-(1-piperidinyy1i)butyyli-l-pipe-ridinyyli]etyyli]amino]karbonyyli]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni 35 Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[2-[4-(1-piperidinyy1i)butyyli]-1-piperidinyy1i]etaaniamiinista 36 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 154 - 155oC (asetonitrii1i).
40
Esimerkki 86 84 8 6725 ll-[[[2-[2-[(dietyyli amino)metyy1i-l-piperidinyyli]-l,l-dimetyylietyyli]amino]karbonyy1i]- 5,11-dihydro-6H-pyrido-5 [2,3-b][l,4]bentsodi atsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(k 1oorikarbonyy1i)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[2-[(dietyyliamino)metyy1i]-l-piperidinyyli]-l,l- 10 dimetyy1ietaaniamiinis ta 62 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 160 - 162oC (asetonitrii1i ja etikkahappoetyyli esteri).
Esimerkki 87 1 s 11-[[[2 -[2 -[[(sykiopentyyli)met yy1i amino]met yy1i]-l-piperi-dinyylijetyyli]amino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l/4]bentsodiatsepin-6-oni 20 Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(kloorikarbonyy1i)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[2-[[(syklopentyyli)metyy1iamino]metyyli]-l-piperi-dinyyli]etaaniamiinista 63 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 157 - 158oC (asetonitrii1istä 25 käyttämällä aktiivihiiltä).
Esimerkki 88 4 — [[(2 — [2 — C(dietyyliamino)metyy1i]-l-piperidinyyli]-etyy-30 li]amino]karbonyy1i]- 4,9-dihydro-3-metyy1i-10H-tieno- [3,4-b][l,5]bentsodiatsepin-10-oni
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 4-(kloorikarbonyy1i)- 4,9-dihydro-3-metyy1i-10H-tieno[3,4-b][l,5]bentsodiatsepin-35 10-onista ja 2-[2-[(di etyy1iamino)metyy1i]-1-piperidinyy-1i]etaaniamiinista 53 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 132 - 133oc (asetonitrii1i ); [a]^® = - I4,00o (laimea vesipitoinen suolahappo).
40 85 86725
Esimerkki 89 (+)-4-[[[2-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]-etyy1i]amino]karbonyyli]-4,9-dihydro-3-metyy1i-10H-tieno-5 [3,4-b][l,5]bentsodiatsepin-10-oni
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 4-(kloorikarbonyy1i)- 4,9-dihydro-3-metyyli-10H-tieno[3,4-b][1,5]bentsodiatsepin- 10- onista ja (+)-2-[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperi-10 dinyyliJetaaniamiinista 55 % saannolla teoreettisesta; [a]D20 = + 13,65o (laimea vesipitoinen suolahappo).
Esimerkki 90 15 ll-[[[2-[2-[[bis(metyylietyyli)amino]metyy1i]-l-piperi- dinyy1i jetyyli]amino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)-20 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[2-[[(bis(metyylietyyli)amino]metyy1i]-1-piperidinyy-1i]etaaniamiinista 34 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 181 - 182oC (asetonitrii1istä käyttämällä aktiivihii1tä).
25
Esimerkki 91 11- [[[2-[2-[(butyy1i etyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli] etyyli]amino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b]- 30 [1,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)- 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[2-[(butyy1ietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]e-35 taaniamiinista 16 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 156 - 157oC (asetonitrii1i).
40 86 86725
Esimerkki 92 5.11- dihydro-11-[[[2—[2—[(heksahydro-lH-atsepin-l-yyli)me-tyyli]-l-piperidinyyli]etyyli]amino]karbonyy1i]-6H-pyrido- 5 [2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(kloorikarbonyy1i)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[2-[(heksahydro-lH-atsepin-l-yyli)metyyli]-1-piperi- 10 dinyyli]-etaaniamiinista 39 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 156 - 158oC (asetonitriili).
Esimerkki 93 15 5,11-dihydro-ll-[[[2-[2-[(etyylipropyyliamino)metyyli]-l- piperidinyylijetyyli]amino]karbonyyli]-6H-pyrido-[2,3-b]- [1.4] bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(kloorikarbonyyli)-20 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[2-[(etyy1ipropyy1iamino)metyyli]-l-piperidinyyli]e-taaniamiinista 75 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 160 - 162oc (asetonitriili).
25 Esimerkki 94 (-)-5,11-dihydro-ll-[[[2—[2—[(dipropyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]etyyli]amino]karbonyyli]-6H-pyrido-[2,3-b]- [1.4] bentsodiatsepin-6-oni 30
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti ll-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja (-)-2-[2-[(dipropyyliamino)metyyli]-l-piperidinyyli]-etaaniamiinista 90 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä 35 kiteitä, sp. 164 - 165oC (asetonitriili); [α]ρ2° = -7,62o (laimea vesipitoinen suolahappo).
40
Esimerkki_95 87 86725 (+)-5,ll-dihydro-ll-[[[2-[2-[(dipropyy1iamino)metyyli]-1-piperidinyyli]etyyli]amino]karbonyy1i]-6H-pyrido-[2,3-b]-5 [1,4]bentsodiatsepin-6-oni
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 11-(kloorikarbonyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja (+)-2-[2-[(dipropyyliamino)metyy1i]-1-piperidinyyli]- 10 etaaniamiinista 60 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 164 - 165oC (asetonitriili); = -7,24o (laimea vesipitoinen suolahappo).
Esimerkki 96 15 5.11- dihydro-ll-[[[2-[2-[(dipropyy1iamino)metyyli] -1-pipe-ridinyyli]etyyli]amino]karbonyy1i]-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni 20 Tummennettua seosta, joka sisälsi 1,806 g (0,005 moolia) ll-[[[2-[2-bromimetyyli]amino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, 0,992 g (0,005 moolia) 2-[(dipropyyliamino)metyyli]piperidiiniä, 20 ml vedetöntä asetonitrii1iä ja 0,75 g (0,005 moolia) natrium-25 jodidia, keitettiin refluksoiden 4 tuntia typpikaasun alla samalla sekoittaen. Annettiin jäähtyä, lisättiin 50 ml 10-prosenttista vesipitoista kaiiumkarbonaatti1iuosta ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasi uutettiin yhteensä 5 kertaa 10 ml:11 a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset 30 uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla lisäämällä eläinhiil-tä ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatograafisesti piigelillä (30 - 60 mp) ja käyttämällä eluointiin dikloorimetaani/sykioheksaani/metanoii/väk. ammoniakki 6815151 (v/v/v/v) -seosta. Vastaavat eluaatit 35 haihdutettiin, jäännös kiteytettiin kerran uudelleen asetonitrii 1 istä ja kuivattiin tyhjökuivauskaapissa 50oC:ssa vakiopainoon asti. Saatiin 0,7 g (29 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, sp. 163 - 164oC, jotka seossulamispis-teen, ohut 1evykromatogrammin ja IR-spektrin perusteella 88 86725 olivat identtisiä esimerkin 29 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa.
Esimerkki 97 5 4-[[[2-[2-[4-(dietyyliamino)butyyli]-l-piperidinyyli]etyy-1i]amino]karbonyy1i]-4,9-dihydro-3-metyyli-10H-tieno-[3,4-b][l,5]bentsodiatsepin-10-oni 10 Valmistettiin esimerkin 96 mukaisesti 4-[[[2-[2-bromietyy-1i]amino]karbonyyli]-4,9-dihydro-3-metyyli-10H-tieno-[3,4-b]-[1,5]bentsodiatsepin-10-onista ja 4-[4-(dietyy-1iamino)butyyli]piperidiinisa 51 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 130 - 131oC.
15
Esimerkki 98 4,9-dihydro-4-[[[2-[4-[4-(1-piperidinyyli)butyyli]-1-pipe-ridinyyli]etyyli]amino]karbonyy1i]-3-metyy1i-10H-tieno-20 [3,4-b][l,5]bentsodiatsepin-10-oni
Valmistettiin esimerkin 96 mukaisesti 4-[[[2-bromietyyli]-amino]karbonyy1i]-4,9-dihydro-3-metyyli-10H-tieno-[3,4-b]- [1,5]bentsodiatsepin-10-onista ja 4-[4-(l-piperidinyyli)bu-25 tyyli]piperidiinistä 20 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 186 - 187oC.
Esimerkki 99 30 11—[[[2—[4-[4-(dietyyliamino)butyyli]-l-piperidinyy1i]etyy- 1i]amino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-bentsodiatsepin-10-oni
Valmistettiin esimerkin 96 mukaisesti 11-[[[2-bromietyyli]-35 amino]karbonyy1i]-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]bent- sodiatsepin-10-onista ja 4-[4-(dietyy1iamino)butyy1i]pi-peridiinistä, kuitenkin käyttämällä dimetyyliformamidia asetonitrii1 in asemesta, 60 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 167oC (etikkahappoetyy1iesteri).
40
Esimerkki 100 89 B 6 '7 2 5 9-kloori-ll-[[[2-[4-[4-(dietyy1iamino)butyyli]-1-piperi -dinyyli]etyyli]amino]karbonyy1i]-5,11-dihydro-6H-pyrido-5 [2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-10-oni
Valmistettiin esimerkin 96 mukaisesti 11-[[[2-bromietyyli]-amino]karbonyy1i]-9-kloori-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b]- [1.4] bentsodiatsepin-10-onista ja 4-[4-(dietyyliamino)bu-10 tyyli]piperidiinistä, kuitenkin käyttämällä dimetyy1iform- amidia asetonitrii1 in asemesta, 19 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 157oC.
Esimerkki 101 15 4.9- dihydro-4-[[[2-[4-[3-(heksahydro-lH-atsepin-l-yyli)pro-pyyli]-l-piperidinyyli]etyyli]amino]karbonyy1i]-3-metyy1i-10H-tieno-[3,4-b][l,5]bentsodiatsepin-10-oni 20 Valmistettiin esimerkin 96 mukaisesti 4-[[[2-bromietyyli]-amino]karbonyyli]-4,9-dihydro-3-metyyli-10H-tieno-[3,4-b]- [1.5] bentsodiatsepin-10-onista ja 4-[3-(heksahydro-lH-atsepin-l-yy1i)propyyli]piperidiinistä 29 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 144 - 145oC.
25 RF 0,5 (Macherey-Nagel, Polygram(R) SIL G/UV254, esipäällys-tetyt muoviset TLC-levyt; ajoaine: dikloorimetaani/syklo-heksaani/metanoli/väk. ammoniakki 6815152 v/v/v/v).
Esimerkki 102 30 4.9- dihydro-3-metyyli-4-[[[2-[4-[3-(1-metyy1i-2-pyrroli-dinyy1i)propyy1i]-1-piperidinyyli]etyy1i]amino]karbonyy1i]-1OH-tieno-[3,4-b][1,5]bentsodiatsepin-10-oni 35 Valmistettiin esimerkin 96 mukaisesti 4-[[[2-bromietyyli]-amino]karbonyy1i]-4,9-dihydro-3-metyyli-10H-tieno-[3,4-b]- [1.5] bentsodiatsepin-10-onista ja 4-[3-(1-metyy1i-2-pyrro- 1idinyy1i)propyy1i]piperidiinistä 18 % saannolla teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 145 - 146oC (etikkahap- 90 86725 poetyyliesteri/etanolista). Rp 0,5 (DC-tutkimus kuten esimerkissä 101).

Claims (16)

  1. 91 86725
  2. 1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 5,11-5 dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-bentsodiatsepin-6-oneja ja 4,9-dihydro-10H-tieno[3,4-b][1,5]bentsodiatsepin-10-one ja, joiden kaava (Ia, Ib) on HO g III h O Rö 10 .N-c i II | -·<οό
  3. 0. C 0=C D 9 I I K
  4. 15 R-N R-N i1 i« i’ A A A A 0~a"-n\2
  5. 20 H Ia Ib A1 on 2 - 7 hiiliatominen suoraketjuinen tai haarautunut 25 tyydyttynyt ai ky1eeniryhmä; Λ A on 1 - 5 hiiliatominen suoraketjuinen tai haarautunut tyydyttynyt ai ky1eeniryhmä tai, kun se on 3-asemassa tyydyttyneen heterosyklisen renkaan typpiatomiin nähden, myös yksinkertainen sidos; 30. on yksinkertainen sidos, happiatomi, metyleeni- tai 1,2-ety1eeniryhmä; R on vetyatomi tai metyyliryhmä; R-*· on 1 - 4 hiiliatominen haarautunut tai haarautumaton alkyyliryhmä tai vetyatomi;
  6. 35 R2 on 1 - 5 hiiliatominen haarautunut tai haarautumaton alkyyliryhmä, sykiopentyyli- tai sykioheksyylimetyyliryhmä, jolloin sykioalkyylirengas mahdollisesti voi vielä olla substituoitu hydroksiryhmällä; R1 ja R2 voivat myös yhdessä niiden välissä sijaitsevan 40 typpiatomin kanssa muodostaa pyrrolidinyyliryhmän, joka 92 8 6 7 2 5 mahdollisesti vielä voi olla substituoitu hydroksi- tai metyyliryhmällä, morfoliino-, piperidinyyli- tai heksahyd-roatsepinyyliryhmän; R3 on vetyatomi tai metyyli ryhmä;
  7. 5 R4 on vetyatomi tai kloori- tai bromiatomi, metyyli- tai etyyli ryhmä; R8 tai R9 tarkoittavat metyyliryhmää ja toinen ryhmistä R8 ja R9 tarkoittaa vetyä; ja niiden diastereomeereja tai enantiomeereja ja niiden 10 fysiologisesti sopivia suoloja epäorgaanisten tai orgaanis ten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (Ila, Ilb) mukainen hii1ihappojohdos
  8. 20 Y-C-0 Y-C=0 R9 Ha Hb 25 jossa R3, R4, R8 ja R9 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeniatomi saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa 30 R H \ / N (III) 35 l1 /k r1 --A2-N
  9. 40. J \ o ^ R2 93 86725 jossa R, R-1-, R2, A1, A2, ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja mahdollisesti liuottimen läsnäollessa lämpötiloissa välillä -10°C ja reaktioseoksen kiehumispiste, tai 5 b) yleiskaavan (IVa, IVb) mukainen trisyklinen yhdiste HO H 0 R8 h ja i I g H Hr9 IVa IVb 1 3 jossa ryhmät R^, R^, R® ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, 20 saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen kloorihii1ihap-pojohdoksen kanssa Cl
  10. 25. C = O ^ N (V) A1
  11. 30 I 1 —A2-N
  12. 35. Z—^ R2 jossa R, R^·, R2, A1, A2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, parhaiten liuottimen lämpötiloissa, jotka ulottuvat aina 40 reaktioseoksen kiehumispisteeseen asti, tai c) yleiskaavan (Villa, Vlllb) mukainen kondensoitu diatse-pinoni 94 86725 g H 0 H n R . -hOc^O·* •-CXpd)
  13. 0. T 1 ja °-f r9 R-N- Λ - X R-N-A -X1
  14. 10 Villa VIIIb jossa R, r3, R^ ja A^· tarkoittavat samaa kuin edellä ja χΐ on nukleofuginen tai poistuva ryhmä, kuten halogeeni, reagoimaan yleiskaavan (IIIc) mukaisten diamiinien kanssa 15 , /Rl H-N Z-A^-N (IIIc) \_/ ^ R1 20 jossa A*, R , R ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, inertissä liuottimessa lämpötiloissa välillä -10°C ja reaktioseoksen kiehumispiste, mahdollisesti apuemäksen läsnäollessa, 25 ja haluttaessa erotetaan näin saadut yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet enantiomeereikseen ja mahdollisesti muunnetaan saadut yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet, mikäli ne ovat suolamuodossa, vapaina emäksinä, fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen 30 kanssa. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa yleiskaavan (I) mukaisia uusia yhdisteitä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5,11-dihydro-ll-[[[2 — [2 — [(dipro-35 pyy1iamino)metyy1i]-1-piperidinyyli]etyy1i]amino]karbonyy- 1i]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentso-diatsepin-6-oni, sen dias-tereomeeri ja enantiomeeri tai sen fysiologisesti sopiva suola epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. 95 86725
  15. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa yleiskaavan (I) mukaisia uusia yhdisteitä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[[[2-[2-[(dietyyliamino)metyy- 1i]-l-piperidinyyli]etyyli]-amino]karbonyyli]-4,9-dihydro-5 3-metyy1i-lOH-tieno[3,4-b][1,5]bentsodiatsepin-10-oni, sen diastereomeeri ja enantiomeeri tai sen fysiologisesti sopiva suola epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
  16. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 10 yleiskaavan (I) mukaisia uusia yhdisteitä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9-kloori-11-[[[2-[2-[(dietyyliami-no)metyyli]-1-piperidinyyli]-etyyli]amino]karbonyyli]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-bentsodiatsepin-6-oni, sen diastereomeeri ja enantiomeeri tai sen fysiologisesti sopi-15 va suola epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. 96 8 6 7 2 5
FI875583A 1986-12-20 1987-12-18 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/-bensodiazepin-6-oner och 4,9-dihydro-10h-tieno/3,4-b//1,5/bensodiazepin-10-oner FI86725C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863643666 DE3643666A1 (de) 1986-12-20 1986-12-20 Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3643666 1986-12-20

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI875583A0 FI875583A0 (fi) 1987-12-18
FI875583A FI875583A (fi) 1988-06-21
FI86725B true FI86725B (fi) 1992-06-30
FI86725C FI86725C (fi) 1992-10-12

Family

ID=6316706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI875583A FI86725C (fi) 1986-12-20 1987-12-18 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/-bensodiazepin-6-oner och 4,9-dihydro-10h-tieno/3,4-b//1,5/bensodiazepin-10-oner

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4873236A (fi)
EP (1) EP0273239B1 (fi)
JP (1) JP2574348B2 (fi)
KR (1) KR950014867B1 (fi)
AT (1) ATE61367T1 (fi)
AU (1) AU596479B2 (fi)
CA (1) CA1320197C (fi)
DD (1) DD275243A5 (fi)
DE (2) DE3643666A1 (fi)
DK (1) DK170670B1 (fi)
ES (1) ES2021000B3 (fi)
FI (1) FI86725C (fi)
GR (1) GR3001933T3 (fi)
HU (1) HU199468B (fi)
IE (1) IE60265B1 (fi)
IL (1) IL84874A (fi)
NO (1) NO166645C (fi)
NZ (1) NZ222994A (fi)
PH (1) PH25579A (fi)
PT (1) PT86394B (fi)
ZA (1) ZA879492B (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3820346A1 (de) * 1988-06-15 1989-12-21 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3820347A1 (de) * 1988-06-15 1989-12-21 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von in 11-stellung substituierten 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-onen zur behandlung von bradycardien und bradyarrhythmien in der human- und veterinaermedizin
US5366972A (en) * 1989-04-20 1994-11-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
CA2030056C (en) * 1989-11-17 1995-10-17 Karl D. Hargrave 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US6057337A (en) * 1998-02-02 2000-05-02 Shiseido Co., Ltd. 1,2-DI-substituted piperidine derivative, hair growth promoter and external composition for skin using the same
WO2004011430A1 (ja) * 2002-07-25 2004-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. ナトリウムチャネル阻害剤
FR2850654A1 (fr) * 2003-02-03 2004-08-06 Servier Lab Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795183B1 (de) * 1968-08-20 1972-07-20 Thomae Gmbh Dr K 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel
FI50242C (fi) * 1969-07-18 1976-01-12 Thomae Gmbh Dr K Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia uusia diallyyliaminoal kanoyylidibenso- tai pyridobenso-diatsepiineja ja niiden happoadditios uoloja.
DE2424811C3 (de) * 1974-05-22 1981-08-20 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Pyrido-benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4210648A (en) * 1977-05-31 1980-07-01 Boehringer Ingelheim Gmbh II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof
CH643263A5 (de) * 1979-05-11 1984-05-30 Sandoz Ag Benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung.
IL62792A (en) * 1980-05-07 1985-02-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acylated dihydrothienodiazepinone compounds,process for their preparation,and medicaments containing them
DE3028001A1 (de) * 1980-07-24 1982-02-18 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue, in 5-stellung substituierte 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4) diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
DE3262922D1 (en) * 1981-02-02 1985-05-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Tricyclic pyrrols, process for their preparation, their use and compositions containing them
DE3122670A1 (de) * 1981-06-06 1982-12-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo(4,3-e) pyrido(3,2-b)(1,4)diazepin-10-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von pharmazeutischen wirkstoffen"
DE3204169A1 (de) * 1982-02-06 1983-08-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3204401A1 (de) * 1982-02-09 1983-08-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IT1212742B (it) * 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica
DD236731B3 (de) * 1983-10-19 1992-12-10 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von neuen in 5-stellung substituierten 5,10-dihydro-11h-dibenzo|b,e¨|1,4¨diazepin-11-onen
DE3409237A1 (de) * 1984-03-14 1985-09-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0213293B1 (de) * 1985-06-27 1992-01-02 Dr. Karl Thomae GmbH In 11-Stellung substituierte 5,11-Dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO166645B (no) 1991-05-13
HU199468B (en) 1990-02-28
IL84874A0 (en) 1988-06-30
DE3768457D1 (de) 1991-04-11
JP2574348B2 (ja) 1997-01-22
IE873436L (en) 1988-06-20
KR880007539A (ko) 1988-08-27
ES2021000B3 (es) 1991-10-16
NO166645C (no) 1991-08-21
FI86725C (fi) 1992-10-12
FI875583A0 (fi) 1987-12-18
DE3643666A1 (de) 1988-06-30
DK669187A (da) 1988-06-21
AU8280687A (en) 1988-06-23
US4873236A (en) 1989-10-10
EP0273239A1 (de) 1988-07-06
PH25579A (en) 1991-08-08
PT86394A (de) 1988-01-01
IL84874A (en) 1991-08-16
NO875318L (no) 1988-06-21
FI875583A (fi) 1988-06-21
ZA879492B (en) 1989-08-30
HUT46002A (en) 1988-09-28
KR950014867B1 (ko) 1995-12-16
PT86394B (pt) 1990-11-20
DK170670B1 (da) 1995-11-27
GR3001933T3 (en) 1992-11-23
ATE61367T1 (de) 1991-03-15
JPS63166882A (ja) 1988-07-11
DD275243A5 (de) 1990-01-17
EP0273239B1 (de) 1991-03-06
DK669187D0 (da) 1987-12-18
NO875318D0 (no) 1987-12-18
CA1320197C (en) 1993-07-13
NZ222994A (en) 1990-03-27
IE60265B1 (en) 1994-06-29
AU596479B2 (en) 1990-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR920003980B1 (ko) 축합 디아제핀온의 제조방법
CZ302647B6 (cs) Tricyklický benzodiazepin, farmaceutický prípravek s jeho obsahem a meziprodukty pro jeho prípravu
SK279058B6 (sk) Substituovaný n-[(2-morfolynyl)alkyl]banzamidový d
NZ236105A (en) 6h-dipyrido[3,2-b:2&#39;,3&#39;-e][1,4] diazapin-6-one (and thione) derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE69911580T2 (de) Benzamidderivate als vasopressin-antagonisten
FI86725B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/-bensodiazepin-6 -oner och 4,9-dihydro-10h-tieno/3,4-b//1,5/bensodiazepin-10-oner.
FI85479C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 11-//2-/(dietylamino) metyl/-1 -piperidinyl/-asetyl/5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/-bensodiazepin-6 -oner.
CA1321996C (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
NZ523450A (en) Nonpeptide substituted spirobenzoazepines as vasopressin receptor antagonists
AU2004212140B2 (en) Benzamide derivatives as oxytocin agonists and vasopressin antagonists
FI83317C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 11-staellning substituerade 5,11-dihydro-6h -pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepin-6-oner.
CZ290678B6 (cs) 3-Substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3´,4´: 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití
HU201924B (en) Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same
US4931436A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
NZ229409A (en) Substituted diazepinones and pharmaceutical compositions
NZ229524A (en) Condensed diazepinones and pharmaceutical compositions
NZ229523A (en) Condensed diazepinones and pharmaceutical compositions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT