CZ290678B6 - 3-Substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3´,4´: 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití - Google Patents
3-Substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3´,4´: 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290678B6 CZ290678B6 CZ2000462A CZ2000462A CZ290678B6 CZ 290678 B6 CZ290678 B6 CZ 290678B6 CZ 2000462 A CZ2000462 A CZ 2000462A CZ 2000462 A CZ2000462 A CZ 2000462A CZ 290678 B6 CZ290678 B6 CZ 290678B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- groups
- thieno
- ethyl
- pyrimidin
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2SC=CC2=C1 DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- -1 C 1 -C 4 alkyl Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- AXLWYUZJVSVHNY-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,8-tetrahydro-1h-pyrrolo[2,3]thieno[2,4-b]pyrimidine Chemical group N1=CNCC2=C1SC1=C2CNC1 AXLWYUZJVSVHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 claims description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JEDVKUHCDPPWNR-UHFFFAOYSA-N 3h-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC=NC2=C1C=CS2 JEDVKUHCDPPWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 5
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHFQDUNSYUAETO-UHFFFAOYSA-N 7-thia-4,9,11-triazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1,3,5,8,10-pentaen-12-one Chemical compound N=1C=NC(C=2C=1SC=1C=2C=NC=1)=O UHFQDUNSYUAETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000004000 serotonin 1B antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHLILRVSUCXHCR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxynaphthalen-1-yl)piperazine Chemical compound COC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N1CCNCC1 BHLILRVSUCXHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGDXRLBWSZDHQV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylnaphthalen-1-yl)piperazine Chemical compound CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N1CCNCC1 PGDXRLBWSZDHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SISGZYYIJCDQIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-aminophenyl)methyl]-7-[2-[4-(2-methylnaphthalen-1-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-dihydropyrrolo[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-8-one Chemical compound CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N(CC1)CCN1CCN(C(C=1C=2C3)=O)C=NC=1SC=2CN3CC1=CC=C(N)C=C1 SISGZYYIJCDQIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVVQPVEUGLAPX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN)CC1 NDVVQPVEUGLAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IORDMBFVROWVMQ-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-7-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-dihydropyrrolo[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-8-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN2C(C=3C=4CN(CC=4SC=3N=C2)C(C)=O)=O)CC1 IORDMBFVROWVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCJSPGCKOJPPGL-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1,3-dihydropyrrolo[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-8-one Chemical compound O=C1C=2C=3CN(CC)CC=3SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 CCJSPGCKOJPPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILLXTUMCJJGHFK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1,3-dihydropyrrolo[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-8-one Chemical compound O=C1C=2C=3CN(CC)CC=3SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 ILLXTUMCJJGHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZNVGZIPAVQUFO-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-[2-(4-quinolin-2-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1,3-dihydropyrrolo[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-8-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N3CCN(CC3)CCN3C=NC=4SC=5CN(CC=5C=4C3=O)CC)=CC=C21 CZNVGZIPAVQUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQFRKINIYNLESR-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-dihydropyrrolo[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-8-one Chemical compound O=C1C=2C=3CN(CC)CC=3SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OC JQFRKINIYNLESR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ACRJNLQOJOPKFN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-dihydropyrrolo[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-8-one Chemical compound O=C1C=2C=3CN(C)CC=3SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ACRJNLQOJOPKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMBLSGAXSMOKPN-UHFFFAOYSA-N 2-methylnaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(C)=CC=C21 JMBLSGAXSMOKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBZKHUIJGTBOX-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylisoquinoline Chemical compound C1CNCCN1C1=CN=CC2=CC=CC=C12 NIBZKHUIJGTBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002348 5-ht neuron Anatomy 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIXLZRAOIOECZ-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-2-ethyl-1,3-dihydropyrrolo[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-8-one Chemical compound O=C1C=2C=3CN(CC)CC=3SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C)=C1C LQIXLZRAOIOECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUQSUXUHZVKEKN-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-8-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN2C(C=3C=4CNCC=4SC=3N=C2)=O)CC1 YUQSUXUHZVKEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLWUDUGMKMRCGV-UHFFFAOYSA-N 8-thia-4,6,12-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7),5,10,12-pentaen-3-one Chemical compound N1=CNC(C2=C1SC1=C2C=NC=C1)=O GLWUDUGMKMRCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- HQIFZIXQABUSDV-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)N1CC2=C(C1)SC3=C2CN(C=N3)CCCl Chemical compound CCOC(=O)N1CC2=C(C1)SC3=C2CN(C=N3)CCCl HQIFZIXQABUSDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150050738 HTR1B gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004659 Presynaptic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010003717 Presynaptic Receptors Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042209 Stress Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100321769 Takifugu rubripes htr1d gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- VTYUIYDXCSLQHM-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylideneamino)-4,6-dihydrothieno[2,3-c]pyrrole-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CC2=C1SC(N=COCC)=C2C(=O)OCC VTYUIYDXCSLQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQMMWXZJVYDFIC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-amino-4,6-dihydrothieno[2,3-c]pyrrole-3,5-dicarboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OCC)C2=C1CN(C(=O)OCC)C2 IQMMWXZJVYDFIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOVACMCYMVAWCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(2-chloroethyl)-8-oxo-1,3-dihydropyrrolo[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound N1=CN(CCCl)C(=O)C2=C1SC1=C2CN(C(=O)OCC)C1 XOVACMCYMVAWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHUWMXNZLVSOKK-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(2-hydroxyethyl)-8-oxo-1,3-dihydropyrrolo[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound N1=CN(CCO)C(=O)C2=C1SC1=C2CN(C(=O)OCC)C1 OHUWMXNZLVSOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWNGDLOIWXIPGP-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-8-oxo-1,3-dihydropyrrolo[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCN3C=NC=4SC=5CN(CC=5C=4C3=O)C(=O)OCC)=CC=CC2=C1 XWNGDLOIWXIPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCVDBGRLAUUFCK-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-[2-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-oxo-1,3-dihydropyrrolo[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound O=C1C=2C=3CN(C(=O)OCC)CC=3SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1Cl NCVDBGRLAUUFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKMTRLDZGMOLA-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-[2-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-oxo-1,3-dihydropyrrolo[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound O=C1C=2C=3CN(C(=O)OCC)CC=3SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C BVKMTRLDZGMOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWAOPAJYZCFRW-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-oxo-7-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1,3-dihydropyrrolo[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound O=C1C=2C=3CN(C(=O)OCC)CC=3SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 XMWAOPAJYZCFRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N methyl 2-[(1s,7r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-1,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetate Chemical class C([C@H]1O)C2=CC(=O)C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
3,4,5,7-Tetrahydropyrrolo[3',4' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty obecného vzorce I substituované v poloze 3, ve kterém mají substituenty specifický význam, a jejich použití jako léčiva, pro léčení depresí a příbuzných poruch s účinkem jako selektivní antagonista 5-HT.sub.1A.n. a 5-HT.sub.1B..n.ŕ
Description
(57) Anotace:
3,4,5,7-TetrahydropynOlo[3',4': 4,5]thieno[2,3djpyrimidinové deriváty obecného vzorce I substituované v poloze 3, ve kterém mají substituenty specifický význam, a jejich použití jako léčiva, pro léčení depresí a příbuzných poruch s účinkem jako selektivní antagonista 5-HT1A a 5-HT1B
CD
CO
A /—\
(X)
O o CM
N O
3-Substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití
Oblast techniky
Tento vynález se týká 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinových derivátů substituovaných v poloze 3, jejich přípravy a použití pro přípravu účinných složek léků.
Dosavadní stav techniky
Klasická antidepresiva a novější selektivní inhibitory opětovného zachycení serotoninu (SSRIs) vykazují svůj antidepresivní účinek mimo jiné inhibicí aktivního opětovného zachycení transmiteru do presynaptických nervových zakončení. Tento případ antidepresivního účinku má naneštěstí svůj nástup až po léčbě trvající alespoň 3 týdny a navíc 30 % pacientů je rezistentních na léčbu.
Blokáda presynaptických autoreceptorů serotininu zvyšuje zrušením negativní vazby uvolňování serotininu a tím dochází k náhlému zvýšení koncentrace přenášeče v synaptické mezeře. Tento vzrůst koncentrace přenášeče se považuje za princip antidepresivního působení. Tento mechanismus působení se liší od dříve popisovaných antidepresiv, která aktivují presynaptické i somatodendritické autoreceptory a tak způsobují zpožděný nástup působení až po desenzibilizaci těchto autoreceptorů. Přímá blokáda autoreceptorů obchází toto působení.
Podle současných znalostí je presynaptický serotoninový receptor podtypu 5-HTib [Fink a kol., Arch. Pharmacol. 352, 451 (1995). Selektivní blokáda antagonisty 5-HT1B/d zvyšuje uvolňování serotoninu v mozku: G. W. Price a kol., Behavioural Brain Research 73, 79-82 (1996), P. H. Huatson a kol., Neuropharmacology 34, 383-392 (1995).
Je však překvapením, že selektivní antagonista 5-HT]B, GR 127 935, snižuje uvolňování serotininu v kůře po systémovém podání. Jedním výkladem může být stimulace samotodendritických receptorú 5-HT[A v oblasti dělicí čáry uvolňovaným serotoninem, která inhibuje rychlost rychlých pulzů serotonergních neuronů a tím i sekreci serotoninu [M. Skingle a kol., Neuropharmacology 34, 377-382, 393-402 (1995)].
Jedna ze strategií pro odcházení inhibičních účinků v serotonergních oblastech původu se tedy zaměřuje na blokádu presynaptických receptorú 5-HT]B. Tuto hypotézu lze podpořit pozorováním, že účinek paroxetinu na uvolňování serotoninu v bazálním jádře dělicí čáry krysy se posiluje antagonistou receptorú 5-HTiB, GR 127 935 [Davidson a Stamford, Neuroscience Letts., 188, 41 (1995)].
Druhá strategie zahrnuje blokádu obou typů autoreceptorů, zejména receptorú 5-HTia pro zvýšení neuronových pulzů a receptorú 5-HT1B pro výšení terminálního uvolňování serotoninu [Starkey a Skingle, Neuropharmacology 33, 393 (1994)].
Antagonisté 5-HT|B/D samotné nebo spojené se složkou antagonistickou vůči receptorú 5-HTja by tedy měly způsobovat větší vzrůst uvolňování serotoninu v mozku a mohly by proto přinášet výhody při léčení deprese a příbuzných psychologických poruch.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno že 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty substituované v poloze 3 obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 je atom vodíku, Ci-C4 alkylová skupina, acetylová skupina, fenyl-(Ci-C4 alkylová) skupina, ve které je aromatický kruh nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, C]-C4 alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, C)-C4 alkoxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo C]-C3 alkylkarboxylátová skupina,
R2 je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo pyrazinylová skupina, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná či disubstituovaná atomy halogenu, C]-C4 alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, C]-C4 alkoxyskupinou, aminoskupinou, monomethylaminoskupinou, dimethylaminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou a tato skupina R“ může být kondenzována s benzenovým jádrem, které může být monosubstituované či disubstituované atomem halogenu, C]-C4 alkyvou skupinou, hydroxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, Ci-C4 alkoxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou a může obsahovat 1 atom dusíku nebo může být kondenzovaná s pětičlenným či šestičlenným kruhem, který může obsahovat 1 až 2 atomy kyslíku,
A je skupina NH nebo atom kyslíku,
Y je skupina CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 nebo CH2-CH,
Z je atom dusíku, atom uhlíku nebo skupinu CH, kde spojením mezi Y a Z může být též dvojná vazba a n je 2, 3 nebo 4, nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, mají cenné farmakologické vlastnosti.
Zvláště preferované sloučeniny jsou ty, ve kterých
R1 je atom vodíku, ethylová skupina, ethylkarboxylová skupina,
R2 je o-methoxyfenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-methoxy-l-naftylová skupina, 2methyl-l-naftylová skupina,
-2CZ 290678 B6
A je atom kyslíku,
Y je skupina CH2-CH2, Z je atom dusíku, n je 2 a 3.
Sloučenina obecného vzorce I se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II
(Π) { ve kterém
R1 má význam popsaný výše,
R3 je kyanoskupina nebo (Cj-C3 alkylj-karboxylátová skupina a
R4 je C|—C3 alkylová skupina, s primárním aminem obecného vzorce III
(III) f ve kterém
R2 má význam popsaný výše, a převedením sloučeniny získané tímto způsobem, pokud je to vhodné, na adiční sůl s fyziologicky přijatelnou kyselinou.
Tato reakce se vhodným způsobem provádí v některém inertním organickém rozpouštědle, zejména v některém nižším alkoholu, např. v methanolu či ethanolu nebo v nasyceným cyklickém etheru, zejména v tetrahydrofuranu nebo dioxanu.
Tato reakce se zpravidla provádí při teplotách 20 až 110 °C, zejména od 60 do 90 °C a obecně se ukončí v průběhu 1 až 10 h.
-3 CZ 290678 B6
Nebo se sloučenina obecného vzorce II
R3
(II) f ve kterém
R1 má výše popsaný význam,
R3 je kyanoskupina nebo (C]-C3 alkyl)karboxylátová skupina a
R4 je Ci-C3 alkylová skupina, nechá reagovat s primárním aminoalkoholem obecného vzorce IV (CH2)n-°H
H2N (IV), v inertním rozpouštědle, přednostně v alkoholu, jako je ethanol, při teplotách od 60 do 120 °C pro získání produktu cyklizace V (X=OH)
(CB2)O—X (V), který se následně převede halogenačním činidlem, např. thionylchloridem nebo kyselinou bromovodíkovou v některém organickém rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík nebo bez rozpouštědla při teplotě místnosti až 100 °C na odpovídající halogenderivát V (X=C1, Br). Konečně se ponechá halogenderivát obecného vzorce V (X=C1, Br) reagovat s aminem obecného vzorce VI
-4CZ 290678 B6
R2 (VI), ve kterém
Y, Z a R mají vyznamy popsané výše, se získáním nového konečného produktu obecného vzorce I. Tato reakce se nejlépe uskutečňuje v některém inertním organickém rozpouštědle, přednostně v toluenu či xylenu, za přítomnosti některé báze, např. uhličitanu draselného nebo hydroxidu draselného při teplotách od 60 °C do 150 °C.
Sloučenina obecného vzorce I se může buď získat překrystalováním z konvenčních organických rozpouštědel, přednostně z nižšího alkoholu, jako je ethanol, nebo vyčistit sloupcovou chromatografií.
Volný 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinový derivát obecného vzorce I substituovaný v poloze 3 lze převést konvenčním způsobem na kyselou adiční sůl v roztoku obsahujícím stechiometrické množství příslušné kyseliny. Příklady farmaceuticky přijatelných kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina sulfamová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná nebo kyselina citrónová.
Tento vynález se též týká léčivých prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelnou kyselou adiční sůl jako účinnou složku navíc ke konvenčním pomocným látkám či zřeďovacím látkám a použití této sloučeniny pro potlačování onemocnění.
Tato sloučenina se může podávat konvenčním způsobem - perorálně či parenterálně, intravenózně či intramuskulárně.
Dávkování závisí na stáří, stavu a hmotnosti nemocného a na způsobu podávání. Denní dávka účinné složky je zpravidla od zhruba 1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podávání a od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání. Tato sloučenina se může užívat v konvenčních pevných či kapalných farmaceutických formách, např. v nepotahovaných tabletách nebo v tabletách potahovaných filmem, v tobolkách, v prášcích, granulích, čípcích, roztocích, mastích, krémech nebo sprejích. Ty se připravují konvenčním způsobem. Účinné látky se mohou pro tento účel zpracovávat spolu s konvenčními farmaceutickými pomocnými látkami, jako jsou tabletovací pojivá, prostředky pro zvětšení objemu, konzervační látky, rozvolňovadla, regulátory tečení,plastifikátory, smáčedla, dispergační prostředky, emulgátory, rozpouštědla, prostředky zpomalující uvolňování, antioxidační prostředky a/nebo hnací plyny (viz. H. Sucker a kol.,: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Formy pro podávání obdržené tímto způsobem normálně obsahují od 1 do 99 hmotnostních % účinné látky.
Látky obecného vzorce II až VI požadované jako výchozí materiály pro přípravu sloučenin jsou známé nebo se mohou připravit syntetickými způsoby popsanými v literatuře z příslušných výchozích látek [F. Sauter a P. Stanetty, Monatsch. Chem. 106, 1111-1116 (1975), K. Gewald a kol., Chem. Ber. 99, 94—100 (1966), DE patentová přihláška 196 36769 7).
-5CZ 290678 B6
Popisované sloučeniny mají vysokou afinitu k receptorům serotoninu 5-HTib, 5-HTid a 5-HTtA. Afinita k těmto receptorům je navíc zhruba stejná nebo alespoň stejného řádu. Dále některé z těchto sloučenin vykazují dobrou inhibici opětovného zachycení serotoninu, což je princip uplatňovaný u většiny antidepresiv.
Tyto sloučeniny jsou vhodné jako léky pro léčení patologických stavů, ve kterých je koncentrace serotininu snížena a ve kterých je žádoucí součástí léčby specifické blokování aktivity presynaptických receptorů 5-HT1B, 5-HT1A a 5-HT]D bez značného současného ovlivnění jiných receptorů. Příkladem patologického stavu tohoto typu je deprese.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být prospěšné pro léčení poruch nálad původu centrální nervové soustavy, jako jsou sezónní afektivní poruchy a dysthymie. Ty též zahrnují úzkostné stavy, jako je generalizovaná úzkost, panické záchvaty, sociofobie, obsedantní kompulzivní neurózy a posttraumatické stresové symptomy, poruchy pěti včetně demencí, amnézií a ztráty pěti ve stáří a psychogenní poruchy jídla, jako je anorexia nervosa a bulimia nervosa.
Tyto sloučeniny mohou být dále prospěšné při léčení endokrinních poruch, jako je hyperprolaktinemie a pro léčení vasospasmů (zejména mozkových cév), hypertenze a gastrointestinálních poruch spojených s poruchami motility a sekrece. Další oblast použití zahrnuje sexuální poruchy.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží pro ilustraci tohoto vynálezu.
A Příprava výchozích látek
a) 2-Amino-3,5-dikarbethoxy-^l,6-dihydrothieno[3,2-c]pyrrol
16,1 ml (150 mmol) ethylkyanoacetátu a 4,8 g (150 mmol) práškové síry se přidá k 23,6 g (150 mmol) ethylesteru 3-pyrrolidinon-l-karboxylové kyseliny [Kuhn, Osswald: Chem. Ber. 89, 1435 (1956)] v 60 ml ethanolu a poté se po kapkách přidává za účinného míchání a pod dusíkovou atmosférou 15,6 ml (112 mmol) triethylaminu. Směs se ponechá míchat při teplotě místnosti přes noc. Zbytek po odpaření směsi se rozpustí v 70 ml ethylacetátu a ponechá se krystalovat za míchání. Po ochlazení se krystaly odfiltrují za odsávání a promyjí se malým množstvím chladného ethylacetátu. Získá se 13,2 g (31 %) produktu o teplotě tání 154 až 156 °C.
b) 2-Ethoxymethylenamino-3,5-dikarbethoxy-4,6-dihydrothieno[3,2-c]pyrrol
0,3 ml acetanhydridu se přidá k 1,4 g (4,8 mmol) 2-amino-3,5-dikarbethoxy-4,6-dihydrothieno[3,2-c]pyrrolu ve 14 ml triethylorthoformiátu a vaří se pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 1 h. Směs se poté úplně odpaří v rotační odparce při 80 °C. Získá se 1,6 g (99 %) surového produktu ve formě viskózní olejovité kapaliny, která je dostatečně čistá pro další reakce.
c) 3-(2-Hydroxyethyl)-6-karbethoxy-3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on ml (215 mmol) ethanolaminu se přidá k 15,5 g (46 mmol) 2-ethoxymethylenamino-3-karboethoxy-5-ethyM,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu ve 250 ml ethanolu a vaří se pod zpětným chladičem pod dobu 3 h. Poté se směs ponechá ochladit a míchá se v ledové lázni. Vysráže
-6CZ 290678 B6 ná jemná tuhá látka se odfiltruje za odsávání a promyje se chladným ethylacetátem. Získá se 5.5 g (36 %) světlehnědého produktu. Teplota tání je 243 až 245 °C.
d) 3-(2-Chlorethyl)-6-karbethoxy-3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-
4-on
5.5 g (17,8 mmol) 3-(2-hydroxyethyl)-6-ethyl-3,4,5,6,7-hexahydropyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-
d) pyrimidin-4-onu v 50 ml 1,2-dichlorethanu se vaří pod zpětným chladičem (pomalé rozpouštění) a poté se po kapkách přidávají 2 ml (27 mmol) thienylchloridu v 10 ml 1,2-dichlorethanu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h a poté se odpaří a míchá v malém množství dichlormethanu a tuhá látka se oddělí filtrací za odsávání. Získá se 5,4 g (92 %) produktu, který je dostatečně čistý pro další reakce. Teplota tání je 169 až 171 °C.
e) N-(1-Naftyl)piperazin
83,2 g (966 mmol) piperazinu, 38,0 g (339 mmol) kalium-terc.butoxidu a 50,0 g (241 mmol) 1bromnaftalenu se přidá ke směsi 5,4 g (24,2 mmol octanu palladnatého a 14,7 g (48,3 mmol) tri— o-tolylfosfinu v 500 ml xylenu a směs se vaří pod zpětným chladičem za energického míchání pod atmosférou dusíku po dobu 10 h. Poté se směs zředí methylenchloridem, nerozpustné zbytky se odfiltrují a filtrát se odpaří. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze tetrahydrofuran/methanol/hydroxid amonný 85 /13/2). Získá se 21,5 g (42%) produktu o teplotě tání 84 až 86 °C.
f) N-(2-Methyl-l-naftyl)piperazin
14,7 g (82,7 mmol) bis(2-chlorethyl)aminhydrochloridu se přidá k 13,0 g (82,7 mmol) 1-amino2-methylnaftalenu ve 100 ml chlorbenzenu a směs se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 90 h. Získaná směs se poté odpaří a rozdělí mezi methylenchlorid a vodu při pH 9 a organická fáze se vysuší a odpaří. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze tetrahydrofuran/methanol/hydroxid amonný 85/13/2. Získá se 11,6 (62 %) produktu.
g) 4-Piperazin-l-ylizochinolin
4,51 g (21,7 mmol) 4-bromizochionolinu, 4,65 g (25,0 mmol) terc.butyl-(piperazin-N-karboxylátu), 0,1 g (0,11 mmol) tris(dibenzylidenaceton)dipalladia, 0,11 g (0,18 mmol) 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,T-binaftylu a 2,92 g (30,4 mmol) natrium-terc.butoxidu se smíchá s 50 ml toluenu a směs se míchá při teplotě 75 °C podobu 2 h. Reakční směs se přidá do směsi led/chlorid sodný a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Produkt se získá krystalizací a zfiltruje se za odsávání a promyje pentanem. Obdrží se 5,5 g (81 %) piperazinu chráněného Boc (teplota tání 111 °C). 5,2 g (16,6 mmol) této látky se vyjme 17 ml dichlormethanu a při 0 °C se pomalu přidá 17 ml (0,22 mmol) kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 4 h, vylije se do směsi ledu a vody a extrahuje dichlormethanem. Vodná fáze se zfiltruje, zalkalizuje a extrahuje dichlormethanem. Vysušení síranem sodným a podstatné odpaření rozpouštědla s následným zředěním diethyletherem a vysrážením hydrochloridu chlorovodíkem v etherovém prostředí poskytuje 3,2 g (67 %) produktu o teplotě tání 293 až 294 °C.
Další piperazinové deriváty (voz příklady), které nejsou známé z literatury (viz též patentová přihláška DE 19636769 7) se připraví jako v příkladech e), f) a g).
-7CZ 290678 B6
B příprava konečných produktů
Příklad 1
3.4.5.7- Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4--on
1,1 g (4,8 mmol) l-(2-aminoethyl)-4-(2-methoxyfenyl)piperazinu se přidá k 1,6 g (4,8 mmol) 10 2-(ethoxymethylenamino-3,5-dikarbethoxy-4,6-dihydrothieno[3,2-c]pyrrolo ve 25 ml ethanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Reakční směs se poté odpaří na rotační odparce a surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze methylenchlorid/methanol 96/4). Po rekrystalizaci z ethylacetátu se získá 1,1 g (47 %) produktu o teplotě tání 153 až 155 °C.
Příklad 2
3.4.5.7- Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-naft-l-ylhexahydro-l,4-diazepin-l-yl)ethyl]- pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
0,7 g (3,0 mmol) N-(2-methoxy-l-naftyl)piperazinu a 0,5 g (3,6 mmol) jemně práškového uhličitanu draselného se přidá k 1,0 g (3,0 mmol) 3-(2-chlorethyl)-6-karbethoxy-3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-onu ve 40 ml a vaří se pod zpětným chladičem 25 pod atmosférou dusíku po celkovou dobu 70 h. Směs se poté odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí při pH 10 mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se vysuší a odpaří a poté se surový produkt vyčistí MPLC (mobilní fáze methanol/dichlormethan). Vysrážením chlorovodíkem v prostředí etheru z roztoku produktu v acetonu se obdrží 0,6 g (38%) hydrochloridu o teplotě tání 160 °C (s rozkladem).
Příklad 3
3.4.5.7- Tetrahydro-3-[2-(4-(l-naftyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]- pyrimidin^l-on x 2 HCI x 2 H2O
9,4 g (18,7 mmol 3,4,5,7-tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-(l-naftyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-onu se přivede do směsi 80 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 80 ml vody a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 7 h. Reakční 40 směs se nalije do ledové vody, pH se upraví na 10 koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a provede se dvakrát extrakce methylenchloridem. Organická fáze se vysuší a odpaří a surový produkt se poté vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze methylenchlorid/methanol 90/10). Oddělí se 2,4 g (30 %) produktu, který se rozpustí v ethylacetátu a převede na hydrochlorid o teplotě tání 288 až 290 °C (s rozkladem).
Příklad 4
3.4.5.7- Tetrahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(l“naftyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno50 [2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HCI x 3 H2O
0,68 ml (8,5 mmol) jodethanu a 0,5 g (3,5 mmol) jemně práškového uhličitanu draselného se přidá k 1,5 g (3,5 mmol) 3,4,5,7-tetrahydro-3-[2-(4-(l-nafityl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]-pyrimidin-4-onu ve 30 ml tetrahydrofuranu a směs se vaří pod zpětným
-8CZ 290678 B6 chladičem po dobu 3 h. Směs se poté vylije do směsi ledu a vody, pH se upraví na 9 hydroxidem amonným a provede se dvakrát extrakce methylenchloridem. Organická fáze se vysuší a odpaří a poté se surový produkt vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze methylenchlorid/methanol 95/5). 0,4 g (25 %) produktu se izoluje a rozpustí v ethylacetátu a převede na hydrochlorid o teplotě tání 202 až 204 °C (s rozkladem).
Příklad 5
3.4.5.7- Tetrahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(l-naftyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin^4-on
Příklad 6
3.4.5.7- Tetrahydro-6-benzyl-3-[2-(4-(l-naftyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]-pyrimidin-4-on
Příklad 7
3.4.5.7- Tetrahydro-6-(4-chlorfenyl-2-ethyl)-3-[2-(4-(l-naftyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
Následující látky lze připravit jako v příkladech 1 až 7.
8. 3,4,5,7-T etrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-( 1 -nafty 1)— 1 -piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 190 až 192 °C.
9. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-(2-methyl-l-naftyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
10. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethox-3-[2-(4-(2-methoxy-l-naftyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
11. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-pyrimidin-2-yl-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 166 °C.
12. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl-l-piperidinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
13. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-(2-methoxyfeny 1)-1 -piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3 ',4' :4,5)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
14. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-naftyl-l-ylhexahydro-l,4-diazepin-l-yl)ethyl]pynOlo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
15. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-(2-methylfenyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
16. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-tetralin-5-yl-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3d]pyrimidin-4-on.
-9CZ 290678 B6
17. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-indan-l-yl-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3d]pyrimidin-4-on.
18. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)-3,4-dehydro-l-piperidinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
19. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-naftyl-l-yl-l-pyperidinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3d]pyrimidin-4-on
20. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-(2-methoxy-l-naftyl-3,4-dehydro-l-piperidinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
21. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
22. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2,3-dimethyIfenyl)-l-piperazinyl)ethyl]pynolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
23. 3,4,5,7-TetrahydiO-6-ethyl-3-[2-(2-chlorfenyl)-l-piperazinyl)ethyl]pynOlo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
24. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-yl-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
25. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethyl-3-[2-(4-pyrid-2-yl-l-piperazinyl)ethyl]pyiTolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin^4-on.
26. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethyl-3-[2-(4-chinol-2-yl-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
27. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperidinyl)ethyl]pyttolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
28. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethyl-3-(3-4-pyrimidin-2-yl-l-piperazinyl)propyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
29. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-methyl-3-[2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
30. 3,4,5,7“Tetrahydro-6~methyl-3-[2-(4-(2-kyanofenyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyiTolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
31. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-methyl-3-[2-(4-isochinol-4-yl-l-piperazinyl)ethyl]pyiTolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
32. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-methyl-3-[2-(4-naftyl-l-yl-3,4-dehydro-l-piperidinyl)ethyl]pynolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
33. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
34. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-methyl-l-naftyl)-l-piperazinyl)ethyl]pynolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
- 10CZ 290678 B6
35. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-benz\i-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)ethyl]pynolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
36. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-(4-nitrofenyl-2-ethyl)-3-[2-(4-(l-naftyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2.3-d]pyrimidin-4-on.
37. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-(4-aminobenzy l)-3-[2-(4-(2-methy 1-1 -nafty 1)-1 -piperaziny 1)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
38. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-(2-methylfenyl}-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
39. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-(2-chlorfenyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4—on, teplota tání 172 °C.
40. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-(2-fenyl-l-piperidinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
41. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-(2-naft-1 -yl-l-piperidinyl)ethy ljpyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
42. 3,4,5,7-T etrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-(2-naft-1 -y 1-3,4-dehydro-1 —p i per id iny 1 )ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin^4-on.
43. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[3-(4-(2-kyanofenyl)-l-piperazinyl)propyl]pyrrolo[3',4';4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 190 °C.
44. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-inden-4-yl-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo- [3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 149 °C.
Vazebná afinita k receptorům
U sloučenin uvedených výše byla zjišťována afinita k receptorům serotoninu 5-HT]A, 5-HT)B a 5-HTid. Dále jsou uvedeny zjištěné reprezentativní výsledky.
| Příklad | 5-HT1a | Afinita 5-HTjb | 5-HT1D |
| 1 | 3,8 | 1,9 | 10 |
| 2 | 2,0 | 19 | 3,9 |
| 3 | 2,5 | 0,2 | 0,7 |
| 4 | 5,4 | 0,5 | 2,2 |
| 8 | 51 | 4,7 | 9,1 |
| 38 | 3,8 | 7,3 | 13 |
| 44 | 36 |
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 3,4,5,7-Tetrahydropyrrolo[3',4':4,5]-thieno[2,3-d]pyrimidinový derivát substituovaný v poloze 3 obecného vzorce I (I) ve kterémR1 je atom vodíku, C1-C4 alkylová skupina, acetylová skupina, fenyl-(Ci-C4 alkylová) skupina, ve které je aromatický’ kruh nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, C1-C4 alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, C1-C4 alkoxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, neboje C1-C3 alkylkarboxylátová skupina,R2 je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo pyrazinylová skupina, které jsou nesubstituované nebo monosubtituované či disubstituované atomy halogenu, C]-C4 alkylovými skupinami, trifluormethylovými skupinami, trifluormethoxyskupinami, hydroxyskupinami, C|-G4 alkoxyskupinami, aminoskupinami, monomethylaminoskupinami, dimethylaminoskupinami, kyanoskupinami nebo nitroskupinami a tato skupina R2 může být kondenzovaná s benzenovým jádrem, které může být monosubstituované či disubstituované atomy halogenu, Q-C4 alkylovými skupinami, hydroxyskupinami, trifluormethylovými skupinami, C1-C4 alkoxyskupinami, aminoskupinami, kyanoskupinami nebo nitroskupinami a může obsahovat 1 atom dusíku, nebo může být kondenzovaná s pětičlenným či šestičlenným kruhem, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy kyslíku,A je skupina NH nebo atom kyslíku,Y je skupina CH2, CHj-CH,, CH2-CH2-CH2 nebo CH2-CH,Z je atom dusíku, atom uhlíku nebo skupina CH, kde spojením mezi Y a Z může být též dvojná vazba, a n je 2, 3 nebo 4, nebo jeho fyziologicky přijatelné soli.
- 2. Pyrimidinový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterémR1 je atom vodíku, ethylová skupina nebo ethylkarboxylátová skupina,- 12CZ 290678 B6R2 je o-methoxyfenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-methoxy-l-naftylová skupina nebo 2-methyl-l-naftylová skupina,A je atom kyslíku,5 Y je skupina CH2-CH2,Z je atom dusíku a n je 2 nebo 3.
- 3. Použití pyrimidinového derivátu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I pro výrobu léčiva ίο pro léčení deprese a příbuzných poruch.
- 4. Použití pyrimidinového derivátu podle nároku 1 až 2 obecného vzorce I pro výrobu léčiva jako selektivního antagonisty 5-HIjB nebo 5-HTiA-15 5. Použití podle nároku 4, kde se selektivní antagonismus serotoninu zajišťuje inhibicí opětovného zachycení serotoninu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19734444A DE19734444A1 (de) | 1997-08-08 | 1997-08-08 | 3-Substituierte 3,4,5,7-Tetrahydro-pyrrolo(3',4':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000462A3 CZ2000462A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CZ290678B6 true CZ290678B6 (cs) | 2002-09-11 |
Family
ID=7838438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000462A CZ290678B6 (cs) | 1997-08-08 | 1998-07-23 | 3-Substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3´,4´: 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6355647B1 (cs) |
| EP (1) | EP1003752A1 (cs) |
| JP (1) | JP2001512734A (cs) |
| KR (1) | KR20010022658A (cs) |
| CN (1) | CN1267303A (cs) |
| AR (1) | AR016594A1 (cs) |
| AU (1) | AU749539B2 (cs) |
| BG (1) | BG104151A (cs) |
| BR (1) | BR9811091A (cs) |
| CA (1) | CA2300391A1 (cs) |
| CO (1) | CO4960665A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290678B6 (cs) |
| DE (1) | DE19734444A1 (cs) |
| HR (1) | HRP980435A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0101311A3 (cs) |
| ID (1) | ID24222A (cs) |
| IL (1) | IL134161A0 (cs) |
| NO (1) | NO20000605L (cs) |
| NZ (1) | NZ502657A (cs) |
| PL (1) | PL340726A1 (cs) |
| SK (1) | SK1052000A3 (cs) |
| TR (1) | TR200000371T2 (cs) |
| TW (1) | TW513435B (cs) |
| WO (1) | WO1999007711A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA987114B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
| GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
| DE10259382A1 (de) * | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| AU2004204825B2 (en) * | 2003-01-13 | 2007-07-19 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating functional bowel disorders |
| DE602004005814T2 (de) * | 2003-01-13 | 2008-01-10 | Dynogen Pharmaceuticals Inc., Waltham | Verfahren zur behandlung von übelkeit, erbrechen, würgereiz oder jede kombination daraus |
| US6846823B2 (en) * | 2003-04-04 | 2005-01-25 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
| US20050165025A1 (en) * | 2004-01-22 | 2005-07-28 | Recordati Ireland Ltd. | Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists |
| US7375814B2 (en) * | 2005-03-11 | 2008-05-20 | Sandia Corporation | Natural gas leak mapper |
| WO2006105117A2 (en) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
| WO2020183011A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Institut Curie | Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5001130A (en) | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US4835157A (en) | 1988-03-15 | 1989-05-30 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thieno- and furopyrimidine-2,4-dione piperidine derivatives as serotonin antagonists and alpha adrenergic blocking agents |
| DE19636769A1 (de) | 1996-09-10 | 1998-03-12 | Basf Ag | 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
-
1997
- 1997-08-08 DE DE19734444A patent/DE19734444A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-07-23 EP EP98942610A patent/EP1003752A1/de not_active Withdrawn
- 1998-07-23 AU AU90683/98A patent/AU749539B2/en not_active Ceased
- 1998-07-23 NZ NZ502657A patent/NZ502657A/en unknown
- 1998-07-23 JP JP2000506214A patent/JP2001512734A/ja active Pending
- 1998-07-23 SK SK105-2000A patent/SK1052000A3/sk unknown
- 1998-07-23 IL IL13416198A patent/IL134161A0/xx unknown
- 1998-07-23 WO PCT/EP1998/004633 patent/WO1999007711A1/de not_active Application Discontinuation
- 1998-07-23 CA CA002300391A patent/CA2300391A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-23 ID IDW20000239A patent/ID24222A/id unknown
- 1998-07-23 HU HU0101311A patent/HUP0101311A3/hu unknown
- 1998-07-23 PL PL98340726A patent/PL340726A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-07-23 CZ CZ2000462A patent/CZ290678B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 CN CN98808009A patent/CN1267303A/zh active Pending
- 1998-07-23 KR KR1020007001252A patent/KR20010022658A/ko not_active Withdrawn
- 1998-07-23 BR BR9811091-8A patent/BR9811091A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 TR TR2000/00371T patent/TR200000371T2/xx unknown
- 1998-07-23 US US09/485,188 patent/US6355647B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 HR HR19734444.5A patent/HRP980435A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-08-07 AR ARP980103914A patent/AR016594A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-08-07 TW TW087113048A patent/TW513435B/zh active
- 1998-08-07 ZA ZA9807114A patent/ZA987114B/xx unknown
- 1998-08-10 CO CO98045546A patent/CO4960665A1/es unknown
-
2000
- 2000-02-07 NO NO20000605A patent/NO20000605L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-02-10 BG BG104151A patent/BG104151A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA987114B (en) | 2000-02-07 |
| CO4960665A1 (es) | 2000-09-25 |
| NO20000605D0 (no) | 2000-02-07 |
| BR9811091A (pt) | 2000-09-12 |
| TW513435B (en) | 2002-12-11 |
| US6355647B1 (en) | 2002-03-12 |
| SK1052000A3 (en) | 2000-08-14 |
| CA2300391A1 (en) | 1999-02-18 |
| JP2001512734A (ja) | 2001-08-28 |
| AU749539B2 (en) | 2002-06-27 |
| HUP0101311A1 (hu) | 2001-09-28 |
| DE19734444A1 (de) | 1999-02-11 |
| BG104151A (bg) | 2000-10-31 |
| IL134161A0 (en) | 2001-04-30 |
| WO1999007711A1 (de) | 1999-02-18 |
| NZ502657A (en) | 2001-06-29 |
| CN1267303A (zh) | 2000-09-20 |
| AU9068398A (en) | 1999-03-01 |
| CZ2000462A3 (cs) | 2000-05-17 |
| TR200000371T2 (tr) | 2000-11-21 |
| PL340726A1 (en) | 2001-02-26 |
| AR016594A1 (es) | 2001-07-25 |
| ID24222A (id) | 2000-07-13 |
| HUP0101311A3 (en) | 2002-10-28 |
| HRP980435A2 (en) | 1999-04-30 |
| KR20010022658A (ko) | 2001-03-26 |
| NO20000605L (no) | 2000-02-07 |
| EP1003752A1 (de) | 2000-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6159962A (en) | 3-substituted 3,4-dihydro-thieno[2,3-D]pyrimidine derivatives and production and use of the same | |
| TWI292400B (en) | Mglur1 antagonists as therapeutic agents | |
| CZ288944B6 (cs) | Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK23099A3 (en) | 3-substituted pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and their use | |
| US6355647B1 (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahedropyrrolo[3′,4′:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use | |
| US6159981A (en) | 3-substituted pyrido [3',4':4,5] Thieno [2,3-d] pyrimidine derivatives, and production and use of the same | |
| NZ280734A (en) | Thieno[2,3-d]pyrrolo[1,2-a]pyrrole, thieno[3,2-d]-pyrrolo[1,2-a]pyrrole, and pyrrolo[1,2-a]indole derivatives | |
| NZ227758A (en) | Tricyclic diazepinone derivatives, preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| MXPA00001119A (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo3',4':4,5 thieno2,3-dpyrimidine derivatives, their preparation and use as 5ht antagonists | |
| MXPA99010622A (en) | 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2, 3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same | |
| MXPA99010621A (en) | 3-substituted pyrido [3',4':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidine derivatives, and production and use of the same | |
| CZ448399A3 (cs) | 3-substituované deriváty pyrido[3',4':4,5] thieno[2,3-d] pyrimidinu, jejich výroba a použití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030723 |