TW513435B

TW513435B - 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use

Info

Publication number: TW513435B
Application number: TW087113048A
Authority: TW
Inventors: Gerd Steiner; Uta Dullweber; Dorothea Starck; Alfred Bach; Karsten Wicke
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1997-08-08
Filing date: 1998-08-07
Publication date: 2002-12-11
Also published as: EP1003752A1; CZ2000462A3; ID24222A; WO1999007711A1; HRP980435A2; DE19734444A1; ZA987114B; NZ502657A; US6355647B1; IL134161A0; PL340726A1; BG104151A; CZ290678B6; KR20010022658A; CA2300391A1; AU9068398A; BR9811091A; TR200000371T2; JP2001512734A; CO4960665A1

Description

513435 A7 B7 五、發明説明（1 ) — ~ 本發明係關於新穎之3 -經取代3,4,5,7_四氫批哈弁 [3’，4，:4，卩]嶁嗯幷[2,3-(1]嘧啶衍生物、彼等之製備及用於製備藥物之活性成分之用途。傳統之抗憂鬱藥及較新穎之選擇性血清素再攝取抑制劑 (SSRIs)特別藉抑制傳遞物質之主動再攝取進入前突觸之神經末梢。不幸地，於此種情形中，抗憂鬱藥物之功效僅於治療至少3星期後方開始作用且另有約3 〇 %病患對治療有抗性。前突觸血清素自體受體之阻斷，經由廢止偶合作用，增加血清素釋出且因而增加突觸間隙中之瞬時傳遞物質濃度。傳遞物質濃度之增加被視爲抗憂鬱藥作用之原理。此種作用機制不同於先前揭示之抗憂鬱藥作用機構，其活化前突觸及身體樹突自體受體，因而僅於此等自身受體之去敏感化作用後，才造成作用之延遲發生。直接自體受體阻斷規避此種作用。根據目前之知識，前突觸之血清素自體受體係屬於％ HT1B亞型（subtype)(菲克（Fink)及其他人，Arch. Pharmacol. 352 (1995)，451)。經由5HT1B/D阻斷劑之選擇性阻斷增加於腦中血清素釋出：G.W·普萊斯（Price)及其他人，行爲學之腦研究（Behavioural Brain Research) 73 (1996)，79-82 ; P.H.赫帝森（Hutson)及其他人，神經藥理學 (Neuropharmacology)第 3 4 卷，第 4期（1995)，383-392 〇然而，令人驚訏地，選擇性5_HT1b阻斷劑GR 127 935於全身投藥後降低腦皮層中血清素釋出。可能解釋爲於接合 -4 - —-__ ____ 木紙張尺度適用中國囤家標缚（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐) '* -------------IT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 513435 Μ B7 2 1Α 五、發明説明（ (raphe)區域中經由釋出之血清素而刺激身體樹突5_ητ 文體’某抑制能釋出血清素神經元之引發速率，因而抑制血β今分j今（Μ ·史基恩革勒（skingle )及其他人，神經藥理學第 34卷’第 4期（199 5)，377-382，393-402 )。 · 規避於能釋出血清素之原始區域中自體抑制作用之策略針對前突觸5-HT1B受體之阻斷。此種假設係經由，氟苯呱苯醚（paroxetine)對於老鼠背脊神經核中血清素釋出作用係由5-HT1B受體阻斷劑Gr 127 935增強之觀察而支持（戴維得森（Davidson)及史坦福特（Stamford)，腦科學信函 (Neuroscience Letts·)，188 (1995)，41 ) 〇第一項策略包括兩種類型之自體受體之阻斷，即阻斷5-HT1A受體能增進神經元之引發、及阻斷弘^丁⑺受體能增加末知r之血 >目素釋出（史塔奇（Starkey)及史基恩革勒，神經藥理學 U (3_4)(1994)，393 )。因此’ 5-HT1B/D阻斷劑，單獨或偶合5_ht1a受體阻斷劑成分應引起腦中增多血清素釋出及因此於憂鬱及有關心理病症之治療中可能產生利益。頃已發現，式I之3-經取代3,4,5,7-四氫吡咯并[3，，4，:4,5] 遠嗯并[2,3-d]嘧啶衍生物或其之一種生理學上可容忍之鹽具有有價値之藥物學性質， --------------、玎------·舞 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ii

消合 ft a 印 V 其中

(CH2),

N Z \ / Y R2 I, -5- 本紙張尺度適川中國國家標埤（（、NS ) ^^"7 210X297公釐） 513435 A7 B7 3 五、發明説明（ R1係一個氫原子、一種C η κ甘卜、 leC 4-烷基、一個乙醯基、一種秦基燒暴0!1_€4自由基（並小笔：^化|- 、（”中芳被係未經取代者或經由鹵素、C 1 - C 4 燒^基、二翁甲 A -Μ. ^ 、> 齓Τ基、羥基、CVC4-烷氧基、胺基、氰基或硝基而取代杳）、“ a π叭有）、或係一種CrCV烷氧基羰基自由基， R 2係一個苯基、口比淀基、口象冷I十 & 在呢基或吡畊基（其係未經取代者或經由i素原子、C「C4貌基、三氟甲基、三氣甲氣基、羥基、C1-C4-烷氧基、胺基、單甲胺基、二甲胺基、氰基或硝'基而丨一或=經取代者）、及可係稠合成爲一種苯核（其可係經由卣素原子、Ci_c4_烷基、羥基、三氟甲基、CrC4·烷氧基、胺基、氰基或硝基而單_或二經取代的及可包含1個氮原子）或成爲可包含1-2個氧原子之一種5 -或6-份子環， A 係NH或一個氧原子， Y 係 CH2、CH2-CH2、CH2_CH2-CH2或 CH2-CH， Z係一個氮原子、碳原子或CH，其中於Y與z之間之聯結亦可係一個雙鍵，及η係2、3或4。特定言之，較佳之化合物係其中各符號係如下列者， R1係氫、乙基、乙氧基羰基， R2係鄰甲氧基苯基、1-莕基、2 -甲氧基-1-莕基、2_甲基-1 -寨基， \ Α係一個氧原子， Y 係 ch2-ch2， -6 - f紙乐尺度这州中國國家標埤ΊϋίΜ規格（210X 297公釐） ---------Φ------IT------ (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 513435 A7 _ - B*7五、發明説明（4 ) Z 係一個氮原子，及η係2及3。式I之新穎化合物可係經由用式III之一種第一胺 (CH2)1 h2n

•N 2 \ / Y R2 HI, (其中R2具有以上述及之意義）反應式II之一種化合物 R3

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 II, (其中R1具有以上述及之意義，R3係一個氰基或一種烷氧基羰基，及R4係C :-3-烷基），及當適合時用一種生理學上可容忍之酸轉化以此種方式獲得之化合物成爲加成鹽而製備。，反應係於一種惰性有機溶劑（特定言之一種低碳醇，例如甲醇或乙醇，或一種飽和之環狀酸，特定言之四氫吱喃或二4燒（dioxane))中快速地進行。反應通常係於2 0、至110°C (特定言之6 〇至9 〇 )進行，及通常係於1至1 0小時之内完作。或者於一種惰性溶劑（較佳地醇諸如乙醇）中、於6 〇 °C至 120°C用式IV之一種第一胺醇 h2n‘

(CH2)n-〇H

IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

* I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2^5" 513435 A7 h1 五、發明説明（5 反應式II之一種化合物

II, S N=CH—0R4

(其中R1具有以上述及之意義，R3係一個氰基或一種Ci ” 烷氧基羰基’及R4係Cu-烷基），以產生環化作用產物V (X=OH)

A

(CH2)n—X

R1- N

V, 其後於一種有機溶劑諸如一種鹵烴中或無溶劑下、於室溫至ioo°c用一種趣化劑（例如氯化亞硫醯基或氫溴酸）轉化其成爲對應之鹵素衍生物V (X=C1，Br)。最後，用式VI 之一種胺反應式V (X=C1，Br)之卣素衍生物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 R2 VI, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HN Z \ /

Y (其中Y、Z及R2具有以上述及之意義），以產生式工之新穎之最後產物。此種反應最佳地於一種惰性有機溶劑（較佳地甲苯或二甲苯）中、於一種鹼（例如碳酸鉀或氫氧化鉀）之存在下、於6 0°C至150°c發生。式I之新穎化合物可係經由自習用之有機溶劑（較佳地自一種低碳醇諸如乙醇）之再結晶作用、或經由管柱層析術而純化。式I之自由態之3_經取代3,4,5,7·四氫吡咯弁[3，，4,:4,5] -8- 本紙張尺度通用t國國冢標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513435 A7 __ B7 五、發明説明（6 ) 嘧嗯幷[2,3-d]嘧啶衍生物可係以一種習用方法使用包含化學計暈數量之適合之酸之一種溶液而轉化成爲酸加成鹽。藥物學上合格之酸之實例係氫氣酸、磷酸、硫酸、甲坑續、續胺酸、順丁晞二酸、反丁晞二酸、草酸、酒石酸或擰檬酸。於是本發明亦係關於一種醫療之組合物（其除了習用之賦形劑及稀釋劑以外，包含式I之一種化合物或其之藥物學上合格之酸加成鹽作爲有效成分）、及關於新穎之化合物用於控制疾病之用途。新穎之化合物可係以一種習用之方法口服地或非經腸地，靜脈注射地或肌肉注射地，施用。劑量係視病患之年齡、情況及重量而定及視施用之方式而定。通常，有效成分之每日劑量對於口服施用係約1至 1 〇〇毫克/公斤體重及對於非經腸之施用係0 i至1 〇毫克/ 公斤體重。新穎之化合物可係以習用之固體或液體製藥之形式使用’例如’如未經塗覆或經（薄膜）塗覆之錠劑、膠囊、粉末、顆粒、栓劑、溶液、油膏、乳膏或喷霧。此等係以習用之方法製造。用於此種目的之有效成分可係用習用之製藥助劑加工’諸如錠劑黏合劑、填充劑、防腐劑、錠劑崩解劑、流動調節劑、塑化劑、潤濕劑、分散劑、乳化劑、溶劑、釋出緩慢劑、抗氧化劑及/或推進氣體（比較H舒克爾（Sucker)及其他人：製藥技術（pharmazeutische Techn〇logie)，西依米出版社（Thieme-Verlag)，斯圖加特 _____________ -9- ’才度侧着?·--- -------------、玎------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 513435 A7 B7 7 五、發明説明（ (Stuttgart)，1978)。以此種方式獲得之施用形式通常包含以重量計1至99%之有效成分。作爲開始物質用於合成新穎之化合物所需要之式J J至VI 之物質係已知的或可係經由於文獻中敘述之製備方法而自適a之開始物質合成（f瑣特（gauter)及p史坦内帝 (Stanetty)，Monatsh. Chem. 106 (5)(1975) 1111-1116 ; K·奇瓦爾德（Gewald)及其他人，chem. Ber. 99 (1966) 94-100， —(1966) 94-100，西德專利申請案（196 36769.7)。新穎之化合物對於5_HTib、5_HTid及5_HTia血清素受體具有高親和力。此外，對於此等受體之親和力約略相同，至少屬於相同之大小級數。此外，某些之新穎化合物顯示良好<血清素再攝取抑制作用，其係用大多數抗憂鬱藥實現之原理。此等化合物係適合於作爲治療病理狀態之藥物，其中降低血清素濃度及其中希望其作爲特定地阻斷5_hTib、5_ HT1A& 5_HT1D則突觸受體之活性而同時不大幅影響其他受體 < 治療t 一邵分。此種類型之病理狀態之實例係憂鬱症。本發明之化合物對於治療具有一種中樞神經病因之心境 P章疑亦U ’例如季節情感性障礙及心情惡劣。此等亦包括焦慮狀相如廣泛性焦慮、恐慌、恐懼社會症、強迫觀而與仃馬心神經官能病及外傷後之壓力症候群，包括癡呆健心及與年齡相關之記憶損失之記憶障礙，及精神性之飲食障礙如，， . 例如神經性厭食及神經性貪食。 -------ΊΦ------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度述川中_家標埤 -10 - (210X297公釐）五、發明説明（8 Α7 Β7 ，部 Λ η j 消竹印新穎之化合物對於治療内分泌失調 / j ^ 备症、及用於治療血管痙攣（特別用於腦乾 ' 、高血壓及盘能動性及内分泌失調相關之胃腸疾病亦 ” 、、 4 1眾百盈的。另一種用途之領域包括性病症。下列實例適合於舉例説明本發明： Α開始物質之製備 a) 2-胺基-3,5-二乙氧窥基_4,6_二氫喧嗯弁[3 2_小比咯將毫升（15〇毫莫耳）之氰基乙酸乙醋及48克 (150耄莫耳）之硫粉末加入於6〇毫升乙醇中之u 6克 (150毫莫耳）之3_吡咯啶酮甲酸乙酯中（庫恩 (Kuhn)、奥斯華德（0sswald):Chem Ber 89，1435 (1956))然後，當於有效地攪拌及於氮大氣下，將156 笔升（112晕莫耳）之三乙胺滴狀地加入。然後留置混合物以於室溫攪拌過夜。將混合物於濃縮之後之剩餘物溶解於7毫升之乙酸乙酯中及容許其於攪拌下結晶。於冷卻之後，用吸濾過濾出晶體及用少量之冷乙酸乙酯洗鲦晶體。分離出U.2克之具有熔點l54-156〇C 之產物。 b) 2 -乙氧基亞甲基胺基_3,5二乙氧羰基·4,6_二氫p塞嗯幷[3,2-c ] p比p各將〇·3毫升之乙酐加入於14毫升之原甲酸三乙酯中之 1.4克（4.8毫莫耳）之2-胺基_3, 5-二乙氧羰基-4,6-二氫嘧嗯幷[3,2-c ]吡咯中及於氮氣下回流歷時1小時。然後於一旋轉蒸發器中於8 〇。(3完全蒸發混合物。分離 11 - 本紙張尺度適用中國丨裂家標缚（CNS ) Λ·4規招（210X 297公釐） ίφ! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ W3435 A7 B7 五 '發明説明（ 9 出1·6克（99%)之粗產物如_種黏性油，其對於進一步之i反應係足夠純粹的。 ___ m m _ —ϋ " —_ —· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c) 3_(2_羥乙基）·6_乙氧羰基_3,4,5,7，_四氫毗咯幷 [3·，4’:4,5 ] ρ塞嗯幷[2,3_d]嘧啶 _ 4 _ 酮將13¾升（215¾莫耳）之乙醇胺加入於25〇毫升之乙醇中之15.5克（46毫莫耳）之2_乙氧基亞甲基胺基-3_ 乙氧羰基-5_乙基-4,5,6,7-四氫嘧嗯幷咯中及回'/見歷時3小時。然後容許混合物冷卻及於一冰浴中攪拌。用吸濾過濾出沈澱之微細固體及用冷乙酸乙酯洗滌。分離出5.5克（3 6%)之淡褐色產物。熔點243-245 °C。 d) 3_(2_氯乙基）-6-乙氧羰基-3,4,5,7_四氫吡咯幷 [3’，4':4,5]p塞嗯幷[2,3-d]喊咬·4 -酮加熱於50晕升1，2 -二氯乙烷中之55克（178毫莫耳） I 3-(2-羥乙基）-6·乙基_3,4,5,6,7,8_六氫吡啶并 [3，4 :4,5 ]嘧嗯幷[2,3_d]嘧啶·4 _酮以回流（緩慢溶解）然後將於10¾升之1，2 -二氯乙烷中之2毫升（27亳莫耳）之氯化亞硫醯基滴狀地加入。回流混合物歷時丄小時，然後於少量二氯甲烷中濃縮及攪拌混合物，及用吸濾過濾出固體。分離出5 4克（9 2 0/〇 )之產物及其對於進一步之反應係足夠純粹的，溶點l69_171t。 e ) N - ( 1 蕃基）六氫峨ττ井、將83.2克（966耄莫耳）之六氫吡畊、38 〇克（3 3 9亳莫耳）之第三丁醇鉀及5〇〇克（241毫莫耳）之^溴蓁加入 ____________________ -12- 本紙張尺度適川+國囤家標埤（210X 297公釐] —' ：----- 513435

A7 FP 五、發明説明（1〇 ) 5.4克（24.2毫莫耳）之乙酸鈀及14.7克（48·3毫莫耳）之三鄰甲苯基膦於5 00毫升之二甲苯中之一種混合物中，及以有效之攪拌於氮大氣下回流混合物歷時1 〇小時。然後用二氯甲烷稀釋混合物，過濾出不溶之殘渣及濃縮濾液。以管柱層析術（珍凝膠，移動相四氫咬喃 (THF)/甲醇/氨85/13/2)純化粗產物。分離出具有熔點 84_86°C 之 21.5 克（42%)之產物。 f) N_(2_甲基_1_莕基）六氫峨|2井知14.7克（82.7宅莫耳）之雙（2·氯乙基）胺X HC1加入於100毫升之氯苯中之13·〇克（82 7毫莫耳）之1 _胺基-2 -甲基萘中及於氮下回流歷時9 〇小時。然後濃縮混合物及將其於二氯甲烷，ρΗ = 9之水之間分配，及乾燥並濃縮有機相。以管柱層析術（矽凝膠，移動相四氫呋喃/甲醇/氨85/13/2)純化粗產物。分離出116克（62%) 之產物。 g ) 4 _ ( 1 ττ鼠卩比卩井基）異卩奎琳經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -----丨— r疃—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 於50毫升之甲苯中混合4·51克（217亳莫耳）之扣溴 /、奎林4.65克（25.0¾莫耳）之六氫Ρ比畊-N-甲酸第三丁酯、0.1克（0.11毫莫耳）之參（二亞苄基丙酮）二鈀、 0.11克（0.18毫莫耳）之2,2、雙（二苯基膦基卜^，-雙萘基及2.92克（30.4毫莫耳）之第三丁醇鈉及於75χ攪拌歷時2小時。將反應混合物加入冰/氣化鈉中及用乙酸乙醋萃取，於硫酸鋼之上乾燥有機相，及於一旋轉蒸發器中移除溶劑。產物結晶出及係用吸滤過滤出及用戍洗滌。獲得5·5克（81%)之經B〇c-保護之六氮 -13- 513435 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 吡畊（熔點：1 1 1 I )。將5 · 2克（1 6.6毫莫耳）之此種物質溶麟於17毫升之二氯甲烷中及，於〇°C，將I?毫升 (0.22¾莫耳）之二氣乙酸緩丨艾地加入。於〇攪掉泥合物歷時4小時，將其倒入冰-水中及用二氯甲燒萃取。過濾水相，使其變成鹼性及用二氯甲燒萃取。於硫酸鈉之上乾燥及實質地移除溶劑，接著用二乙灵酸稀釋及用於醚中之氫氯酸沈澱氫氣酸鹽。獲得具有溶點293-294 °C之3.2克（6 7%)之產物。於文獻（亦比較西德專利申請案19636769 7)中未揭示之另外六氫吡畊衍生物（見實例）係如於e)、£)及^中製備。 B 最後產物之製備實例1 3,4,5,7-四氫-6_乙氧羰基-3-[2_(4_(2_甲氧基苯基）_1_六氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3，，4，:4,5]嘧嗯并[2,3_d]嘧啶_4•酮里將^克（4.8毫莫耳胺基乙基）_4_(2_甲氧基苯基）六氫吡井加入於25毫升之乙醇中之16克（48毫莫耳之2_乙乳基亞甲基胺基-3, 5 -二乙氧幾某4 & 乳莰丞-4，6 -二氳嘧嗎幷[3,2-c]吡咯中及回流歷時2小時。炊 " 、 A俊於一旋蒸發器中濃縮混合物，及以管柱層析術（矽凝膠，移動相二氯严甲醇9 6 / 4 )純化粗產物。於自乙酸乙 / 呢丹〜卵 < 後，分離出1.1克（4 7%)之具有熔點153_155。(：之產物。實例2 3,4,5,7-四氫_6_乙氧羰基_3_[2-(4·(1_萘基）六 -14- 氫-1，4 -二 -------‘卜-0^------1Τ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適州中國S家標碑（rNS ) 格（ 210X297公釐） 513435 第87113(M8號專利申請案中文說明書修正頁(9〇年9月） A7 B7

頻讀委：ηΓ1"示丨芒笑仔：」是否^更原實質内容五、發明説明（12 氮雜萆· 1 -基（diazepin-l_yl))乙基]吡咯并[3，，4·:4,5 ]噻嗯并 [2,3-d ] 口密淀-4 -酉同將0.7克（3.0毫莫耳）之n-( 1 _莕基）高六氫吡畊及〇·5克 (3.6愛莫耳）之微細地粉碎之碳酸鉀加入於4〇毫升中之ί ο 克（3·0毫莫耳）之3-(2 -氯乙基）-6 -乙氧羰基-3,4,5,7 -四氫吨嘻并[3’，4’:4,5 ]嘍嗯并[2,3-d]嘧啶-4 -酮中及於氮氣下回流歷時7 0小時之總時間。然後於降低之壓力.下濃縮混合物’及於pH= 1 〇於二氯甲烷與水之間分配殘餘物。乾燥及濃縮有機相，然後用中壓液體層析術（MPLC )(移動相甲醇/ 一氯甲貌）純化粗產物。經由用於醚中之氫氯酸自產物於丙銅中之一種溶液之沈澱作用而分離〇 · 6克（3 8 〇/〇)之具有炫點1 6 0 °C (產物分解）之氫氯酸鹽。實例3 j，4,5,7 -四氲-3·[2-(4-(1-茶基）-丨-六氫ϋ比π井基）乙基]17比洛并[3’，4’:4,5]噻嗯并[2,3-(1]嘧啶-4-酮\21'1(：1\21120 將9.4克（18.7毫莫耳）之3,4,5,7-四氫-6 -乙氧羰基-3-[2-(4-(1-莕基）-1 -六氫ρ比畊）乙基]ρ比洛并[3’，4’:4,5 ]ρ塞嗯并 [2,3-d ]嘧啶-4 -酮引進入8 0毫升之濃度氫氯酸與8 0毫升之水之混合物中，然後回流歷時7小時。將反應混合物倒入冰-水中，用濃氫氧化鈉溶液調節至p Η == 1 0及用二氣甲烷萃取兩次。乾燥及濃縮有機相然後用管柱層析術（矽凝膠，移動相二氯甲烷/甲醇90/1 〇)純化粗產物。分離出2.4 克（3 0 % )之產物及將其溶解於乙酸乙酯中及轉化成為熔點 288-290°C(產物分解）之氫氯酸鹽。 15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）裝訂 f :)丄：^:) A7 ------- B7 —----------- 五、發明説明（13 ) 實例4 M，5,7 -丨四氫-6 _乙基_ 3_[2_(4_(1_茶基）小六氫吡呼基）乙基]吡咯并[3，，4，:4,5],塞嗯并[2,3_d]嘧啶_4-酮x2 HC1 χ 3H2〇將〇·68毫升（8·5毫莫耳）之碘乙烷及〇5克（3 5毫莫耳）之微細地粉碎之碳酸鉀加入於30毫升之四氫呋喃中之15克 (3.5毫莫耳)之3,4 5 7_四氫_3例4]_蓁基卜卜六氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3，,4,:4,5]嘧嗯幷[2,3-d]-嘧啶_4_酮中及回流歷時3小時。然後將混合物倒入冰/水中，用氨調節至、9及用_ m萃取兩次。乾燥及濃縮有機相然後用官枉層析術（碎凝膠，移動相二氯甲燒/甲醇節）純化粗 f物。*離出0.4克（25%)之產物及將其溶解於乙酸乙醋 :及轉化成爲溶點2G2綱。C(產物分解）。實例5 M:5,7-四氫·6·乙醯基-冲例1茶基）-1-六氫心井基）乙基]吡咯幷[3,，4，:4,5 ]嘍嗯并[2,3_d]-嘧啶_ 4 -酮實例6 3甘，4,5,7 -四氣β 6 4基-…例1-莕基）小六氫^井基）乙土]吡咯幷[3丨，4丨:4,5 ]嘧嗯弁[2,3_d ] _嘧啶_ 4 _酮實例7 ，，，四氳-6-(2_(4 -氯苯基）乙基）-3.(2-(4-0-萘 )、、氫吡井基）乙基]吡咯幷[3，，4，·· 4，'5 ]嘧嗯幷[2，3 -d]-4 -喃淀_4-酮下列物質可係如於實例1至7中製備： (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 蜂·

• II II -I .... ——-. - β 1 ^5 本紙張尺度制 513435 A7 B7 五、發明説明（14 ) 8· 3,4,5,7-四氫-6 -乙氧羰基·3·[2_(4-(1-莕基）·1·六氫咻畊基）乙基]吡咯幷[3 ’，4，： 4，5 ]嘧嗯并[2，3 - d ]嘧啶-4 -酮，熔點 1 9 0 - 1 9 2 °C。 9· 3,4,5,7·四氫-6_ 乙氧黢基-3·[2·(4-(2·甲基 _1_蓁基）-卜六氫吡畊基）乙基]吡咯弁[3，，4，： 4，5 ]噻嗯幷 [2,3-d]嘧啶-4-酮 1〇· 3,4,5,7-四氫-6 -乙氧羰基_3_[2_(4-(2_ 甲氧基-1- 奈基） 1 -六氫ρ比畊基）乙基]峨洛幷[3，，4，： 4，5 ] p塞嗯幷[2,3-d]嘧啶·4_酮 11· 3,4,5,7-四氫-6·乙氧羰基_3_[2_(4-(2-嘧啶基）-ΐ-

六氫吡畊基）乙基]此洛幷[3 ·，4，： 4，5 ]遠嗯幷[2，3 - d ] 嘧啶-4 酮，熔點1 6 6 °C 12. 3,4,5,7 -四氫-6-乙氧羰基- 3- [2-(4-(2 -甲氧基苯基）-1 •六氫p比淀基）乙基]p比洛幷[3 '，4，： 4，5 ]違嗯幷 [2,3_d]喊淀-4-明 13.3,4,5,7_四氫-3-[2_(4-(2-甲氧基苯基）-1_六氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3,，4，： 4,5]嘧嗯并[2,3 -d]嘧啶-4 -酮 14· 3,4,5,7 -四氫- 3- [2_(4-(1·莕基）六氫-1，4 -二氮雜萆_ 1 -基）乙基]吡咯幷[3、4, ： 4,5]嘍嗯并[2,3 - d]嘧淀- 4 _ ， 15. 3,4,5,7 -四氫- 3- [2-(4-(2 -甲基苯基）-1-六氫ρ比口井基）乙基]吡咯幷[3 ’，4，： 4，5 ]嘧嗯幷[2，3 - d ]嘧啶-4 - 酮 ______——----------------------- -17 -

本紙張尺度场用中g國家標缚（CNS ) 格（210X 297公釐T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 五 15 消 fc 竹印 A7 B7 '發明説明（ 16· 3，4,5，7 -四氫-3 _ [2_(4_(5 ·四氫莕基）_ 1 -六氫吡畊基）丨乙基]被洛弁[3，，4，：4,5]嘧嗯弁[2,3-(1]嘧啶-4- 酮口· 3,4,5,7 -四氫_3_[2·(4-(1_氫茚基卜丨六氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3 f，4 ’ ： 4，5 ]嘍嗯幷[2，3 - d ]嘧啶_ 4 ·酮 18· 3,4,5,7·四氫-3-[2-(4-(2·甲氧基苯基）-3,4-脱氫- 1 -六氫吡沒:基）乙基]吡咯并[3，，4，： 4，5 ]嘧嗯幷[2，3 · d ] ρ密 - 4 -顚1 19. 3,4,5,7-四氫_3-[2-(4-(1·莕基）-1_六氫吡啶基）乙基]吡咯幷[3 ’，4 ’ ： 4，5 ]嘧嗯幷[2，3 - d]嘧啶-4 -酮 20· 3,4,5,7-四氫-3-[2_(4·(2 -甲氧基-l_ 莕基）·3,4·脱氫-1 -六氫吡啶基）乙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ] ρ塞嗯幷 [2,3-d]喊咬-4-酮 21· 3,4,5,7-四氫 _6_ 乙基 _3_[2_(4-(2_ 甲氧基苯基）六氫峨畊基）乙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ] ΪΙ塞嗯并[2，3 - d ] 嘧啶_ 4 -酮 22· 3,4,5,7 -四氫-6_乙基-3-[2-(4-(2,3 -二甲基苯基）- 1 穴氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3丨，4丨：4，5 ]嘍嗯幷[2，3 -d ]喊淀-4 -酮 23· 3,4,5,7-四氫-6 -乙基-3·[2-(4_(2-氯苯基）-1-六氫外匕ρ井基）乙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ]嘍嗯幷[2，3 - d ]嘧淀 - 4 - _ s 24. 3,4,5,7_ 四氫-6-乙基 _3-[2_(4_(2 -嘧啶基）_1_ 六氫外匕p井基）乙基]吡咯幷[3，，4 ’ ： 4，5 ]嘧嗯幷[2，3 - d ]嘧淀 -18 本紙張尺度珀州中國®家標埤（CNS ) Λ4規招（210X 297公釐）

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本百C

513435 A7 B7 五、發明説明（16 4 -酮 a 消 A\ ii 私印 …4丨，5,7-四氫·6-乙基[2-(4-(2^比淀基）_卜六氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ]嶁嗯幷[2，3 · d ]嘧咬 -4 -酮 26. 3,4,5,7-四氫_6_乙基。-[^(^(厂喹啉醯基卜^六氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3 ’，4，： 4，5 ] ρ塞嗯幷[2，3 - d ]嘧淀-4 -酮 27· 3,4,5,7_ 四氫 _6_ 乙基-3-[2-(4-(2 -甲氧基苯基）-1· 六氫吡啶基）乙基]吡咯并[3 1，4 ’ ： 4，5 ]嘧嗯幷[2，3 - d ] 嘧啶_ 4 -酮 28· 3,4,5,7 -四氫 _6 -乙基 _3[3-(4-(2-喊淀基）-1-六氫吡畊基）丙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ]噹嗯幷[2，3 - d ]嘧啶 -4 -酮 29· 3,4,5,7-四氫-6 -甲基 _3-[2-(4-(3_二氟甲基本基）-1 _六氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ]嘧嗯幷[2，3 -d ]嘧啶-4 -酮 30· 3,4,5,7_ 四氫·6_ 甲基 _3-[2-(4-(2 -氰基-苯基）-1-六氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3，，4 *: 4，5 ]噻嗯并[2，3 - d ] 嘧淀-4 -酮 31. 3,4,5,7_ 四氫 _6_ 甲基-3-[2-(4-(4-異喹啉醯基）-1- 六氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3，，4 ’ ： 4，5 ]嘍嗯幷[2，3 - d ] 嘧淀-4 - _ 32. 3,4,5,7_ 四氫·6·甲基- 3- [2-(4-(l -莕基）·3,4·脱氫 -1 ·六氫ρ比淀基）乙基]17比咯幷[3 ·，4 · : 4，5 ] ρ塞嗯幷 25. -19- 本、’'氏張尺度適川〜中國國家標缚（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

M3435 A7 B7 五、發明説明（17) [2,3-d]嘧啶-4·酮 33· 3,4;5,7-四氫-6 -乙醯基_3-[2-(4-(2 -甲氧基苯基）-1 -六氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ]嘧嗯幷[2，3 -d ]喃淀-4 -酉同 34. 3,4,5,7 -四氫-6-乙醯基·3·[2-(4-(2 -甲基-1-莕基）-1 -六氫吡畊基）乙基]吡咯并[3 ’，4 ’ ： 4，5 ]嘧嗯幷 [2，3 - d ]嘧啶-4 -酮 3 5· 3,4,5,7_ 四氫_6_ 苄基-3-[2·(4_(2 -甲氧基苯基）_1-六氫吡呼基）乙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ]嘧嗯幷[2，3 - d ] 嘧淀_ 4 _酮 36· 3,4,5,7·四氫-6-(2-(4 -硝基苯基）乙基）·3_[2·(4· (1 ·莕基）_ 1 _六氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3 ’，4 ’ ： 4，5 ]嘍嗯幷[2，3 - d ]嘧啶-4 -酮 37· 3,4，5，7 -四氣- 6_(4 -胺基爷基）-3_[2·(4·(2 -甲基_ 1-莕基）-1 ·六氳吡畊基）乙基]吡咯幷[3、4 1: 4，5 ]噻嗯幷[2，3 - d ]哺淀-4 -酮

38. 3,4,5,7-四氫-6 -乙氧羰基·3·[2-(4-(2 -甲基苯基）-1 -六氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ]嘧嗯并[2，3 -d ]嘧啶-4 -酮，熔點1 5 2 °C 39. 3,4，5,7·四鼠-6_ 乙氧談基- 3·[2·(4·(2 -氯苯基）-1 六氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ]嘧嗯幷[2，3 · d ] 嘧啶_ 4 -酮，熔點1 7 2 Ό。、 40. 3,4,5,7_四氯-6_乙氧談基_3-[2-(4-(2·甲基苯基） 1 -六氫吡啶基）乙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ]噻嗯幷[2，3 - -20- ，讀一-.— , _ _ _ 本紙張尺度適用中國S家標跨（CNS ) Λ4規桔（210、/ 297公釐了 -------1ΙΦ.------1T------ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 513435 A7 B7 五、發明説明（18 d ] p密淀-4 -酉同 41.3,4丨，5,7-四氮-6-乙氧談基-3-[2-(4_(2-甲基-1-奈基）-1 -六氫吡啶基）乙基]吡咯幷[3 ’，4 ’ ·· 4，5 ]噻嗯幷 [2,3_d]喃淀-4-酮 42. 3，4，5，7 -四氯-6-乙乳談基-3 - [ 2 -(4 ( 2 -甲基-1 奈基）-3，4 -脱氫-1 -六氫吡啶基）乙基]吡咯幷 [3 ’，4 ’ ： 4，5 ]噻嗯幷[2，3 - d ]嘧啶-4 ·酮 43.3,4,5,7-四氯_6-乙氧談基-3-[3-(4-(2-戴基苯基）-1 -六氫吡畊基）丙基]吡咯幷[3、V : 4，5 ]噻嗯幷[2，3 -d ]嘧啶-4 -酮，熔點1 9 0 °C。

44. 3,4,5,7 -四氫-6-乙氧羰基-3-[2·(4-(4 -氫茚基）-1-六吡畊基）乙基]吡咯幷[3、4 ’ ： 4，5 ]嘧嗯幷[2，3 d ]喃啶· 4 酮，熔點1 4 9 °C -------hAW------IT------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 的' yp, 部十消 -21 - 本纸張尺度適用中國囤家標埤（rNS ) Λ4規枱（210X297公釐） V}

Claims

513435 案月請10 申年利(91 專本 t正號修 48圍 ο範 3利 11專 71請 8中 ο文第中 8 8 8 8 ABCD 充,(MU 六、申請專利範圍 V：《♦A 八上L 1· 一種式ιΐ之丄經‘取代j，4,5,7 -四氫p比洛并[3，，4，:4 a [2,3-d] ’達衍生物或其生理學上可容忍之鹽

(ch2)】 R2 •N 2 \ / Y 其中 R1係氫原子、CrC4_烷基、或係crC3-烷氧基羰基自由基， R2係苯基、荼基、喊啶基或氫茚基其可經鹵素原子， CrCV燒基、Cl_C4_烷氧基或氰基所取代， A 係氧原子， Y 係 CH2-CH2或ch2-ch2-ch2， z 係氮原子，及η係2或3。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R 1係氫、乙基、乙氧基羰基， R2係鄰甲氧基苯基、1_莕基、2 -甲氧基-1-莕基、2-甲基-1 -黎基， Α 係氧原子， Y 係 CH2-CH2， Z係一個氮原子及η係2及3。 3·根據申凊專利範圍第1或2項之化合物，其係用於製造對 5-HT1B、5 HT1D& 5ΗΤ1Α血清素受體具高親和力之藥物。 O:\54\54430-911011.DOa 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）