CZ2000462A3

CZ2000462A3 - 3-Substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3´,4´: 4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidinové deriváty, jejich příprava a použití

Info

Publication number: CZ2000462A3
Application number: CZ2000462A
Authority: CZ
Inventors: Gerd Steiner; Uta Dullweber; Dorothea Starck; Alfred Bach; Karsten Wicke; Hans-Jürgen Teschendorf; Xavier Garcia-Ladona; Franz Emling
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-08-08
Filing date: 1998-07-23
Publication date: 2000-05-17
Also published as: ZA987114B; CO4960665A1; NO20000605D0; BR9811091A; TW513435B; US6355647B1; SK1052000A3; CA2300391A1; JP2001512734A; AU749539B2; HUP0101311A1; DE19734444A1; BG104151A; IL134161A0; WO1999007711A1; NZ502657A; CN1267303A; AU9068398A; TR200000371T2; PL340726A1

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3 ,4 :

4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinových derivátů substituovaných v poloze 3, jejich přípravy a použití pro přípravu účinných složek léků.

PQgavadpi gtav_tgghni3sy

Klasická antidepresiva a novější selektivní inhibitory opětovného zachycení serotoninu (SSRIs), vykazují svůj antidepresivní účinek mimo jiné inhibicí aktivního opětovného zachycení transmiteru do presynaptických nervových zakončení. Tento případ antidepresivného účinku má naneštěstí svůj nástup až po léčbě trvající alespoň 3 týdny a navíc 30 % pacientů je rezistentních na léčbu.

Blokáda presynaptických autoreceptorů serotoninu zvyšuje zrušením negativní vazby uvolňování serotoninu a tím dochází k náhlému zvýšení koncentrace přenašeče v synaptické mezeře. Tento vzrůst koncentrace přenašeče se považuje za princip antidepresivního působení. Tento mechanismus působení se liší od dříve popisovaných antidepresiv, které aktivují presynaptické i somatodendritické autoreceptory a tak způsobují zpožděný nástup působení až po desenzibilizaci těchto autoreceptorů. Přímá blokáda autoreceptorů obchází toto působení.

Podle současných znalostí je presynaptický serotoninový receptor podtypu 5-HTib [Fink a kol., Arch. Pharmacol. 352. 451 (1995)]. Selektivní blokáda antagonisty 5-HTib/d zvyšuje

- 2 • · * ··· · 1 · · ·· · ···· · · · ···· • · · · ·· ···· «9 · · uvolňování serotoninu v mozku: G. W, Price a kol., Behavioural Brain Research 73. 79-82 (1996), P. H. Hutson a kol., Neuropharmacology 34. 383-392 (1995).

Je však překvapením, že selektivní antagonista 5-HTib, GR 127 935, snižuje uvolňováni serotoninu v kůře po systémovém podání. Jedním výkladem může být stimulace somatodendritických receptorů 5-ΗΊΤα v oblasti dělící čáry uvolňovaným serotoninem, která inhibuje rychlost rychlých pulzů serotonergních neuronů a tím i sekreci serotoninu [M. Skingle a kol., Neuropharmacology 34. 377-382, 393-402 (1995)].

Jedna ze strategií pro obcházení inhibičních účinků v Berotonergních oblastech původu se tedy zaměřuje na blokádu presynaptických receptorů 5-HTib. Tuto hypotézu lze podpořit pozorováním, že účinek paroxetinu na uvolňování serotoninu v bazálním jádře dělící čáry krysy se posiluje antagonistou receptorů 5-HTib , GR 127 935 [Davidson a Stamíord, Neuroscience Letts., 188. 41 (1995)].

Druhá strategie zahrnuje blokádu obou typů autoreceptorů, zejména receptorů 5-HTia pro zvýšení neuronových pulzů a receptorů 5-HTib pro zvýšení terminálního uvolňování serotoninu [Starkey a Skingle, Neuropharmacology 33. 393 (1994)].

Antagonisté 5-HTib/d samotné nebo spojené se složkou antagonistickou vůči receptoru 5-HTia by tedy měly způsobovat větší vzrůst uvolňování serotoninu v mozku a mohly by proto přinášet výhody při léčení deprese a příbuzných psychologických poruch.

- 3 * · · · ·· · · · · · «

·· ·· ·· ···· ··

Podstata. yy nálezu

Nyní se zjiéťuje, že 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3 ,4 :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty substituované v poloze 3 obecného vzorce I

(I) ve kterém

Ri je atom vodíku, Ci-C4 alkylová skupina, acetylová skupina, fenyl-(Ci-C4 alkylová) skupina, ve které je aromatický kruh nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, C1-C4 alkylovou skupinou, triíluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, C1-C4 alkoxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou nebo Ci-Ca alkylkarboxylatová skupina.

R² je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo pyrazinylová skupina, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná či disubstituovaná atomy'halogenu, Ci-C4 alkylovou skupinou, triíluormethylovou skupinou, triíluormethoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, C1-C4 alkoxyskupinou, aminoBkupinou, monomethylaminoskupinou, dimethylaminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou a tato

- 4 τ’* • · • · · • · · • · · * • · · · • · · ·

• ·

• · · « skupina R² může být kondenzovaná s benzenovým jádrem, které může být monosubstituované či disubstituované atomy halogenu, C1-C4 alkylovou ekupinou, hydroxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, C1-C4 alkoxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou a může obsahovat 1 atom dusíku nebo může být kondenzované s pětičlenným či Šestičlenným kruhem, který může obsahovat 1 až 2 atomy kyslíku.

A je skupina NH nebo atom kyslíku,

Y je skupina CH₂ , CH2-CH2, CH₂-CH₂-CH₂ nebo CHz-CH,

Z je atom dusíku, atom uhlíku nebo skupina CH, kde spojením mezi Y a Z může být též dvojná vazba a n je 2, 3 nebo 4, nebo jejich fyziologicky tolerované soli, mají cenné íarmakologické vlastnosti.

ZvláStě preferované sloučeniny jsou ty, ve kterých

R¹ je atom vodíku, ethylová skupina, ethylkarboxylatová skupina,

R² je o-methoxyfenylová skupina, 1-naftylová Bkupina,

2-methoxy-l-naítylová skupina, 2-methyl-l-naftylová skupina

A je atom kyslíku

-5-.

• · • · • ·

Y je skupina CH2-CH2

Z je atom dusíku n je 2 a 3.

Sloučenina obecného vzorce I se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II

R³

(II) ve které

R¹ má význam popsaný výše,

R³ je kyanoskupina nebo (C1-C3 alkyl)-karboxylatová skupina a

R⁴ je Ci-Ca alkylová skupina s primárním aminem obecného vzorce III

- 6 (CH₂)_n—Ν h₂n

Z - R² /

Y (III) ve kterém

R² má význam popsaný výSe a převedením sloučeniny získané tímto způsobem, pokud je to vhodné, na adiční sůl s fyziologicky tolerovanou kyselinou.

Tato reakce se vhodným způsobem provádí v některém inertním organickém rozpouštědle, zejména v některém nižSím alkoholu, např. v methanolu či ethanolu nebo v nasyceném cyklickém etheru, zejména v tetrahydroíuranu nebo dioxanu.

Tato reakce se zpravidla provádí při teplotách 20 až 110 °C, zejména od 60 do 90 °C a obecně se ukončí v průběhu 1 až 10 h.

Nebo se sloučenina obecného vzorce II

(II)

- 7 “.·· • · « • · · > · · « ► · · ’ • · · · ve které

R¹ má výše popsaný význam,

R³ je kyanoskupina nebo (Ct-Ca alkyl)-karboxylatová skupina a

R⁴ je Ci-Ca alkylová skupina, ponechá reagovat s primárním aminoalkoholem obecného vzorce IV (CH₂)n-OH h₂n (IV) v inertním rozpouštědle, přednostně v alkoholu, jako je ethanol, při teplotách od 60 do 120 °C pro obdržení produktu cyklizace V (X=0H)

(CH₂)_n—x (V)

- 8 • · • · • · který se následně převede halogenačním činidlem, např. thiony1chloridem nebo kyselinou bromovodikovou v některém organickém rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík nebo bez rozpouštědla při teplotě místnosti až 100 °C na odpovídající halogenderivát V (X=C1, Br). Konečně se ponechá halogenderivát obecného vzorce V (X=C1, Br) reagovat s aminem obecného vzorce VI y—\ HN z \ /

- R² (VI) ve kterém

Y, 2 a R² mají významy popsané výše, s obdržením nového konečného produktu obecného vzorce I.

Tato reakce se nejlépe uskutečňuje v některém inertním organickém rozpouštědle, přednostně v toluenu či xylenu, za přítomnosti některé báze, např. uhličitanu draselného nebo hydroxidu draselného při teplotách od 60 °C do 150 °C.

Sloučenina obecného vzorce I se může buď získat překrystalováním z konvenčních organických rozpouštědel, přednostně z nižšího alkoholu, jako je ethanol, nebo vyčistit sloupcovou chromatografií.

Volný 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinový derivát obecného vzorce I substituovaný v poloze 3 lze převést konvenčním způsobem na kyselou adiční sůl v

- 9 9 9

9 • · roztoku obsahujícím stechiometrické množství příslušné kyseliny. Příklady farmaceuticky přijatelných kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina sulfamová, kyeelina maleinová, kyselina fumarová, kyselina štavelová, kyselina vinná nebo kyselina citrónová.

Tento vynález se též týká léčivých prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelnou kyselou adiční sůl jako účinnou složku navíc ke konvenčním pomocným látkám či zřeďovacím látkám a použití této sloučeniny pro potlačování onemocnění.

Tato sloučenina se může podávat konvenčním způsobem perorálně či parenterálně, intravenózně či intramuskulárně.

Dávkování závisí na stáří, stavu a hmotnosti nemocného a na způsobu podávání. Denní dávka účinné složky je zpravidla od zhruba 1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podávání a od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání. Tato sloučenina se může užívat v konvenčních pevných či kapalných farmaceutických formách, např. v nepotahovaných tabletách nebo v tabletách potahových filmem, v tobolkách, v prášcích, granulích, čípcích, roztocích, mastích, krémech nebo sprejích. Ty se připravují konvenčním způsobem. Účinné látky se mohou pro tento účel zpracovávat spolu s konvenčními farmaceutickými pomocnými látkami, jako jsou tabletovací pojivá, prostředky pro zvětšení objemu, konzervační látky, rozvolhovadía, regulátory tečení, plastifikátory, smáčedla, dispergační prostředky, emulgátory, rozpouštědla, prostředky zpomalující uvolňování, antioxidační prostředky a/nebo hnací plyny (viz.

H. Sucker a kol.,: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag

- 10 -.·· • · · · · · • ·· · · · · · 0 0 0 0 ·0· · · · • 0 ·«·· ·· · ·

Stuttgart, 1978). Formy pro podávání obdržené tímto způsobem normálně obsahují od 1 do 99 hmotnostních % účinné látky.

Látky obecného vzorce II až VI požadované jako výchozí materiály pro přípravu sloučenin jsou známé nebo se mohou připravit syntetickými způsoby popsanými v literatuře z příslušných výchozích látek [F. Sauter a P. Stanetty, Monatsch. Chem. 106. 1111-1116 (1975), K. Gewald a kol.,

Chem. Ber. £2, 94-100 (1966), DE patentová přihláška 196 36769 7).

Popisované sloučeniny mají vysokou afinitu k receptorům serotoninu 5-HTib, 5-HTid a 5-HTi*. Afinita k těmto receptorům je navíc zhruba stejná nebo alespoň stejného řádu. Dále některé z těchto sloučenin vykazují dobrou inhibici opětovného zachycení serotoninu, což je princip uplatňovaný u většiny antidepresiv.

Tyto sloučeniny jsou vhodné jako léky pro léčení patologických stavů, ve kterých je koncentrace serotoninu snížená a ve kterých je žádoucí součástí léčby specifické blokování aktivity presynaptických receptorů 5-HTib , 5-HTia a

5-HTid bez značného současného ovlivnění jiných receptorů. Příkladem patologického stavu tohoto typu je deprese.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být prospěšné pro léčení poruch nálad původu centrální nervové soustavy, jako jsou sezónní afektivní poruchy a dysthymie. Ty též zahrnují úzkostné stavy, jako je generálizovaná úzkost, panické záchvaty, sociofobie, obsedantní kompulsivní neurózy a posttraumatické stresové symptomy, poruchy paměti včetně demencí, amnézií a ztráty paměti ve stáří a psychogenní poruchy jídla, jako je anorexia nervosa a bulimia nervosa.

Tyto sloučeniny mohou být dále prospěšné při léčení endokrinních poruch, jako je hyperprolaktinemie a pro léčení vasospasmů (zejména mozkových cév), hypertenze a gastrointestinálních poruch spojených s poruchami motility a sekrece. Další oblast použití zahrnuje sexuální poruchy.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady slouží pro ilustraci tohoto vynálezu.

A Příprava výchozích látek

a) 2-Amino-3,5-dikarbethoxy-4,6-dihydrothieno[3,2-c]pyrrol

16,1 ml (150 mmol ethylkyanoacetatu a 4,8 g (150 mmol práškové síry se přidá k 23,6 g (150 mmol) ethylesteru 3-pyrrolidinon-l-karboxylové kyseliny [Kuhn, Osswald:

Chem. Ber. 89. 1435 (1956)] v 60 ml ethanolu a poté se po kapkách přidává za účinného míchání a pod dusíkovou atmosférou 15,6 ml (112 mmmol) triethylaminu. Smés se ponechá míchat při teplotě místnosti přes noc. Zbytek po odpaření smési se rozpustí v 70 ml ethylacetátu a ponechá se krystalovat za míchání. Po ochlazení se krystaly odfiltrují za odsávání a promyjí se malým množstvím chladného ethylacetátu. Získá se 13,2 g (31 produktu o teploté tání 154 až 156 °C.

b) 2-Ethoxymethylenamino-3,5-dikarbethoxy-4,6-dihydrothieno[3,2-c]pyrrol

-:

·· ·»· » · * · · · «·« · · · · · « • · tt ttit · * · »

0,3 ml acetanhydridu se přidá k 1,4 g (4,8 mmol) 2-amino -3,5-dikarbethoxy-4,6-dihydrothieno[3,2-c]pyrrolu ve 14 ml triethylorthoformiatu a vaří βθ pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 1 h. Směs ee poté úplně odpaří v rotační odparce při 80 °C. Získá se 1,5 g (99 %) surového produktu ve formě viskózní olejovité kapaliny, která je dostatečně čistá pro dalěí reakce.

c) 3-(2-Hydroxyethy1)-6-karbethoxy-3,4,5,7-terahydropyrrolo[3' ,4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on ml (215 mmol) ethanolaminu se přidá k 15,5 g (46 mmol) 2-ethoxymethylenamino-3-karboethoxy-5-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrothienoC3,2-c]pyridinu ve 250 ml ethanolu a vaří se pod zpětným chladičem pod dobu 3 h. Poté se směs ponechá ochladit a míchá Be v ledové lázni. Vysrážená jemná tuhá látka se odfiltruje za odsávání a promyje se chladným ethylacetatem. Získá se 5,5 g (36 X) světlehnědého produktu. Teplota tání je 243 až 245 °C.

d) 3-(2-Chlorethyl)-6-karbethoxy-3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3 ,4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

5,5 g (17,8 mmol) 3-(2-hydroxyethyl)-6-ethyl-3,4,5,6,7-hexahydropyrido[3',4' :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-onu v 50 ml 1,2-dichlorethanu se vaří pod zpětným chladičem (pomalé rozpouštění) a poté se po kapkách přidávají 2 ml (27 mmol) thionylchloridu v 10 ml 1,2-dichlorethanu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu lha poté se odpaří a míchá v malém množství dichlormethanu a tuhá látka se oddělí filtrací za odsávání. Získá se 5,4 g (92 X) produktu, který je dostatečně čistý pro dalěí reakce. Teplota tání je 169 až 171 OC.

< · • · » · · rt « <

» · · · « ·· ·*·· «·

e) N-(i-Naftyl)piperazin

83,2 <3 (966 mmol) piperazinu, 38,0 g (339 mmol) kalium-terc.butoxidu a 50,0 g (241 mmol) 1-bromnaftalenu se přidá ke směsi 5,4 g (24,2 mmol octanu palladnatého a 14,7 g (48,3 mmol) tri-o-tolylfosfinu v 500 ml xylenu a směs βθ vaří pod zpětným hladičem za energického míchání pod atmosférou dusíku po dobu 10 h. Poté se směs zředí methylenchloridem, nerozpustné zbytky se odfiltrují a filtrát se odpaří. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografíí (silikagel, mobilní fáze tetrahydrofuran/ methanol/hydroxid amonný 85/13/2). ZÍBká ee 21,5 g (42 %) produktu o teplotě tání 84 až 86 °C.

f) N-(2-Methy1-1-nafty1)piperazin

14,7 g (82,7 mmol) bis(2-chlorethyl)aminhydrochloridu se přidá k 13,0 g (82,7 mmol) l-amino-2-methylnaftalenu ve 100 ml chlorbenzenu a směs se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou dueíku po dobu 90 h. Získaná směs se poté odpaří a rozdělí mezi methylenchlorid a vodu při pH 9 a organická fáze se vysuěí a odpaří. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografíí (silikagel, mobilní fáze tetrahydrofuran/ methanol/hydroxid amonný 85/13/2. Získá se 11,6 g (62 %} produktu.

g) 4-Piperazin-l-ylisochinolin

4,51 g (21,7 mmol) 4-bromiBochionolinu, 4,65 g (25,0 mmol) terč.butyl-(piperazin-N-karboxylatu), 0,1 g (0,11 mmol) tris(dibenzylidenaceton)dípalladia, 0,11 g (0,18 mmol)

2,2 -bis(diíenylfosfino)-l,1' -binaftylu a 2,92 g (30,4 mmol) natrium-terc.butoxidu se smíchá s 50 ml toluenu a směs se míchá při teplotě 75 °C po dobu 2 h. Reakční směs se přidá do směsi led/chlorid sodný a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Produkt se získá krystalizací a zíiltruje se za odsávání a promyje pentanem. Obdrží se 5,5 g (81 piperazinu chráněného Boc (teplota tání 111 °C). 5,2 g (16,6 mmol) této látky se vyjme 17 ml dichlormethanu a při 0 °C se pomalu přidá 17 ml (0,22 mmol) kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 4 h, vylije se do směsi ledu a vody a extrahuje dichlormethanem. Vodná íáze se zíiltruje, zalkalizuje a extrahuje dichlormethanem. Vysušení síranem sodným a podstatné odpaření rozpouštědla s následným zředěním diethyletherem a vysrážením hydrochloridu chlorovodíkem v etherovém prostředí poskytuje 3,2 g (67 as) produktu o teplotě tání 293 až 294 ®C.

Další piperazinové deriváty (viz příklady), které nejsou známé z literatury (viz též patentová přihláška DE 19636769 7) se připraví jako v případech e), í) a g).

B Příprava konečných produktů

Příklad 1

3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-(2-methoxyíeny1)-1-piperazinyl)ethyl 3 pyrrolo[3',4':4,5]thienot 2,3-d]pyrimidin-4-on

1,1 g (4,8 mmol) l-(2-aminoethy1)-4-(2-methoxyfenyl)piperazinu βθ přidá k 1,6 g (4,8 mmol) 2-ethoxymethylenamino-3,5-dikarbethoxy-4,6-dihydrothieno[3,2-c]pyrrolu ve 25 ml

ethanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Reakční směs se poté odpaří na rotační odparce a surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografíí (Bilikagel, mobilní fáze methylenchlorid/methanol 96/4). Po rekrystalizaci z ethylacetátu se získá 1,1 g (47 %) produktu o teplotě tání 153 až 155 °C.

Příklad 2

3.4.5.7- Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-naft-l-ylhexahydro-1,4-diažepin-l-y1)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

0,7 g (3,0 mmol) N-(2-methoxy-l-naftyl)piperazinu a 0,5 g (3,6 mmol jemnč práškovaného uhličitanu draselného se přidá k 1,0 g (3,0 mmol) 3-(2-chlorethyl)-6-karbethoxy-3,4,5,7-tetrahy dropy rrolo [ 3^,4^-4,5] thieno [ 2,3-d] pyrimidin-4-onu ve 40 ml a vaří se pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po celkovou dobu 70 h. Smčs se poté odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí při pH 10 mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se vysuší a odpaří a poté se surový produkt vyčistí MPLC (mobilní fáze methanol/dichlormethan). Vysrážením chlorovodíkem v prostředí etheru z roztoku produktu v acetonu se obdrží 0,6 g (38 %) hydrochloridu o teplotě tání 160 °C (s rozkladem).

Příklad 3

3.4.5.7- Tetrahydro-3-[2-(4-(1-naftyl)-1-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3 ,4 :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H₂0

9,4 g (18,7 mmol 3,4,5,7-tetrahydro-6-karbethoxy- 16 3-[2-(4-(l-naftyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3 ,4 :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-onu se přivede do směsi 80 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 80 ml vody a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 7 h. Reakční směs se nalije do ledové vody, pH se upraví na 10 koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a provede se dvakrát ©trakce methylenchloridem. Organická fáze se vysuší a odpaří a surový produkt se poté vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze methylenchlorid/methanol 90/10). Oddělí se 2,4 g (30 X) produktu, který se rozpustí v ethylacetátu a převede na hydrochlorid o teplotě tání 288 až 290 °C (s rozkladem).

Příklad 4

3.4.5.7- Tetrahydro-6-ethyl-3-[2—(4—(1-naftyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3^/,4^/:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 3 HzO

0,68 ml (8,5 mmol) jodethanu a 0,5 g (3,5 mmol) jemně práškového uhličitanu draselného se přidá k 1,5 g (3,5 mmol)

3.4.5.7- tetrahydro-3-[2-(4-(1-naftyl)-1-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3”',4^/:4,5]thieno[2,3-d]-pyrimidin-4-onu ve 30 ml tetrahydrofuranu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Směs se poté vylije do směsi ledu a vody, pH se upraví na 9 hydroxidem amonným a provede se dvakrát etrakce methylenchloridem. Organická fáze se vysuší a odpaří a poté se surový produkt vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze methylenchlorid/methanol 95/5). 0,4 g (25 X) produktu se izoluje a rozpustí v ethylacetátu a převede na hydrochlorid o teplotě tání 202 až 204 °C (s rozkladem).

- 17 ·«·· · · · ·«·· • ·· ··· · · ·· · · · • · · · · · · ···« •· ·· ·· ···· ·· ··

Příklad 5

Příklad 6

3.4.5.7- Tetrahydro-6-benzyl-3-[2-(4-(1-naftyl)-1-piperazinyl )ethyl]pyrrolo[3 ' ,4.' :4,5]thienot2,3-d]-pyrimidin-4-on

Příklad 7

3.4.5.7- Tetrahydro-6-(4-chlorfeny1-2-ethy1)-3-[2-(4-(1-naftyl)-1-piperazinyl)ethyl]pyrrolot 3',4':4,5]-thienot 2,3-d]pyrimidin-4-on

Následující látky lze připravit jako v příkladech 1 až

7.

8. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-(1-nafty1)-1-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thienot2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 190 až 192 °C.

9. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-(2-methy1-1-naftyl)-1-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

10. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-(2-methoxy-l-naftyl)-l-pipera2inyl)ethyl]pyrrolot3 ,4 :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

11. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-pyrimidin-2-y1-1-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thienot 2,3-d]py- 18 rimidin-4-on, teplota tání 166 °C

12. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl-l-piperidinyl)ethyl]pyrrolo[3 ^Z,4^Z:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

13. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-(2-methoxyíeny1)-1-piperaziny 1)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

14. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-naítyl-l-ylhexahydro-l,4-diazepin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3 ^Z,4^Z:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

15. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-(2-methylfeny1)-l-piperaziny1)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thienot 2,3-d]pyrimidin-4-on

16. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-tetralin-5-yl-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3 ^Z,4^Z:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

17. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-indan-l-yl-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3 ^Z,4^Z:4,5]thienot2,3-d]pyrimidin-4-on

18. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-(2-methoxyfeny1)-3,4-dehydro-l-piperidinyl)ethyl]pyrrolo[3 ,4 :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

19. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-naftyl-l-y1-1-piperidinyl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on ···· ·· · ·«·· • ·· · · ♦ · · · · ·· · *· · · · · · · ··

20. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-(2-methoxy-1-nafty1-3,4-dehydro-l-piperidiny1)ethyl3pyrrolot 3',4 :4,53thienot2,3-d]pyrimidin-4-on

21. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethy1-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)-1-piperaziny1)ethyl 3pyrrolot3',4':4,5]thienot2,3-d3pyrimidin-4-on

22. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethy1-3-[2-(4-(2,3-dimethylíeny1)-1-piperaziny1)ethyl3pyrrolot3',4 :4,5}thieno[2,3-d]pyrimidih-4-on

23. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethy1-3-[2-(2-chlorfeny1)-1-piperaziny1)ethyl 3 pyrrolot 3',4':4,5]thieno[2,3—d 3pyrimidin-4-on

24. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-yl-l-piperazinyl)ethyl3pyrrolot3 ' ,4':4,53thieno[2,3-d3pyrimidin-4-on

25. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethyl-3-[2-(4-pyrid-2-y1-1-piperaziny1)ethyl 3pyrrolot3',4':4,5]thieno[2,3-d3pyrimidin-4-on

26. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethy1-3-[2-(4-chinol-2-yl-l-piperaziny1)ethyl]pyrrolot 3',4':4,5]thieno[2,3—d 3pyrimidin-4-on

27. 3,4,5,7-Tetrahydřo-6-ethyl-3-[2-(4-(2-methoxyíenyl)-1-piperidiny1)ethyl]pyrrolot 3',4':4,53 thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

28. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethyl-3-(3-4-pyrimidin-2-y1-120 -piperaziny1)propyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

29. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-methy1-3-[2-(4-(3-triíluormethylz z fenyl)-1-piperazinyl)ethyl]pyrrolot3 ,4 :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

30. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-methy1-3-[2-(4-(2-kyanofenyl)-1-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3' ,4':4,5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on

31. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-methyl-3-[2-(4-isochinol-4-yl-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3^z,4 :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

32. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-methy1-3-[2-(4-naftyl-l-yl-3,4z z

-dehydro-l-piperidiny1)ethyl]pyrrolot3 ,4 :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

33. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-acety1-3-[2-(4-(2-methoxyíeny1)-1-piperazinyl)ethyl]pyrrolot3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

34. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-acety1-3-[2-(4-(2-methy1-1-naftyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3 ,4 :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

35. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-benzy1-3-[2-(4-(2-methoxyíeny1)-1-piperaziny1)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

36. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-(4-nitroíenyl-2-ethyl)-3-[2-(4-(l-nafty1)-1-piperazinyl)ethyl]pyrrolot3',4 :4,5]thieno- 21 • · • *

[2, 3-d]pyrimidin-4-on

37. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-(4-ami nobenzy1) - 3- [ 2- (4- (2-methyl-l-naftyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3 ,4 :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

38. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-(2-methylfenyl)-1-piperaziny1)ethyl]pyrrolot 3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 152 °C.

39. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-(2-chloríenyl)-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3 ^z,4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 172 °C.

40. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-(2-fenyl-l-piperidinyl)ethyl]pyrrolot3^z,4^z = 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

41. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-(2-naít-l-yl-l-piperidinyl)ethyl]pyrrolo[3 ^z,4^?:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

42. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-(2-naít-l-yl-3,4-dehydro-l-piperidinyl)ethyl]pyrrolo[3 ,4 :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on

43. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[3-(4-(2-kyanofeny1)-1-piperazinyl)propyl]pyrrolot3 ,4 :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 190 °C.

44. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karbethoxy-3-[2-(4-indan-4-yl-l-piperazinyl)ethyl]pyrrolo[3 ^Z,4^Z:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 149 °C ···· ·· · · · · * • ·· · · · · · · · ·· · ···· · · · · · · · • · ·· ·· ···· · · ·»

Claims

PATENTOVÉ NÁBORY

1. 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3':4,5]-thieno[2,3-d]pyrimidinový derivát obecného vzorce I substituovaný v poloze 3 ve kterém

R¹ je atom vodíku, C1-C4 alkylová skupina, acetylová skupina, fenyl-(Ci-C4 alkylová) skupina, ve které je aromatický kruh nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, C1-C4 alkylovou skupinou, trifluormethyl ovou skupinou, hydroxylovou skupinou, C1-C4 alkoxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo Ci-Cg alkylkarboxylatová skupina,

R² je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo pyrazinylová skupina, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná či disubstituovaná atomy halogenu, C1-C4 alkylovou skupinou,trifluormethylovou skupinou, triíluormethoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, C1-C4 alkoxyskupinou, aminoskupinou, monómethylaminoskupinou, dimethylaminoekupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou a tato • · · · · · · · · · • ·· · · · · · ·· ·· ···· · · · · · · ·· ·· 9 · · · · · · · · · skupina R² může být kondenzovaná s benzenovým jádrem, které může být monosubstituované či disubstituované atomy halogenu, C1-C4 alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, trifluormethýlovou skupinou, Ci -C4 alkoxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou a může obsahovat 1 atom dusíku nebo může být kondenzovaná s pětifilenným či šestičlenným kruhem, který může obsahovat 1-2 atomy kyslíku,

A Je skupina NH nebo atom kyslíku,

Y je skupina CH_Z , CHz-CHz, CHz-CHz-CHz nebo CHz-CH,

Z je atom dusíku, atom uhlíku nebo skupina CH, kde spojením mezi Y a Z může být též dvojná vazba, a n je 2, 3 nebo 4, nebo jeho fyziologicky tolerované soli.
2. Sloučenina podle nároků 1, ve které

R¹ je atom vodíku, ethylová skupina, ethylkarboxylatová skupina,

R² je o-methoxyíenylová skupina, 1-naftylová skupina,

2-methoxy-l-naftylová skupina, 2-methyl-l-naftylová skupina,

A je atom kyslíku,

AAA A · · ·

AA A · A A AA AA

Y je skupina CH2--CH2,

Z je atom dusíku, n je 2 a 3.
3. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 2 pro přípravu léků.
4. Použití podle nároku 3 pro léčení deprese a příbuzných poruch.
5. Použití sloučeniny podle nároku 1 až 2 jako selektivního antagonísty 5-HTib a 5-HTia.
6. Použití podle nároku 5, vyznačující se t í m, že se selektivní antagonismus serotoninu zajišťuje inhibici opětovného zachycení serotoninu.