JP2006522144A - 下部尿路障害の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2004年1月13日出願の米国仮出願第60/536,341号、2003年8月20日出願の米国仮出願第60/496,502号、および2003年4月4日出願の米国仮出願番号第60/461,022号の利益を請求する。上記の出願の教示全体が参考として本明細書に援用される。
下部尿路障害は、毎年米国において百万人という男女の生活の質に影響する。腎臓は血液を濾過して尿を生成するが、下部尿路は、尿を貯蔵して周期的に排出するように機能し、そして腎臓以外の尿路の他の全ての部分を含む。一般には、下部尿路は、尿管、膀胱、括約筋および尿道を包含する。下部尿路の障害としては、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群(prostadynia)、および良性前立腺肥大が挙げられる。
本発明は、処置の必要な被験体において下部尿路障害の少なくとも1つの症状を処置する方法に関しており、この症状とは、頻尿、尿意逼迫、尿の急迫性失禁、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される。この方法は、処置の必要な被験体に対して、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込みインヒビター(NARI)活性を有する治療上有効な量の化合物を投与する工程を包含する。
ここでR1およびR2は独立して、水素、ハロゲンもしくはC1−C6アルキル基であるか;またはR1およびR2はそれが結合されている炭素原子と一緒になって、5〜6個の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成し;R3およびR4は独立して水素またはC1〜C6アルキル基であり;R5は水素、C1〜C6アルキル、
ここでmはおよそ1〜およそ3の整数であり、Xはハロゲンであり、そしてR6はC1〜C6アルキル基であり;
Arは置換または非置換フェニル、2−チエニルまたは3−チエニル基であり;そしてnは2もしくは3である。
本発明は、下部尿路障害の処置の必要な被験体において、頻尿、尿意逼迫、尿の急迫性失禁、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される下部尿路障害の少なくとも1つの症状を処置する方法に関する。一実施形態では、この下部尿路障害は、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群(prostadynia)、および良性前立腺肥大からなる群より選択され得る。別の実施形態では、この下部尿路障害は、過活動膀胱である。さらに別の実施形態では、この下部尿路障害は間質性膀胱炎である。
モノアミン神経伝達物質、例えば、ノルアドレナリン(ノルエピネフリンとも呼ばれる)、セロトニン(5−ヒドロキシトリプトアミン、5−HT)およびドーパミンは公知であり、これらの神経伝達物質における妨害は、抑うつのような多くのタイプの障害において示されている。これらの神経伝達物質は、ニューロンの末端から、シナプス間隙と呼ばれる小さい隙間を横切って移動し、第二のニューロンの表面上のレセプター分子に結合する。この結合は、細胞内変化を誘発し、これがシナプス後ニューロンにおける応答または変化を開始または活性化する。不活性化は、再取り込みと呼ばれる、シナプス前ニューロンへ神経伝達物質を戻すという輸送によって主に生じる。これらのニューロンまたは神経内分泌細胞は、中枢神経系(CNS)および末梢神経系(Peripheral Nervous System)(PNS)の両方において見ることができる。
本明細書において用いる場合、ノルアドレナリン再取り込みインヒビター(NorAdrenaline Reuptake Inhibitor)(NARI)という用語は、ノルアドレナリン輸送体機能を阻害し得る因子(例えば、分子、化合物)を指す。例えば、NARIは、この輸送体に対するノルアドレナリン輸送体のリガンドの結合を阻害および/または輸送(例えば、ノルアドレナリンの取り込みまたは再取り込み)を阻害し得る。従って、被験体におけるノルアドレナリン輸送機能の阻害は、生理学的に活性なノルアドレナリンの濃度の増大を生じ得る。ノルアドレナリン作動性再取り込みインヒビター(Noradrenergic Reuptake Inhibitor)およびノルエピネフリン再取り込みインヒビター(NorEpinephrine Reuptake Inhibitor)(NERI)は、ノルアドレナリン再取り込みインヒビター(NARI)と同義であることが理解される。
を用いてIC50値から算出可能である。非特異的取り込みを決定するために、同じアッセイに従って、ただし試験化合物の非存在下では4℃(すなわち、取り込みに適切でない条件下)でインキュベーションを行なってもよい。
a)抗コリン作用性効果が実質的にない;
b)セロトニン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害;および
c)ドーパミン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害、
からなる群より選択される1つ以上の特徴を保有することが好ましい。
神経伝達物質セロトニンは、1948年に最初に発見され、かなりの科学的研究の題材であり続けている。セトロニンはまた、5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)とも呼ばれ、別個の5−HTレセプター上の中央および末端の両方で作用する。現在、セロトニンレセプターの14個のサブタイプが認識されており、7つのファミリー、5−HT1から5−HT7として描写される。これらのサブタイプは、配列相同性を共有して、特定のリガンドについてその特異性においてある程度の類似性を示す。5−HTレセプターの命名法および分類の概説は、Neuropharm., 33:261〜273(1994)およびPharm.Rev., 46:157〜203(1994)に見出すことができる。
ここでR1およびR2は独立して、水素、ハロゲンもしくはC1−C6アルキル基であるか;またはR1およびR2はそれが結合されている炭素原子と一緒になって、5〜6個の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成し;R3およびR4は独立して水素またはC1〜C6アルキル基であり;R5は水素、C1〜C6アルキル、
ここでmは約1〜約3の整数であり、Xはハロゲンであり、そしてR6はC1〜C6アルキル基であり;
Arは置換または非置換フェニル、2−チエニルまたは3−チエニル基であり;そしてnは2もしくは3である。
a)抗コリン作用性効果が実質的にない;
b)セロトニン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害;および
c)ドーパミン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害:
からなる群より選択される1つ以上の特徴を保有する。
a)抗コリン作用性効果が実質的にない;
b)セロトニン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害;および
c)ドーパミン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害:
からなる群より選択される1つ以上の特徴を保有する。
a.ダリフェナシン(Daryon(登録商標))またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
b.ソリフェナシンまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
c.YM-905(コハク酸ソリフェナシン)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
d.ソリフェナシン一塩酸塩またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
e.トルテロジン(Detrol(登録商標))またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
f.プロピベリン(Detrunorm(登録商標))またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
g.臭化プロパンテリン(Pro-Banthine(登録商標))またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
h.硫酸ヒヨスチアミン(Levsin(登録商標)、Cystospaz(登録商標))またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
i.塩酸ジシクロミン(Bentyl(登録商標))またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
j.塩酸フラボキサート(Urispas(登録商標))またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
k.d,l(ラセミ)4−ジエチルアミノ−2−ブチニルフェニルシクロヘキシルグリコラートまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
l.(R)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパンアミンL−酒石酸水素またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
m.(+)−(1S,3’R)−キヌクリジン−3’−イル−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−カルボキシラートモノコハク酸またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
n.α(+)−4−(ジメチルアミノ)−3−メチル−1,2−ジフェニル−2−ブタノールプロプリオネートまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
o.1−メチル−4−ピペリジルジフェニルプロポキシアセタートまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
p.3−ヒドロキシスピロ[1H,5H−ノルトロパン−8,1’−ピロリジニウムベンジラートまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
q.Dioufら(2002)Bioorg.Med.Chem.Lett.12:2535〜9に開示されるような4アミノ−ピペリジン含有化合物;
r.ピレンゼピン(pirenzipine)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
s.メトクトラミンまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
t.4−ジフェニルアセトキシ−N−メチルピペリジンメチオジド;
u.トロピカミドまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
v.(2R)−N−[1−(6−アミノピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−(2−[(1R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル]−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミドまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
w.PNU-200577((R)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルフェニル)−3−フェニルプロパンアミン)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;および
x.KRP-197(4-(2-メチルイミダゾリル)−2,2−ジフェニルブチルアミド)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
y.フェソテロジン(fesoterodine)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
z.SPM7605(フェソテロジンの活性代謝物)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体が挙げられる。
a.米国特許第6,069,176号、PCT公開公報第WO97/15549号に開示され、三菱ウェルファーマ(株)(Mitsubishi Pharma Corp.)から入手可能な、TT-138およびフェニルエタノールアミン化合物またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体;
b.米国特許第6,495,546号および同第6,391,915号に開示され、そして藤沢薬品工業(株)(Fujisawa Pharmaceutical Co.)から入手可能なFR-149174およびプロパノールアミン誘導体またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体;
c.キッセイ薬品工業(株)(Kissei Pharmaceutical Co.)から入手可能なKUC-7483またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体;
d.Tanakaら(2003)J.Med.Chem.46:105〜12に開示されるような2−2−クロロ−4−(2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチルアミノ)エチル)フェノキシ酢酸のような4’−ヒドロキシノルエフェドリン誘導体またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体;
e.2−アミノ−1−フェニルエタノール化合物、例えば、BRL35135(1988年の日本国特許第26744号および欧州特許公報第23385号に開示されるような(R*R*)−(.+−.)−[4−[2−[2−(3−クロロフェニル)−2−イドロキシエチルアミノ]プロピル]フェノキシ]酢酸メチルエステル臭化水素酸塩)、およびSR58611A(1989年の日本特許公開公報第66152号および欧州特許公開公報第255415号に開示される(RS)−N−(7−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−2−イル)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩)またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体;
f.Iizukaら(1998)J.Smooth Muscle Res.34:139〜49に開示される、GS332((2R)−[3−[3−[2−(3クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]シクロヘキシル]フェノキシ]酢酸ナトリウム)またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体;
g.Tsujiiら(1998)Physiol.Behav.63:723〜8に開示され、GlaxoSmithKlineから入手可能な、BRL−37,344(4−[−[(2−ヒドロキシ−(3−クロロフェニル)エチル)−アミノ]プロピル]フェノキシアセタート)またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体;
h.Takahashiら(1992)Jpn Circ.J.56:936〜42に開示されており、GlaxoSmithKlineから入手可能である、BRL-26830Aまたはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体;
i.Tavernierら(1992)J.Pharmacol.Exp.Ther.263:1083〜90に記載されており、Ciba−Geigyから入手可能な、CGP 12177(4−[3−t−ブチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシ]ベンズイミダゾール−2−オン)(3アドレナリンレセプターについてのアゴニストとして作用することが報告されている1/2アドレナリンアンタゴニスト)またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体;
j.Berlanら(1994)J.Pharmacol.Exp.Ther.268:1444〜51に開示されるCL 316243(R,R−5−[2−[[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1,3−ベンゾジオキソール−2,2−ジカルボキシラート)またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体;
k.米国特許出願第20030018061号に開示される3アドレナリン作用活性を有する化合物またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体;
l.Howe(1993)Drugs Future 18:529に開示されており、AstraZeneca/ICI Labsから入手可能である、ICI215,001 HCl((S)−4−[2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル−アミノエトキシ]フェノキシ酢酸塩酸塩またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
m.Howe(1993)Drugs Future 18:529に開示されており、AstraZeneca/ICI Labsから入手可能である、ZD 7114HCl(ICI D7114;(S)−4−[2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル−アミノエトキシ]−N−(2−メトキシエチル)フェノキシアセトアミドHCl)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
n.Blinら(1994)Mol.Pharmacol.44:1094に開示されている、ピンドロール(1−(1H−インドール−4−イルオキシ)−3−[(1−メチルエチル)アミノ]−2−プロパノール)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
o.Walterら(1984)Naunyn−Schmied.Arch.Pharmacol.327:159およびKalkman(1989)Eur.J.Pharmacol.173:121に開示される、(S)−(−)−ピンドロール((S)−1−(1H−インドール−4−イルオキシ)−3−[(1−メチルエチル)アミノ]−2−プロパノール)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
p.Manaraら(1995)Pharmacol.Comm.6:253およびManaraら(1996)Br.J.Pharmacol.117:435に開示されており、Sanofi−Midyから入手可能である、SR 59230A HCl(1−(2−エチルフェノキシ)−3−[[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]アミノ]−(2S)−2−プロパノール塩酸塩)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
q.Gauthierら(1999)J.Pharmacol.Exp.Ther.290:687〜693に開示され、Sanofi Researchから入手可能な、SR 58611(N[2s)7−カルボ−エトキシメトキシ−1,2,3,4−テトラ−ヒドロナフト]−(2r)−2−ヒドロキシ−2(3−クロロフェニル)エタミン塩酸塩);ならびに
r.山之内製薬株式会社(Yamanouchi Pharmaceutical Co.)から入手可能なYM178またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体;
が挙げられる。
a.ω−コノトキシンGVIAまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
b.ω−コノトキシンMVIIAまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
c.ω−コノトキシンCNVIIAまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
d.ω−コノトキシンCVIIDまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
e.ω−コノトキシンAM336またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
f.シルニジピンまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
g.アムロジピンまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
h. L−システイン誘導体2Aまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
i. ω−アガトキシンIVAまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
j. N,N−ジアルキル−ジペプチジルアミンまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
k. レベチラセタムまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
l. ジコノチド(SNX-111)またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
m.(以下に示す)そして米国特許第4,943,639号、同第4,837,223号および同第4,696,943号に開示される(S)−α−エチル−2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミド、またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
n. PCT公開公報第WO98/54123号に開示される置換ペプチジルアミン、またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
o. PD-173212、またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
p. 米国特許第6,316,440号およびPCT公開公報第WO 00/06559号に開示される還元ジペプチドアナログ、またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
q. PCT公開公報第WO 99/02146号に開示されるアミノ酸誘導体、またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
r. 日本特許公開公報第2002363163号に開示されるベンズアゼピン誘導体またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
s. PCT公開公報第WO 02/36567号に開示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
t. PCT公開公報第WO 03/018561号に開示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
u. 米国特許公開第2004009991号およびPCT公開第WO 02/22588号に開示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
v. 米国特許第6,610,717号、米国特許公開第2002193605号、およびPCT公開公報第WO 00/78720号に開示されるジヒドロピリジン誘導体、またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
w. PCT公開公報第WO 03/018538号に開示されるジアリールアルケンおよびジアリールアルカンの誘導体、またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体;
が挙げられる。そして
a.米国特許第5,897,875号に開示されるようなα−α−ジフェニル酢酸−4−(N−メチル−ピペリジル)エステル、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
b.米国特許第5,783,416号に開示されるような、ヒトおよびブタの鎮痙ポリペプチドのグルコシル化型およびその改変体、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
c.米国特許第4,965,259号に開示されるようなジオキサゾシン誘導体、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
d.米国特許第4,608,377号に開示されるような第四級6,11−ジヒドロ−ジベンゾ−[b,e]−チエピン−11−N−アルキルノルスコピンエーテル、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
e.米国特許第4,594,190号に開示されるような、ジベンゾ[1,4]ジアゼピノン、ピリド−[1,4]ベンゾジアゼピノン,ピリド[1,5]ベンゾジアゼピノンの第四級塩、またはそれらの酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
f.米国特許第4,558,054号に開示されるようなエンド−8,8−ジアルキル−8−アゾニアビシクロ(3.2.1)オクタン−6,7−エキソ−エポキシ−3−アルキル−カルボン酸塩、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
g.米国特許第4,370,317号に開示される膵臓の鎮痙ポリペプチド、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
h.米国特許第4,203,983号に開示されるトリアジノン、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
i.米国特許第4,185,124号に開示される2−(4−ビフェニリル)−N−(2−ジエチルアミノアルキル)プロピオンアミド、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
k.米国特許第4,163,060号に開示されるカルボン酸アラルキルアミノ、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
l.米国特許第4,034,103号に開示されるアラルキルアミノスルホン、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
m.米国特許第6,207,852号に開示される平滑筋鎮痙剤、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;ならびに
n.パパベリン、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体、
が挙げられる。
H−DArg−Arg−Pro−Hyp−Gly−Thi−c(Dab−DTic−Oic−Arg)c(7γ−10α)(「MEN11270」);H−DArg−Arg−Pro−Hyp−Gly−Thi−Ser−DTic−Oic−Arg−OH(「Icatibant」);(E)−3−(6−アセトアミド−3−ピリジル)−N−[N−[2,4−ジクロロ−3−[(2−メチル−8−キノリニル)オキシメチル]フェニル]−N−メチルアミノカルボニルメチル]アクリルアミド(「FR173567」);およびWIN64338、が挙げられる。これらの化合物は、Perkins,M.N.ら、Pain(前出);Dray,A.ら、Trends Neurosci.(前出);およびMeiniら(2000)Eur.J.Pharmacol.388:177〜82にさらに詳細に記載されている。本発明における使用のために適切なニューロキニンレセプターアンタゴニストとしてまた、上述の任意の因子の酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体が挙げられる。ブラジキニンレセプターアンタゴニスト活性を有しており、従って本発明において有用であり得るさらなる化合物の同定は、Manningら(1986)J.Pharmacol.Exp.Ther.237:504および米国特許第5,686,565号に記載されるような結合アッセイ研究を行なうことによって決定できる。
a.ニトログリセリンまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
b.ニトロプルシドナトリウムまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
c.FK409(NOR−3)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
d.FR 144420(NOR−4)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
e.3−モルホリノシドノンイミンまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
f.リンシドミンクロロハイドレート(linsidomine chlorohydrate)(「SIN−1」)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
g.S−ニトロソ−N−アセチルペニシラミン(「SNAP」)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
h.AZD3582(NicOx S.A.から入手可能な、CINODリード化合物)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
i.NCX4016(NicOx S.A.から入手可能)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
j.NCX701(NicOx S.A.から入手可能)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
k.NCX1022(NicOx S.A.から入手可能)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
l.HCT1026(NicOx S.A.から入手可能)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
m.NCX1015(NicOx S.A.から入手可能)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
n.NCX950(NicOx S.A.から入手可能)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
o.NCX1000(NicOx S.A.から入手可能)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
p.NCX1020(NicOx S.A.から入手可能)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
q.AZD4717(NicOx S.A.から入手可能)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
r.NCX1510/NCX1512(NicOx S.A.から入手可能)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
s.NCX2216(NicOx S.A.から入手可能)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
t.NCX4040(NicOx S.A.から入手可能)またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
u.米国特許第5,155,137号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
v.米国特許第5,366,997号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
w.米国特許第5,405,919号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
x.米国特許第5,650,442号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
y.米国特許第5,700,830号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
z.米国特許第5,632,981号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
aa.米国特許第6,290,981号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
bb.米国特許第5,691,423号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
cc.米国特許第5,721,365号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
dd.米国特許第5,714,511号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
ee.米国特許第6,511,911号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体;
ff.米国特許第5,814,666号に開示される一酸化窒素供与体、
が挙げられる。一酸化窒素供与体活性を有し、従って本発明において有用であり得るさらなる化合物の同定は、遊離プロフィールによって決定可能であり、そして/または米国特許第6,451,337号および同第6,358,536号、ならびにMoon(2002)IBJU Int.89:942〜9およびFathian−Sabetら(2001)J.Urol.165:1724〜9に記載される、血管攣縮研究によって導かれ得る。
本発明の方法またはキットにおける使用のための化合物は、任意の適切な経路による投与、例えば、経口または非経口、例えば、経皮、経粘膜(例えば、舌下、舌の、(経)口腔、(経)尿道、膣(例えば、経膣および膣周囲)、鼻腔(内)、および(経)直腸)、膀胱内、十二指腸内、クモ膜下腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、吸入および局所の投与のために製剤化され得る。
伝統的な薬物送達アプローチに比較して、いくつかの徐放性の技術は、高分子および合成低分子の両方の医薬に依存して、それらが身体に受動的に吸収されるのではなく能動的に吸収されることを可能にする。例えば、XenoPort Inc.は、既存の分子をとって、それを再操作して、1)薬物の短い半減期を長くするように;2)吸収の乏しさを克服するように;そして/または3)標的組織に対する薬物の分布の乏しさに対処するように、薬理学的特性が改善されている新しい化合物(固有の分子)を作製する技術を利用する。薬物の短時間の半減期を長くする技術としては、長時間にわたって薬物を放出する緩徐な切断速度を有するか、または経口の持続送達系の使用を可能にする小腸および大腸における輸送体を保証するプロドラッグ、ならびに能動的な輸送系を保証する薬物の使用が挙げられる。このような徐放性であり、本発明での使用に適切である、製剤、錠剤、投薬形態および薬物送達系の例は、Xenoport Inc.に対する以下の公開された米国特許出願およびPCT特許出願に記載されている:US20030158254;US20030158089;US20030017964;US2003130246;WO02100172;WO02100392;WO02100347;WO02100344;WO0242414;WO0228881;WO0228882;WO0244324;WO0232376;WO0228883;およびWO0228411。詳細には、XenoportのXP13512は、小腸および大腸の両方に位置する高能力の輸送機構を利用して体内で一度ガバペンチンに急速に変換するように操作されているガバペンチンの輸送されたプロドラッグである。ガバペンチン自体に比較して、XP13512は、前臨床および臨床試験において、広範な経口用量にまたがりガバペンチンに比例した用量の血液レベルが得られること、および大腸から効率的に吸収されることが示された。
局所製剤は、体表に対する塗布に適切な任意の形態であってもよく、そして例えば、軟膏、クリーム、ジェル、ローション、溶液、ペーストなどを含んでもよく、そして/またはリポソーム、ミセルおよび/またはマイクロスフェアを含むように調製されてもよい。本明細書において好ましい局所製剤は、軟膏、クリームおよびジェルである。
本発明の化合物はまた、皮膚に対して固定される薬物送達デバイスとして機能する、重層構造内に因子が含まれる(代表的には、経皮「パッチ(patch)」と呼ばれる)、従来の経皮薬物送達系を用いて皮膚または粘膜の組織を通じて投与され得る。経皮薬物送達は、受動的拡散を含んでもよいし、または電気的輸送、例えば、イオン泳動を用いて促進されてもよい。代表的な経皮「パッチ」では、薬物組成物は、上部の裏打ち層の背後にある、層または「リザーバ(reservoir)」に含まれる。重層構造は、単独のリザーバを含んでもよいし、または複数のリザーバを含んでもよい。1タイプのパッチでは、「モノリシック(monolithic)」系とも呼ばれ、このリザーバは、薬物送達の間に皮膚にこの系を固定するように働く、薬学的許容され得る接触固定物質のポリマーマトリックスから構成される。適切な皮膚接触固定物質の例としては、限定はしないが、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリラート、ポリウレタンなどが挙げられる。あるいは、薬物含有リザーバおよび皮膚接触固定は、隔てられた別個の層であり、このリザーバの背後に接着層があり、リザーバは、この場合、上記のようなポリマーマトリックスであってもよいし、または液体もしくはヒドロゲルリサーバであってもよいし、またはいくつかの他の形態をとってもよい。
本発明の方法の実施において、同時投与とは、下部尿路障害を処置するための第一の量の5−HT3レセプターアンタゴニスト化合物および第二の量のNARI化合物の投与をいう。同時投与は、単独の薬学的組成物中でのような、この同時投与の化合物の第一および第二の量の本質的に同時の方式での投与、例えば、第一および第二の量の固定比を有するカプセルまたは錠剤での投与、または各々について複数の別個のカプセルまたは錠剤での投与を包含する。さらに、このような同時投与はまた、各々の化合物のいずれかの順序での連続的な方式の使用も包含する。同時投与がNARIおよび5−HT3レセプターアンタゴニストの別個の投与を包含する場合、この化合物は所望の治療効果を有するのに十分接近した時間で投与される。
治療上有効な量または用量の(a)二重の治療様式の作用(すなわち、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性)を有する化合物;または(b)5−HT3レセプターアンタゴニストおよびNARIの組み合わせは、患者の年齢、性別および体重、患者の現在の医学的状態、ならびに処置されている下部尿路障害の性質に依存する。当業者は、これらの要因および他の要因に依存して適切な投薬量を決定することができる。
急性モデル:希酢酸モデルおよび硫酸プロタミン/生理学的尿カリウムモデル
以下に記載される急性モデルでは、過活動膀胱の処置において活性因子を評価するための方法が得られる。要するに、このモデルでは、膀胱内に硫酸プロタミンおよび塩化カリウム(Chuang,Y.C.ら、Urology 61(3):664〜670(2003)を参照のこと)または希酢酸(Sasaki,Kら、J.Urol.168(3):1259〜1264(2002)を参照のこと)のいずれかを注入することによって、試験動物の膀胱容量を低下させるための方法が得られる。この注入物によって、膀胱求心性線維、例えば求心性C線維を選択的に活性化することにより膀胱の刺激および膀胱容量の低下が生じる。膀胱の刺激後、活性因子(薬物)を投与することが可能であり、この刺激から生じる膀胱容量の低下をこの活性因子が(部分的または全体的に)逆転させる能力を決定することができる。膀胱容量の低下を逆転させる物質は、過活動膀胱の処置において用いることができる。
雌性ラット(250〜275gの体重)をウレタン(1.2g/kg)で麻酔して、生理食塩水を充填した頸静脈カテーテル(PE−50)を、静脈内薬物投与のために挿入して、ヘパリン処理した(100単位/ml)生理食塩水充填した頸動脈カテーテル(PE-50)を血圧のモニタリング用に挿入する。剣状突起から臍への腹部正中切開を介して、膀胱充填および圧力記録のために膀胱のドーム内にPE−50カテーテルを挿入する。腹腔を生理食塩水で湿らせて、薄いプラスチックシートでカバーすることによって閉鎖して、充填式膀胱内圧測定で空にする目的で膀胱へのアクセスを保つ。細い銀またはステンレス鋼のワイア電極を、筋電図(EMG)用に外尿道括約筋(EUS)に経皮的に挿入する。
30〜60分にわたって膀胱充填カテーテルを介し、約0.055ml/分の速度で連続して、生理食塩水および全ての引き続く注入物を注入して、下部尿路活動(連続的な膀胱内圧測定;CMG)のベースラインを得る。膀胱圧力の追跡は膀胱および尿道出口活動の直接測定として役立ち、そしてEUS-EMG位相発火および排尿は、連続的な経膀胱的な膀胱内圧測定の間の、下部尿路活動の間接的な測定として役立つ。対照の期間の後、0.25%の酢酸溶液を含む生理食塩水(AA)を膀胱に注入して、膀胱の刺激を誘導する。AA注入の30分後、3回のビヒクル注射を20分の間隔で行なって、ビヒクルの効果がもしあれば、それを決定する。引き続き、漸増用量の選択された活性因子を、30分の間隔で静脈内に投与して、累積的な用量応答相関を得る。対照の生理食塩水膀胱内圧測定期間の終わり、三番目のビヒクル注射、および各々の引き続く処置の20分後に、インフュージョンポンプを停止して、インフュージョンカテーテルを介した液体の廃棄によって膀胱を空にして、単独の充填膀胱内圧測定を同じ流速で行なって、刺激プロトコールおよび引き続く薬物投与によって生じる膀胱容量の変化を決定する。この急性モデルでは、膀胱内の求心性C線維経路は選択的に活性化される。
生理食塩水および全ての引き続く注入物を、30〜60分にわたって膀胱充填カテーテルを介して約0.055ml/分の速度で連続して注入して、下部尿路活動(連続的な膀胱内圧測定;CMG)のベースラインを得る。膀胱圧力の追跡は膀胱および尿道出口活動の直接測定として役立ち、そしてEUS-EMG位相発火および排尿は、連続的な経膀胱的な膀胱内圧測定の間の、下部尿路活動の間接的な測定として役立つ。対照の期間の後、10mg/mLの硫酸プロタミン(PS)を含む生理食塩水を約30分間注入して、尿路上皮性の拡散障壁を浸透可能にさせる。PS処理後、注入物を300mM KCl含有生理食塩水に切り換えて、膀胱の刺激を誘導する。一旦、安定なレベルの下部尿路過敏性(機能亢進)が達成されれば(20〜30分)、3回のビヒクル注射を約30分の間隔で行なって、ビヒクルの効果を評価する。引き続き、漸増用量の選択された活性因子を、約30分の間隔で静脈内に投与して、累積的な用量応答相関を得る。対照の生理食塩水膀胱内圧測定期間の終わり、三番目のビヒクル注射、および各々の引き続く処置の20分後に、インフュージョンポンプを停止して、インフュージョンカテーテルを介した液体の廃棄によって膀胱を空にして、単独の充填膀胱内圧測定を同じ流速で行なって、刺激プロトコールおよび引き続く薬物投与によって生じる膀胱容量の変化を決定する。このモデルでは、求心性C繊維を含む膀胱の求心性線維が急性に活性化される。
以下は、求心性C線維が脊髄損傷の結果として慢性的に活性化されている、神経因性膀胱(過敏膀胱)のモデルである(Yoshiyama,M.ら Urology 54(5):929〜933(1999)を参照のこと)。脊髄損傷後、活性因子(薬物)を投与することが可能であり、脊髄損傷から生じる膀胱容量の低下をこの活性因子が(部分的または全体的に)逆転させる能力を決定することができる。膀胱容量の低下を逆転させる物質は、過活動膀胱、例えば、神経因性膀胱の処置において用いることができる。
雌性Sprague−Dawleyラット(Charles River,250〜300gの体重)をイソフルラン(4%)で麻酔して、T9〜T10脊髄レベルで椎弓切除術を行なう。脊髄を横切開して、間の隙間をGelfoamで充填する。覆っている筋肉の層および皮膚を縫合糸で連続して閉鎖して、その動物を抗生物質(100mg/kgアンピシリン皮下注射)で処置する。その動物を飼育ケージに戻す前、そしてその後4週間後の最後の実験まで毎日3回残りの尿を搾り出す。その実験の日に、動物をイソフルオラン(4%)で麻酔して、全身の循環に対するアクセスのために頸静脈カテーテル(PE10)を挿入し、皮下を通して肩甲骨中央領域を通って出す。腹部正中切開を介して、膀胱充填および圧力記録のために、小膀胱切開を通じて膀胱のドーム内に張り出し先端(fire-flared tip)を有するPE−50カテーテルを挿入して結紮によって固定する。小径(75μm)のステンレス鋼のワイアを、筋電図(EMG)用に外尿道括約筋(EUS)に経皮的に挿入する。腹壁ならびに頸および腹部の覆っている皮膚を、縫合糸で閉鎖して、その動物をBallman型拘束ケージに装着する。水のボトルは、水に自由に接触させるために動物の口の容易に届く範囲内におく。膀胱のカテーテルを灌流ポンプおよび圧トランスデューサに、そしてEUS-EMG電極をその増幅器に連結する。麻酔および順応からの回復の30分後、対照の膀胱内圧測定の記録のために、正常生理食塩水を一定速度(0.100〜0.150ml/分)で注入する。
ベースラインの連続的なオープンの膀胱内圧測定データを収集するために、60〜90分の対照期間の正常生理食塩水注入(0.100〜0.150ml/分)後、ポンプを停止して、膀胱を空にし、ポンプを逆転させて、膀胱容量を充填膀胱内圧測定によって推定する。3×20〜30分の間隔で、ビヒクルを静脈内に投与して膀胱活動に対するビヒクルの効果を確認する。第三のビヒクル対照後、再度、上記のように膀胱容量を見積もる。引き続き、累積的な用量応答を選り抜いた因子を用いて行なう。膀胱容量は各々の用量の20分後に測定する。これは、神経因性膀胱のモデルであって、ここでが求心性C線維が慢性的に活性化される。
本発明は、以下の実施例によってここで例示されるが、この実施例は決して限定は意図しない。
希酢酸モデルを用いて、MCI−225の投与の効果を評価した。詳細には、希酢酸の連続的な膀胱内注入によって生じる膀胱容量の刺激誘導性低下をMCI-225が逆転する能力を評価した。
雌性ラット(250〜275gの体重、n=8)をウレタン(1.2g/kg)で麻酔して、生理食塩水を充填したカテーテル(PE−50)を、十二指腸内薬物投与のために近位十二指腸に挿入した。下腹部正中切開を介して、膀胱充填および圧力記録のために膀胱のドーム内に、張り出し先端(flared−tipped)を有するPE−50カテーテルを挿入して、結紮によって固定した。腹腔を生理食塩水で湿らせて、薄いプラスチックシートでカバーすることによって閉鎖して、空にする目的で膀胱へのアクセスを保った。細い銀またはステンレス鋼のワイア電極を、筋電図(EMG)用に外尿道括約筋(EUS)に経皮的に挿入した。動物をヒーティングパッド上において、体温を37℃に維持した。
膀胱容量は、上記のような各々の処置レジメンについて決定し(膀胱充填溶液の流速(ml/分)に、膀胱充填の開始と膀胱収縮の発現との間の経過時間(分)を掛ける)、そしてAA/Veh 3処置群の最後のビヒクル測定に対して正規化した膀胱容量%に変換した。次いで、ダン(Dunn)の多重比較検定を用いて反復測定(Friedman Test)についてノンパラメトリックANOVAによってデータを分析した。全ての比較は、最終ビヒクル測定(AA/Veh3)から行った。30分後および60分後の薬物の測定は極めて類似しており、従って、これらの2つの測定の平均を、各々の用量についての効果として用いた。P<0.050を有意とみなした。
十二指腸内のMCI-225では、連続的な刺激の間にラット(n=8)において充填膀胱内圧測定によって測定した場合、希酢酸モデルでは用量依存性の膀胱容量の増大が得られた。この効果は、3〜30mg/kgの用量範囲では統計学的に有意(Friedman検定でp=0.0005)であって、10mg/kgおよび30mg/kgの応答は、AA/Veh3よりも有意に高かった(それぞれ、ダンの多重比較検定でp<0.05およびp<0.001)。この結果を図1にグラフで示す(Sal=生理食塩水)。
膀胱容量の刺激誘導性の低下を逆転するMCI−225の能力によって、5−HT3レセプターアンタゴニズムを介した膀胱C線維活動に対するこの化合物の直接効果、およびノルアドレナリン再取り込み阻害を介した膀胱活動の交感神経阻害の増強の両方が示唆される。このモデルでのMCI−225の有効性は、ヒトでの下部尿路障害の処置における有効性の指標である。
過活動膀胱の一般に用いられるモデルである、ネコのモデルでの希酢酸の連続注入後にみられる膀胱容量の低下を逆転するMCI-225の能力(ThorおよびKatofiasc,1995,J.Pharmacol.Exptl.Ther.274:1014〜24)。
この研究では、6匹のαクロラロース麻酔(50〜100mg/kg)した正常な雌性ネコ(2.5〜3.5kg;Harlan)を使用した。
MCI−225を、5%メチルセルロースを含有する水に3.0、10.0または30mg/mlで溶解した。動物には、注射の容積=体重(kg)として投与した。
雌性ネコ(2.5〜3.5kg;Harlan)は、この研究の前夜の食餌を抜いた。翌朝、このネコをイソフルランで麻酔して無菌技術を用いて手術のために準備した。膀胱圧、尿道圧、動脈圧、呼吸数の測定を可能にするために、そして薬物の送達のために、ポリエチレンカテーテルを外科的に配置した。外尿道肛門括約筋と平行して細いワイア電極を埋め込んだ。手術後、ガス麻酔のイソフルラン(2〜3.5%)からαクロラロース(50〜100mg/kg)にネコを緩徐に切り換えた。対照の膀胱内圧測定の間、1時間にわたって生理食塩水を膀胱にゆっくり注入した(0.5〜1.0ml/分)。対照の膀胱内圧測定の後に、実験の期間にわたって0.5%酢酸含有生理食塩水を続けた。これらのベースライン条件下で膀胱内圧測定の変数を評価した後、3ポイントの用量応答プロトコールを介して膀胱容量に対するMCI−225の効果を決定した。
post-hocダン(Dunn)の多重比較t検定を用いてノンパラメトリック一元ANOVA(Friedman Test)を用いてデータを分析した。P<0.05を有意とみなした。
MCI−225は、酢酸刺激後の膀胱容量の有意な用量依存性の増大を生じ(P<0.0103)、ここでは、30mg/kg用量で個々の用量有意差が得られた(P<0.05)(図2)。これらのデータは、ラットでの最初のポジティブな知見を支持しており、これによって、2つの種において、OABの通常利用されるモデルにおける膀胱容量の増大においてMCI−225が有効であることが実証される。これらの結果はまた、BPH、例えば、BPHの刺激性症状の処置におけるMCI−225の有効性の指標である。
Claims (70)
- 式I:
R3およびR4は独立して水素またはC1〜C6アルキル基であり;
R5は水素、C1〜C6アルキル、
ここでmは約1〜約3の整数であり、Xはハロゲンであり、R6はC1〜C6アルキル基であり;ならびに
Arは置換または非置換フェニル、2-チエニルまたは3-チエニル基であり;nは2もしくは3である、
の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の治療有効量を、治療を必要とする被験体に投与することを含む、治療を必要とする被験体において下部尿路障害の少なくとも1つの症状を治療する方法であって、該症状が、頻尿、尿意逼迫、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選ばれる、方法。 - 下部尿路障害が、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群、および良性前立腺肥大からなる群より選ばれる請求項1記載の方法。
- 下部尿路障害が過活動膀胱である請求項2記載の方法。
- 下部尿路障害が間質性膀胱炎である請求項2記載の方法。
- 被験体がヒトである請求項1記載の方法。
- 式Iの化合物について、R1がC1〜C6アルキル基であり、Arが置換フェニルである請求項1記載の方法。
- 置換フェニル基がハロゲンで置換されている請求項6記載の方法。
- 式Iの化合物について、nが2であり、R1がC1〜C6アルキル基であり、Arが置換フェニルである請求項1記載の方法。
- 置換フェニル基がハロゲンで置換されており、R1がメチル基である請求項8記載の方法。
- 式Iの化合物について、R1がC1〜C6アルキル基またはハロゲンであり、Arが置換フェニルである請求項1記載の方法。
- R2がハロゲンまたはC1〜C6アルキル基である請求項10記載の方法。
- 式Iの化合物について、nが2であり、R1がC1〜C6アルキル基であり、Arが非置換フェニルである請求項1記載の方法。
- R2がハロゲンまたはC1〜C6アルキル基である請求項12記載の方法。
- 式Iの化合物が必要時基準で投与される請求項1記載の方法。
- 式Iの化合物が、過活動膀胱の少なくとも1つの症状の抑制が所望される活性の開始の前に投与される請求項14記載の方法。
- 式Iの化合物が、過活動膀胱の少なくとも1つの症状の抑制が所望される活性の開始の約0分〜約10時間前に投与される請求項14記載の方法。
- 式Iの化合物が、過活動膀胱の少なくとも1つの症状の抑制が所望される活性の開始の約0分〜約3時間前に投与される請求項14記載の方法。
- 式Iの化合物が制御放出製剤中で投与される請求項1記載の方法。
- 式Iの化合物が遅延放出製剤中で投与される請求項18記載の方法。
- 式Iの化合物が周期性放出製剤中で投与される請求項18記載の方法。
- 式Iの化合物が持続放出製剤中で投与される請求項18記載の方法。
- 式Iの化合物が経口投与される請求項1記載の方法。
- 式Iの化合物が、タブレット、カプセル、カプレット、丸剤、ジェルキャップ、トローチ、ロゼンジ、マグマ、分散物、溶液、懸濁物、シロップ、顆粒、ビーズ、粉末、ペレットからなる群より選ばれる投薬で投与される請求項22記載の方法。
- 投薬形態がタブレットである請求項23記載の方法。
- 投薬形態がカプセルである請求項23記載の方法。
- 式Iの化合物が経粘膜投与される請求項1記載の方法。
- 式Iの化合物が舌下に投与される請求項26記載の方法。
- 式Iの化合物が口腔内に投与される請求項26記載の方法。
- 式Iの化合物が経尿道投与される請求項26記載の方法。
- 式Iの化合物が直腸投与される請求項26記載の方法。
- 式Iの化合物が吸入により投与される請求項1記載の方法。
- 式Iの化合物が血管内投与される請求項1記載の方法。
- 式Iの化合物が局所投与される請求項1記載の方法。
- 式Iの化合物が経皮投与される請求項1記載の方法。
- 式Iの化合物が非経口投与される請求項1記載の方法。
- 式II:
- 下部尿路障害が、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群、および良性前立腺肥大からなる群より選ばれる請求項1記載の方法。
- 下部尿路障害が過活動膀胱である請求項37記載の方法。
- 下部尿路障害が間質性膀胱炎である請求項37記載の方法。
- 被験体がヒトである請求項36記載の方法。
- 式II:
- 被験体がヒトである請求項41記載の方法。
- 式II:
- 被験体がヒトである請求項43記載の方法。
- a)5-HT3レセプターアンタゴニストの第1の量;および
b)ノルアドレナリン再取り込み阻害剤の第2の量
を治療を必要とする被験体に投与することを含む、治療を必要とする被験体において下部尿路障害の少なくとも1つの症状を治療する方法であって、症状が、頻尿、尿意逼迫、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選ばれる、方法。 - 下部尿路障害が、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群、および良性前立腺肥大からなる群より選ばれる請求項45記載の方法。
- 下部尿路障害が過活動膀胱である請求項2記載の方法。
- 下部尿路障害が間質性膀胱炎である請求項2記載の方法。
- 被験体がヒトである請求項1記載の方法。
- 5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、YM-114((R)-2,3-ジヒドロ-1-[(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール5-イル-)カルボニル]-1H-インドール)、グラニセトロン、タリペキソール、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、N-3389、ザコプリド、シランセトロン、E-3620([3(S)-エンド]-4-アミノ-5-クロロ-N-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1-]オクト-3-イル-2[1-メチル-2-ブチニル]オキシ)ベンズアミド)、リントプリド、KAE-393、イタセトロン、ザトセトロン、ドラセトロン、(±)-ザコプリド、(±)-レンザプリド、(-)-YM-060、DAU-6236、BIMU-8、およびGK-128([2-[2-メチルイミダゾール1-イル)メチル]-ベンゾ[f]チオクロメン-1-オン一塩酸塩0.5水和物])からなる群より選ばれる請求項45記載の方法。
- 5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、グラニセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、シランセトロン、イタセトロン、ザトセトロン、およびドラセトロンからなる群より選ばれる請求項50記載の方法。
- ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が、ベンラファクシン、デュロキセチン、ブプロプリオン、ミルナシプラン、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項45記載の方法。
- ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項52記載の方法。
- a)5-HT3レセプターアンタゴニストの治療有効量;および
b)ノルアドレナリン再取り込み阻害剤の治療有効量
を治療を必要とする被験体に投与することを含む、治療を必要とする被験体において下部尿路障害の少なくとも1つの症状を治療する方法であって、症状が、頻尿、尿意逼迫、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選ばれる、方法。 - 下部尿路障害が、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群、および良性前立腺肥大からなる群より選ばれる請求項54記載の方法。
- 下部尿路障害が過活動膀胱である請求項55記載の方法。
- 下部尿路障害が間質性膀胱炎である請求項55記載の方法。
- 被験体がヒトである請求項54記載の方法。
- 5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、YM-114((R)-2,3-ジヒドロ-1-[(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール5-イル-)カルボニル]-1H-インドール)、グラニセトロン、タリペキソール、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、N-3389、ザコプリド、シランセトロン、E-3620([3(S)-エンド]-4-アミノ-5-クロロ-N-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1-]オクト-3-イル-2[1-メチル-2-ブチニル]オキシ)ベンズアミド)、リントプリド、KAE-393、イタセトロン、ザトセトロン、ドラセトロン、(±)-ザコプリド、(±)-レンザプリド、(-)-YM-060、DAU-6236、BIMU-8、およびGK-128([2-[2-メチルイミダゾール1-イル)メチル]-ベンゾ[f]チオクロメン-1-オン一塩酸塩半水和物])からなる群より選ばれる請求項54記載の方法。
- 5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、グラニセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、シランセトロン、イタセトロン、ザトセトロン、およびドラセトロンからなる群より選ばれる請求項59記載の方法。
- ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が、ベンラファクシン、デュロキセチン、ブプロプリオン、ミルナシプラン、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項54記載の方法。
- ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項61記載の方法。
- 下部尿路障害の少なくとも1つの症状の処置に関連する費用についての償還を求める請求者によって提出された請求をある健康保険の証書のもとで処理する方法であって、a)該請求を検討する工程;
b)該処置が該保険の証書のもとで償還されるか否かを決定する工程;
c)該請求を処理して該費用の部分的または完全な償還を得る工程を含み、
該処置は被験体に5-HT3レセプターアンタゴニストの第一の量およびノルアドレナリン再取り込みインヒビターの第二の量を同時投与することを含み、第一および第二の量は共に治療有効量を含む、方法。 - 下部尿路障害が、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群、および良性前立腺肥大からなる群より選ばれる請求項63記載の方法。
- 下部尿路障害が過活動膀胱である請求項64記載の方法。
- 下部尿路障害が間質性膀胱炎である請求項64記載の方法。
- 下部尿路障害の少なくとも1つの症状の処置に関連する費用についての償還を求める請求者によって提出された請求をある健康保険の証書のもとで処理する方法であって、a)該請求を検討する工程;
b)該処置が該保険の証書のもとで償還されるか否かを決定する工程;
c)該請求を処理して該費用の部分的または完全な償還を得る工程を含み、
該処置は被験体に治療上有効な量の5-HT3レセプターアンタゴニストおよび治療上有効な量のノルアドレナリン再取り込みインヒビターを同時投与することを含む、方法。 - 下部尿路障害が、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群、および良性前立腺肥大からなる群より選ばれる請求項67記載の方法。
- 下部尿路障害が過活動膀胱である請求項68記載の方法。
- 下部尿路障害が間質性膀胱炎である請求項68記載の方法。
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