JP2005533829A - 機能性腸疾患の処置における4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(1−ピペラジニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン - Google Patents
機能性腸疾患の処置における4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(1−ピペラジニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン Download PDFInfo
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Abstract
Description
下痢優勢IBSの最近の治療はアロセトロンの使用を含む。この薬物は5HT−3受容体阻害によって作用する。この作用機作を有する他の薬物は、グラニセトロンを含めてこの疾患にある種の限られた活性を有することが示されている。アロセトロンは有効であったが、結腸に対する副作用のために販売中止になった。
機能性消化不良は、胃の食物に対する適応不全および上腹部不快または疼痛によって特徴付けられる。しばしば、早朝飽満(early satiety)および体重減少がある。本疾患は十分理解されていない。処置には、抗痙攣剤および腸運動に影響する薬物が使われる。初期の研究は、ブスピロンおよびセロトニン再吸収阻害剤が有用であり得ることを示唆している。
驚くべきことに、上記の既知化合物(本明細書では、MCI−225と称する)が機能性腸疾患の処置に活性があることが発見された。セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収阻害と5HT−3受容体阻害の組み合わせが、機能性腸疾患における活性に関係することが明確に同定されたことはない。さらに、MCI−225は、腸疾患の処置に有効な用量では、選択的セロトニン再吸収阻害剤の臨床使用に一般的に関係していることが知られている副作用、例えば悪心および嘔吐の発生あるいは性的不能の誘発は少ない。本活性成分の他の適切な形態、例えば他の塩、プロドラッグあるいは活性代謝物も使用され得ることが理解されるであろう。
本発明によって、機能性腸疾患および関連する疼痛症状が処置、例えば制御されまたは予防される。この疾患には、下痢優勢、便秘優勢および便秘と下痢を繰り返すIBSを含む過敏性腸症候群が含まれる。患者は男性、女性両方であるが、下痢優勢IBSは特に女性が関係している。
本発明における使用のためには、本活性化合物は、通常の希釈剤あるいは担体と共に適切な方法で製剤化され得る。本活性化合物は、好ましくは経口投与されるが、他の適当な投与ルートは、舌下/バッカル、経皮、筋肉内、鼻腔内、直腸内、非経腸、皮下、経肺および局所を含む。本活性化合物の有効用量は、苦痛の性質および程度、患者の年齢および状態および当業者に知られている他の要因に依存する。典型的な一日用量は0.1mgないし1gである。
本発明が依拠しているデータを以下に説明する。インタクトの動物を使用する試験によって、直腸結腸膨満(colorectal distension)に対する反射降圧応答を抑制する薬物の能力が評価されえ得る。このモデルにおいて、反射の抑制は内臓の痛覚伝達の制御を、従って同薬物の機能性腸疾患(例えばIBS)における使用を示唆する(Kozlowski et al, 2000, Gut 46,474-480 参照)。異疼痛(allodynia)および内臓疼痛は、機能性腸疾患の重要な因子である。
試験は、Sprague-Dawley雄ラット(250−300g)で行った。イソフルラン(酸素中2.5%)で麻酔し、アルファクロロロース(80mg/kgi.v.)で維持した。左頚動脈に血圧および心拍数測定用カニューレを入れ、左頚静脈に薬物投与用カニューレを入れた。気管カニューレを、必要時の人工呼吸のために設置した。長さ10mmのラテックス製バルーンを、その先端が肛門から20mmに位置するように直腸内に挿入した(Kozlowski et al上記)。バルーンは、二重内腔カニューレを経て圧トランスジューサーおよび膨張/収縮のための食塩水充填シリンジに連結した。実験中、体温は、定温ブランケットを使用して36−38℃の定温に保った。
Claims (7)
- 機能性腸疾患処置用医薬の製造のための4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(1−ピペラジニル)チエノ[2,3−D]ピリミジンまたはその塩の使用。
- 該塩が塩酸塩一水和物である請求項1記載の使用。
- 該疾患が過敏性腸症候群である請求項1または2記載の使用。
- 該疾患が下痢優勢な過敏性腸症候群である請求項3記載の使用。
- 該疾患が女性患者に存在する請求項4記載の使用。
- 該疾患が便秘/下痢を繰り返す過敏性腸症候群である請求項3記載の使用。
- 該疾患が便秘優勢な過敏性腸症候群である請求項3記載の使用。
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