JP2003523382A - 新規な薬物の組合せ - Google Patents

新規な薬物の組合せ

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JP2003523382A
JP2003523382A JP2001561303A JP2001561303A JP2003523382A JP 2003523382 A JP2003523382 A JP 2003523382A JP 2001561303 A JP2001561303 A JP 2001561303A JP 2001561303 A JP2001561303 A JP 2001561303A JP 2003523382 A JP2003523382 A JP 2003523382A
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JP
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disorders
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pharmaceutically effective
composition
disorder
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JP2001561303A
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English (en)
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カレン・ロゴスキー
デボラ・ジョーン
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Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （ａ）医薬上有効量の１またはそれを超えるノルエピネフリン再取込み阻害剤またはその医薬上有効な塩、および（ｂ）医薬上有効量の１またはそれを超える抗ムスカリン剤またはその医薬上有効な塩を含む組成物。該組成物は、中枢神経系の障害または疾患を治療するのに有用であり、特に尿失禁を治療するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、幾つかの神経系障害からの救済を迅速に開始するように早期に作用
することを提供する新たな治療を記載し、それには、抗ムスカリン剤、好ましく
はトルテロジンと組合せた、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、好ましくは選択
的ノルエピネフリン再取込み阻害剤、最も好ましくは薬剤レボキセチンの投与が
含まれる。詳細には、該組合せは尿失禁を治療するために用いるべきである。
【０００２】 ２．技術の説明 １９６０年代初頭に導入された三環式抗鬱剤は、神経精神障害の治療に大きな
進歩をもたらしている。以前は重大な予見的意義を運搬しているとの診断であっ
た反応性鬱病および内因性鬱病は、三環式抗鬱剤の導入により全体的に患者およ
び社会に対して遥かに小さな警鐘を鳴らす扱い易い障害となっている。
【０００３】 初期の三環式化合物は、シナプス間隙に放出された全てのカテコールアミンの
再取込み阻害剤であり、したがってドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（Ｎ
Ａ）およびセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン＝５−ＨＴ）作用の長期化
および向上を生じた。選択性の欠如は、特にアセチルコリン（特にムスカリン成
分）およびヒスタミン媒介神経伝達に対して望ましくない副作用も引起こした。
【０００４】 これらの望ましくない薬力学的活性のため、認識欠陥、鎮静、泌尿器管および
消化器管の障害、ならびに眼内圧上昇がこれらの化合物の臨床的使用における限
定因子であり、治療を中止する必要があることもあった。最大の関心事には、こ
れらのグループの薬剤の心臓毒性効果および前痙攣活性もあった。
【０００５】 より最近では、セロトニンに対する選択的再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）が、効
力を損失することなくより少ない副作用に関する明確な利点でもって導入されて
いる。フルオキセチンは、非常に大きな量の商業的成功を有したかかる阻害剤の
一例である。
【０００６】 鬱病の治療における使用が提唱されているもう１のクラスの化合物は、選択的
ノルエピネフリン再取込み阻害剤である。正常なレベルよりも低いノルエピネフ
リンは、実生活におけるエネルギー、動機づけおよび関心事における欠如を含む
種々の症状と関連している。したがって、正常なレベルのノルエピネフリンは、
作動および補償の能力を維持するのに必須である。これらの神経伝達物質は、ニ
ューロンの終末から小さなギャップ（すなわち、シナプス間隙）を横切って移動
し、第２のニューロンの表面の受容体分子に結合する。この結合により、シナプ
ス後ニューロンにおける応答または変化を開始または活性化する細胞内変化が誘
起される。不活性化は、シナプス前ニューロンに戻る神経伝達物質の輸送（すな
わち、再取込み）によって主として起こる。ノルアドレナリン作動性伝達におけ
る異常は、実生活におけるエネルギー、動機付けおよび関心事の欠如を含む様々
な症状に寄与する種々のタイプの鬱病、精神的、行動的および神経的な障害を生
じる（一般的に、アール・ジェイ・バルデサリーニ (R. J. Baldessarini)、グ
ッドマン・アンド・ギルマンズ・ザ・ファーマコロジカル・ベーシス・オブ・セ
ラピューティクス（Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Ther
apeutics）、マグローヒル社、ニューヨーク州、ニューヨーク、432-439頁（199
6年）における“ドラッグズ・アンド・ザ・トリートメント・オブ・サイキアト
リック・ディスオーダーズ：デプレッション・アンド・メニア（Drugs and the
Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania）”を参照された
い）。
【０００７】 （選択的および非選択的の両方の）ノルエピネフリン再取込み阻害剤の例には
、限定されるものではないが以下のものが含まれる：タンダミン（tandamine）
（CAS 42408-80-0；米国特許第3904617号；米国特許第4118394号）、プリンダミ
ン(prindamine)（CAS 42408-79-7；米国特許第3995052号）、シクラジンドール(
ciclazindol)（CAS 37751-39-6；米国特許第3891644号；米国特許第3957819号；
米国特許第3976645号）、フルパロキサン(fluparoxan)（米国特許第4880801号）
、ロルタラミン(lortalamine)（CAS 70384-91-7；米国特許第4201783号）、タル
スプラム(talsupram)（CAS 21489-20-3）、タロプラム(talopram)（CAS 7182-51
-6）、プリンダミン（prindamine）、ノミフェンシン(nomifensine)（米国特許
第3577424号）、ビロキサジン(viloxazine)（米国特許第3712890号）、トモキセ
チン(tomoxetine)（米国特許第4314081号）、デュロキセチン(duloxetine)（米
国特許第5023269号）、ベンラファキシン(venlafaxine)（米国特許第4535186号
）、ミルナシプラン(milnacipran)（米国特許第4478836号）およびレボキセチン
(reboxetine)（米国特許第4229449号）。
【０００８】 トモキセチン、（Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルフェニルオキ
シ）−３−フェニルプロピルアミンは、米国特許第4,314,081号に開示されてい
る。レボキセチン、２−[アルファ−（２−エトキシ）フェノキシベンジル]モル
ホリンは、米国特許第4,229,449号に開示されている。レボキセチンには両方の
ラセミ体、ならびに（−）（Ｒ,Ｒ）および（＋）（Ｓ,Ｓ）エナンチオマーが含
まれる。この生成物は、以下の登録商標名によっても同定される：VESTRA、PROL
IFT、NOREBOXおよびERDONAX。デュロキセチン、Ｎ−メチル−３−（１−ナフタ
レニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンは、米国特許第4,956,38
8号に開示されている。それは通常、塩酸塩としておよび（＋）エナンチオマー
として投与する。ベンラファキシンは、米国特許第4,761,501号のCompound Aと
して明らかにされる。ミルナシプラン、Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−
１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドは、米国特許第4,478,836号に開示
されている。完全に必要な範囲において、これらの前記に引用した書類は出典明
示して本明細書の一部とみなす。
【０００９】 抗ムスカリン剤を用いて、尿失禁を治療し得る。抗ムスカリン剤の例には、限
定されるものではないが以下のものが含まれる：トルテロジン(tolterodine)、
プロピベリン(propiverine)、オキシブチニン(oxybutynin)、トロスピウム(tros
pium)、ダリフェナシン(darifenacin)、テミベリン(temiverine)、イプラトロピ
ウム(ipratropium)。
【００１０】 トルテロジン、フェノール,２−[３−[ビス（１−メチルエチル）アミノ]−１
−フェニルプロピル]−４−メチル−，（Ｒ）−、高度の膀胱選択性を有する抗
ムスカリン剤は、過活動膀胱と関連する尿失禁を治療するためにDETROL（登録商
標）でPharmacia & Upjohn社によって開発され、市販されている。この生成物は
、米国特許第5,382,600号に開示されている。トルテロジンの活性代謝物は、米
国特許第5,559,269号に開示されているが、好ましい代謝物はその天然形または
ヒドロキシ（フェニル）アセタート塩形のいずれかの２−[（１Ｒ）−３−（ジ
イソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル]−４−（ヒドロキシメチル）フ
ェノールである。
【００１１】 プロピベリンは、１−メチル−４−ピペリジル.アルファ.,.アルファ.−ジフ
ェニル−.アルファ−（ｎ−プロポキシ）アセタートであって、西独特許第10664
3号およびCAS 82−155841s（1975）に開示されている。オキシブチニンは、４−
（ジエチルアミノ）−２−ブチニルアルファ−フェニルシクロヘキサングリコラ
ートであって、英国特許第940540号に開示されている。トロスピウムは、３アル
ファ−ヒドロキシスピロ[１アルファＨ,５アルファＨ−ノルトロパン−８,１'−
ピロリジニウム]クロリドベンジレートであって、米国特許第3,480,623号に開示
されている。デリフェナシンは、３−ピロリジンアセトアミド、１−[２−（２,
３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）エチル]−アルファ,アルファ−ジフェニル
−であって、米国特許第5,096,890号に開示されている。テミベリンは、ベンゼ
ン酢酸,アルファ.−シクロヘキシル−.アルファ.−ヒドロキシ−,４−（ジエチ
ルアミノ）−１,１−ジメチル−２−ブチニルエステルであって、米国特許第5,0
36,098号に開示されており、イプラトロピウムは８−イソプロピルノルアトロピ
ンメトブロミドであって、米国特許第3,505,337号に開示されている。
【００１２】 当該技術における前記の進歩にもかかわらず、ノルエピネフリン再取込み阻害
剤の利点および抗ムスカリン剤の利点の両方を有する医薬組成物を開発すること
が望まれる。
【００１３】 発明の簡単な概要 本発明によれば、新規な医薬組成物が提供される。より詳細には、該組成物は
１またはそれを超える選択的ノルエピネフリン再取込み阻害剤と１またはそれを
超える抗ムスカリン剤、好ましくはトルテロジンとを組合せたものである。該組
成物は、一般的には尿失禁、より特にはストレス性尿失禁に対して特に有効であ
ると考えられる。
【００１４】 第１の態様において、本発明は、 （ａ）医薬上有効量の１またはそれを超えるノルエピネフリン再取込み阻害剤
またはその医薬上有効な塩；および （ｂ）医薬上有効量の１またはそれを超える抗ムスカリン剤またはその医薬上
有効な塩 を含む組成物を提供する。
【００１５】 特に好ましい態様において、成分（ａ）にはそのエナンチオマーまたはラセミ
形のいずれかのレボキセチンが含まれ、成分（ｂ）にはその活性な代謝物を包含
するトルテロジンが含まれる。
【００１６】 なおもう１の態様において、本発明は、哺乳動物に治療上有効量の前記組成物
を投与することを含む、尿失禁または中枢神経系の疾患もしくは障害を治療また
は予防するための方法を提供する。大部分の事例において、哺乳動物はヒトであ
って、治療すべき疾患または障害は尿失禁である。
【００１７】 さらなる態様において、本発明には、尿失禁または中枢神経系の疾患もしくは
障害を治療または予防するための医薬を調製するための前記組成物の使用が含ま
れる。
【００１８】 本発明の目的は、生物活性を有する新規な組成物を提供することにある。 本発明のさらなる目的は、本発明の新規な組成物を用いることによって尿失禁
または中枢神経系の疾患を治療または予防するための方法を提供することにある
。
【００１９】 本発明のさらなる目的は、尿失禁の有効治療を提供することにある。 これらのおよび他の目的は、好ましい態様の詳細な説明を参照することにより
当業者であれば容易に明らかとなるであろう。
【００２０】 好ましい態様の詳細な説明 好ましい態様を説明するにあたっては、明瞭にする目的で、ある種の用語を用
いる。かかる用語は、引用した態様ならびに同様な結果を達成するための同様な
目的のために同様な方法で取り扱うすべての技術的等価物を包含することを意図
する。いずれかの医薬上有効な化合物を開示または特許請求する範囲において、
イン・ビボ（in vivo)で生成されたすべての活性な代謝物を含むことが表現的に
意図され、該化合物がそのエナンチオマー、異性体または互変異性体形で存在し
得る場合には、すべてのエナンチオマー、異性体または互変異性体を含むことが
表現的に意図される。
【００２１】 本発明は、異なる化学物質の組合せである新規な組成物を提供し、より詳細に
は、第１の物質はノルエピネフリン再取込み阻害剤であり、第２の物質は抗ムス
カリン剤である。
【００２２】 第１の成分はノルエピネフリン再取込み阻害剤であるが、選択的ノルエピネフ
リン再取込み阻害剤が特に好ましい。化合物のこのリストには、限定されるもの
ではないが以下のものが含まれる：タンダミン、ピランダミン、シクラジンドー
ル、フルパロキサン、ロルタラミン、タルスプラム、タロプラム、プリンダミン
、ノミフェンシン、ビロキサジン、トモキセチン、デュロキセチン、ベンラファ
キシン、ミルナシプランおよびレボキセチンが含まれるが、レボキセチンが特に
好ましい。
【００２３】 選択的ノルエピネフリン再取込み阻害剤の医薬上有効な塩の例には、限定され
るものではないが、有機または無機の酸または塩基を含む医薬上許容し得る酸ま
たは塩基から調製される塩が含まれる。用いる好ましい化合物が塩基性（例えば
、レボキセチン）である場合には、塩を医薬上許容し得る酸から調製し得る。好
適な医薬上許容し得る酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシラート）、安息
香酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、カンファスルホン酸、カルボン酸、クエ
ン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭酸、塩酸、
ヨー酸、イセチオン酸（isethionic）、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル
酸、メタンスルホン酸（メシラート）、粘液酸、硝酸、蓚酸、パモ酸、パントテ
ン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれ
る。かかる医薬上許容し得る塩の例には、限定されるものではないが酢酸塩、安
息香酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、ブロミド、ブチン−１,
４−ジオエート、カルポアート、クロリド、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、リ
ン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸
塩、ヘキシン−１,６−ジオエート、ヒドロキシ安息香酸塩、ヨー酸塩、乳酸塩
、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸
塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、ナフタレン−１
−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、蓚酸塩、フェニル酪酸塩、フ
ェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、フィルアセタート、プロパンス
ルホン酸塩、プロピオラート、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、セ
バカート(sebacate)、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、スルホン
酸塩、酒石酸塩、キシレンスルホン酸塩などが含まれる。
【００２４】 特に好ましい態様において、選択的ノルエピネフリン再取込み阻害剤は、レボ
キセチン、２−[α−（（２−エトキシフェノキシ）ベンジル]−モルホリン、お
よび、そのエナンチオマー（特に、（Ｓ,Ｓ）エナンチオマー）またはラセミ形
のいずれかのその医薬上許容し得る塩である。ラセミ形レボキセチンの合成は、
米国特許第4,229,449号に非常に詳記されている。レボキセチンの個々の立体異
性体は、当業者に一般的に知られている慣用的な方法を用いてエナンチオマーの
ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。かかる方法には、限定
されるものではないが例えば英国特許第2,167,407号に記載されているような単
純な結晶化およびクロマトグラフィー技術による分割が含まれる。調製の他の方
法は、米国特許第5,068,433号および米国特許第5,391,735号に記載されている。
レボキセチンは遊離塩基形であってもよく、あるいは塩形、好ましくはメタンス
ルホン酸塩（レボキセチン・メシラートとも呼ばれる）であってもよい。完全に
必要な範囲において、前記の特許を出典明示して本明細書の一部とみなす。
【００２５】 第１の成分の投与量の選択は、患者に救済を与え得るものである。よく知られ
ているごとく、この成分の投与量は、選択した特定の化合物の効力、投与様式、
患者の年齢および体重、治療すべき症状の程度などのごとき幾つかの因子に依存
する。このことは当業者の範囲内であると考えられ、該成分に対する存在する刊
行物を再考して最適投与を決定し得る。完全に必要な範囲において、この書類の
Technology Description部分に参照されている特許またはＣＡＳ文献に記載され
ている成分の合成および投与量を出典明示して本明細書の一部とみなす。
【００２６】 望ましくは、レボキセチンを有効剤として選択する場合、日用量には約０.１
ｍｇないし約１０ｍｇが含まれる。より好ましくは、成分の各用量には約０.５
ないし約８ｍｇの有効成分が含まれ、なおより好ましくは、各用量には約０.５
ないし約５ｍｇの有効成分が含まれる。この投与量形態は、１または２の経口用
量で投与すべき全日投与量を許容する。これにより、０.１、０.２、０.３、０.
４、０.５、０.６、０.７、０.８、０.９、１.０、１.１、１.２、１.３、１.４
、１.５、１.６、１.７、１.８、１.９、２.０、２.１、２.２、２.３、２.４ま
たは２.５ｍｇの有効を含有する最終処方が許容されるであろう。１または２を
超える日投与（例えば、１日当り３、４、５または６回の投与）も、本明細書中
において表現的に意図される。
【００２７】 他のノルエピネフリン再取込み阻害剤の平均日成人投与量は以下の通りである
。投与量には、記載した範囲内の全ての数値が全体としてまたは断片的に、表現
的に含まれる。小児投与量はより少量とし得る。
【００２８】
【表１】
【００２９】 第２の成分には、１またはそれを超える抗ムスカリン剤が含まれる。かかる剤
の例には、トルテロジン、プロピベリン、オキシブチニン、トロスピウム、ダリ
フェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウムが含まれる。特に好ましいもの
は、トルテロジンである。
【００３０】 トルテロジンの化学名は、第１の有効成分に関して記載したもののごときその
医薬上活性な塩を含むフェノール,２−[３−[ビス（１−メチルエチル）アミノ]
−１−フェニルプロピル]−４−メチル−,（Ｒ）−ならびにイン・ビボ（in viv
o)で生成したその活性代謝物である。トルテロジンの合成は、米国特許第5,382,
600号に開示されている。代謝物は米国特許第5,559,269号に開示されている。完
全に必要な範囲において、これらの特許を出典明示して本明細書の一部とみなす
。この化合物は、抗コリン作用剤として、より詳細には尿失禁の治療に特に有用
である。
【００３１】 よく知られているごとく、第２の成分の投与量および投与様式（すなわち、１
日当り１、２、３またはそれを超える投与）は、第１の成分の投与量選択に関連
して言及した因子に依存する。完全に必要な範囲において、この書類のTechnolo
gy Description部分に参照されている特許またはＣＡＳ文献に記載されている成
分の合成および投与量は、出典明示して本明細書の一部とみなす。第２の成分の
平均成人日投与量は、例えば、各々が約０.０５ｍｇないし約２５０ｍｇを含有
するような、１またはそれを超える用量で投与する、約０.０５ｍｇ／ｋｇ体重
ないし約５ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量には、記載した範囲内の全ての数値が
全体としてまたは断片的に、表現的に含まれる。小児投与量はより少量とし得る
。
【００３２】 本発明の組成物は、好適な賦形剤と組合せた有効成分を含有する医薬組成物で
慣用的に投与し得る。かかる医薬組成物は、当該技術分野でよく知られている方
法によって調製し得、当該技術分野でよく知られている賦形剤を含有する。かか
る方法および成分の一般的に認識されている概論は、イー・ダブリュ・マーチン
（E. W. Martin）によるレミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシー
ズ（Remington's Pharmaceutical Sciences）（マーク・パブリッシング・コー
ポレイション社（Mark Publ. Co.), 第15版, 1975年）である。完全に必要な範
囲において、この文献は出典明示して本明細書の一部とみなす。本発明の組成物
は、非経口的（例えば、静脈内、腹膜内、皮下または筋肉内の注射）、局所、経
口、鼻腔内、膣内または直腸内で投与し得るが、経口投与が特に好ましい。
【００３３】 経口治療投与に関しては、本発明の組成物は１またはそれを超える賦形剤と結
合し得、食用の錠剤、口内錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリクシル剤、懸濁
剤、シロップ剤、ウエハース、チューインガム、食物などの形態で用い得る。か
かる組成物および調製物は、少なくとも０.１％の有効化合物を含有しているべ
きである。もちろん、組成物および調製物のパーセンテージは変化し得、慣用的
には所定のユニット投与量形態重量の約０.１ないし約１００％とし得る。かか
る治療上有用な組成物中の有効化合物の量は、有効投与量レベルが得られるであ
ろうようなものである。
【００３４】 錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤などには、以下のものも含まれ得る：ト
ラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤；リ
ン酸二カルシウムのごとき賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン
酸などのごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき滑剤；ならびに、ス
クロース、フラクトース、ラクトースもしくはアスパルテームのごとき甘味剤ま
たはペパーミント油、冬緑油もしくはチェリーフレーバーのごとき賦香剤。前記
のリストは単なる代表例であって、当業者であれば他の結合剤、賦形剤、甘味剤
などを想像し得るであろう。ユニット投与量形態がカプセル剤である場合、それ
には、前記したタイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールの
ごとき液体担体が含まれ得る。固形ユニット投与量形態の物理学的形態を修飾す
るコーティング剤または他のものとして、種々の他の物質を存在させ得る。例え
ば、錠剤、丸薬またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラックまたは砂糖
などで被覆し得る。シロップまたはエリクシル剤には、有効化合物、甘味剤とし
てのスクロースまたはフラクトース、保存料としてのメチルおよびプロピルパラ
ベン、チェリーまたはオレンジフレーバーのごとき色素および賦香剤が含まれ得
る。もちろん、いずれかのユニット投与量形態を調製するのに用いるいずれの物
質も、用いる量において医薬上許容することができ、実質的に無毒であるべきで
ある。さらに、有効成分は、限定されるものではないが、浸透圧に依存して所望
の放出特性を得るものを含む徐放性の調製物およびデバイスに入れ得る。各々の
有効成分についての１日１回処方が、詳細には含まれる。
【００３５】 ２の有効成分を含有する本発明の組成物は、同一の物理形態で、または前記し
た投与量に従って前記したデリバリービヒクルで随伴して(concomitantly)投与
し得る。各有効成分の投与量は別々に測定し得、単一の合した用量として投与す
るかまたは別々に投与し得る。それらは、両方の有効成分が２４時間にわたって
一時に（at one time）患者に存在している限り、同時または異なる時点に投与
し得る。随伴投与または共（concurrent）投与とは、患者が１の薬剤を摂取して
から約５分以内にもう１の薬剤を摂取することを意味する。最終目的は患者に迅
速な症候的救済を提供することであるため、大部分の場合においては、治療を開
始する場合、２の薬剤を時間的に近接しておよび典型的には同時に患者に投与し
；その後は、各薬剤の投与のタイミングは重要とならないかもしれない。
【００３６】 本発明の組成物を用いて、尿失禁または中枢神経系のいずれかの疾患または障
害を治療する。かかる疾患または障害は、ザ・ダイアグノスティック・アンド・
スタティスティカル・マニュアル・オブ・メンタル・ディスオーダーズ−ＩＶ（
The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV）(ＤＳＭ−
ＩＶ)（アメリカン・サイキアトリック・アソシエイション（American Psychiat
ric Association (1995)）に規定されている。完全に必要な範囲において、この
参考文献の内容および規定されている疾患または障害のすべてを、出典明示して
本明細書の一部とみなす。また、いずれのタイプの尿失禁の治療も考えられる。
代表的な疾患または障害には、限定されるものではないが以下のものが含まれる
： 肥満症、鬱病、精神分裂症、ストレス関連疾患（例えば、全般性不安障害）、痙
攣性障害、恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス症候群、免疫系性鬱病、尿失禁
、泌尿器、消化管系または心臓脈管系に関連するストレス派生問題（例えば、ス
トレス性尿失禁）、神経変性障害、自閉症、化学療法誘導性嘔吐、高血圧症、偏
頭痛、群発性頭痛、哺乳動物（例えば、ヒト）における性的機能不全症、常習性
障害および離脱症候群、適応障害、加齢関連の学習および精神障害、神経性食欲
不振症、感情鈍麻、一般的医療症状に起因する注意欠陥障害、注意欠陥多動障害
、双極性障害、過食症、慢性疲労症候群、行為障害、循環病、気分変調障害、線
維筋痛症および他の身体表現性障害、全般性不安障害、気道障害、中毒障害、運
動障害（例えば、トゥーレット症候群）、反抗挑戦性障害、疼痛性障害、末梢ニ
ューロパシー、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、精神障害、季節
性感情障害、睡眠障害、特定の発達障害、ならびに選択的セロトニン再取込み阻
害（SSRI）“プープ・アウト（poop out）”症候群。前記の疾患または障害の治
療は、治療上有効量の本発明の組成物を哺乳動物にデリバリーすることによって
行う。大部分の場合においては、これはヒトであるが、食用動物（例えば、家畜
および家禽）および人付き合いのよい動物（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）の
治療が本明細書に表現的にカバーされる。
【００３７】 特に、本発明の組成物は、尿失禁（すなわち、ストレス性尿失禁、真性ストレ
ス性尿失禁、および混合型尿失禁）の治療に用いるべきである。ストレス性尿失
禁は、咳またはくしゃみのごとき腹内圧力を上昇させるいずれかの活動を行う際
の尿の不随意の減量を説明する病状である。ストレス性尿失禁も、患者がせき込
むまたは緊張した場合に尿道（口）から一群の尿が漏れる世話人による観察であ
る臨床的徴候である。真性ストレス性尿失禁（切迫性尿失禁）は、尿量動態検査
によって診断した場合に尿道括約筋の不全の病理学的診断である。混合型尿失禁
は、切迫性尿失禁と組み合わさったストレス性尿失禁である。後者は、過活動膀
胱の症候群複合の一部である。尿閉は排泄障害（例えば、高い尿道圧）、低い排
尿筋（膀胱筋）収縮、または排尿筋収縮と尿道弛緩との間の協同性の欠如に起因
し得る。本発明の薬剤組合せは、ストレス性尿失禁、切迫性尿失禁または混合型
尿失禁と結合して使用し得る。
【００３８】 新規な組成物は、最小限量の身体に有害な副作用でもって前記の疾患または障
害に苦しむ患者に迅速な救済を提供することが期待される。 本発明を以下の非限定的な実施例によってより詳細に説明する。
【００３９】 実施例１ 医薬組成物は、ラセミ形または（Ｓ,Ｓ）エナンチオマー形のいずれかのレボ
キセチンとトルテロジンを医薬上許容される担体中で合することによって調製す
る。該組成物には、患者の体重１ｋｇ当り約０.１ｍｇないし約１０ｍｇのレボ
キセチンおよび約０.０５ｍｇないし約４ｍｇのトルテロジンを日ベースでデリ
バリーするのに対応するレボキセチンおよびトルテロジンの量が含まれる（例え
ば、体重６０ｋｇのヒトに対しては３ｍｇないし２４０ｍｇのトルテロジン）。
該組成物は、尿失禁、詳細にはストレス性尿失禁、切迫性尿失禁または混合型尿
失禁を治療するために患者に投与する。
【００４０】 実施例２ 第１の医薬組成物は、日ベースで約０.１ｍｇないし約１０ｍｇのレボキセチ
ンをデリバリーし得るように、医薬上許容し得る担体中でそのラセミ形または＋
（Ｓ,Ｓ）エナンチオマー形のいずれかでレボキセチンを合することによって調
製する。第２の医薬組成物は、日ベースで患者の体重１ｋｇ当り約０.０５ｍｇ
ないし約４ｍｇのトルテロジンをデリバリーし得るように医薬上許容し得る担体
中でトルテロジンを合することによって調製する。第１の組成物は、１またはそ
れを超える形態の尿失禁に苦しむ患者に、日用量が約０.１ないし約１０ｍｇと
なるように１日当り１、２、３、４または６回投与する。第２の組成物は、同一
の患者に、第１の組成物の投与と同時に、または第１の組成物の投与から２４時
間以内のいずれかの時点に、日用量が患者の体重１ｋｇ当りに約０.０５ｍｇな
いし約４ｍｇのトルテロジンとなるように１日当り１、２、３、４または６回投
与する。別法として、第２の組成物を最初に投与し、つづいて開示したごとくそ
れと同時にまたはそれから２４時間以内に第１の組成物を投与することもできる
。
【００４１】 本発明を詳細かつその好ましい態様に参照して記載してきたが、添付する請求
の範囲の趣旨を逸脱することなく修飾および変形が可能であることは明らかであ
ろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/02 Ａ６１Ｐ 13/02 15/00 １７１ 15/00 １７１ 21/00 21/00 25/06 25/06 25/08 25/08 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デボラ・ジョーン アメリカ合衆国07059ニュージャージー州 ウォーレン、ファイアソーン・コート６番 Ｆターム(参考） 4C084 AA20 MA02 MA35 MA52 MA55 NA05 NA14 ZA051 ZA061 ZA081 ZA121 ZA421 ZA701 ZA811 ZA941 4C086 AA01 AA02 BC73 MA02 MA35 MA52 MA55 NA05 NA14 ZA05 ZA08 ZA12 ZA18 ZA29 ZA42 ZA70 ZA81 ZA94 4C206 AA01 AA02 FA08 MA02 MA55 MA72 MA75 NA05 NA14 ZA05 ZA08 ZA12 ZA18 ZA29 ZA70 ZA81 ZA94

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）医薬上有効量の１またはそれを超えるノルエピネフリ
    ン再取込み阻害剤またはその医薬上有効な塩；および （ｂ）医薬上有効量の１またはそれを超える抗ムスカリン剤またはその医薬上
    有効な塩を含む組成物。
  2. 【請求項２】 成分（ａ）がタンダミン（tandamine）、ピランダミン（pir
    andamine）、シクラジンドール(ciclazindol)、フルパロキサン(fluparoxan)、
    ロルタラミン(lortalamine)、タルスプラム(talsupram)、タロプラム(talopram)
    、プリンダミン(prindamine)、ノミフェンシン(nomifensine)、ビロキサジン(vi
    loxazine)、トモキセチン(tomoxetine)、デュロキセチン(duloxetine)、ベンラ
    ファキシン(venlafaxine)、ミルナシプラン(milnacipran)およびレボキセチン(r
    eboxetine)ならびにそれらの混合物よりなる群から選択され、成分（ｂ）がトル
    テロジン、プロピベリン、オキシブチニン、トロスピウム、ダリフェナシン、テ
    ミベリンおよびイプラトロピウムならびにそれらの混合物よりなる群から選択さ
    れる請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 成分（ａ）がラセミ形または＋（Ｓ,Ｓ）エナンチオマー形
    のいずれかのレボキセチンであって、成分（ｂ）がトルテロジン、その活性代謝
    物またはそれらの混合物である請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 患者の体重１ｋｇ当りに約０.１ｍｇないし約１０ｍｇのレ
    ボキセチンおよび約０.０５ｍｇないし約４ｍｇのトルテロジンを含有する請求
    項３記載の組成物。
  5. 【請求項５】 成分（ａ）および成分（ｂ）が同一のデリバリービヒクル中
    に維持されている請求項１記載の組成物。
  6. 【請求項６】 成分（ａ）および成分（ｂ）が異なるデリバリービヒクル中
    に維持されている請求項１記載の組成物。
  7. 【請求項７】 （ａ）医薬上有効量の１またはそれを超えるノルエピネフリ
    ン再取込み阻害剤またはその医薬上有効な塩；および （ｂ）医薬上有効量の１またはそれを超える抗ムスカリン剤またはその医薬上
    有効な塩を含む医薬上有効量の組成物を哺乳動物に投与することを含む、その哺
    乳動物における尿失禁または中枢神経系の疾患もしくは障害を治療するための方
    法。
  8. 【請求項８】 該疾患または障害が、肥満症、鬱病、精神分裂症、ストレス
    関連疾患（例えば、全般性不安障害）、痙攣性障害、恐怖症、強迫性障害、外傷
    後ストレス症候群、免疫系性鬱病、尿失禁、泌尿器、消化管系または心臓脈管系
    に関連するストレス派生問題、神経変性障害、自閉症、化学療法誘導性嘔吐、高
    血圧症、偏頭痛、群発性頭痛、哺乳動物における性的機能不全症、常習性障害お
    よび離脱症候群、適応障害、加齢関連の学習および精神障害、神経性食欲不振症
    、感情鈍麻、一般性の医療症状に起因する注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、双
    極性障害、過食症、慢性疲労症候群、行為障害、循環病、気分変調障害、線維筋
    痛症および他の身体表現性障害、全般性不安障害、気道障害、中毒障害、運動障
    害、反抗挑戦性障害、疼痛性障害、末梢ニューロパシー、心的外傷後ストレス障
    害、月経前不快気分障害、精神障害、季節性感情障害、睡眠障害、特定の発達障
    害、ならびに選択的セロトニン再取込み阻害（SSRI）“プープ・アウト（poop o
    ut）”症候群よりなる群から選択される請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 該組成物を直腸、局所、経口、舌下、鼻腔内、経皮または非
    経口投与する請求項７記載の方法。
  10. 【請求項１０】 該組成物の成分（ａ）および成分（ｂ）を同時に投与する
    請求項７記載の方法。
  11. 【請求項１１】 該組成物の成分（ａ）および成分（ｂ）を随伴して投与す
    る請求項７記載の方法。
  12. 【請求項１２】 該疾患または障害が尿失禁を含む請求項７記載の方法。
  13. 【請求項１３】 該尿失禁がストレス性尿失禁、真性ストレス性尿失禁また
    は混合型尿失禁である請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 該組成物の成分（ａ）がラセミ形またはエナンチオマー形
    のレボキセチンを含み、該組成物の成分（ｂ）がトルテロジン、その活性代謝物
    またはそれらの混合物を含む請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 該組成物が患者の体重１ｋｇ当り、約０.１ｍｇないし約
    １０ｍｇのレボキセチンおよび約０.０５ｍｇないし約４ｍｇのトルテロジンを
    含む請求項１２記載の方法。
  16. 【請求項１６】 実質的に、 （ａ）医薬上有効量のラセミ形またはエナンチオマー形のレボキセチンまたは
    その医薬上有効な塩；および （ｂ）医薬上有効量のトルテロジン、その活性代謝物もしくはそれらの組合せ
    またはその医薬上有効な塩からなり、ここに成分（ａ）および（ｂ）が同一また
    は異なるデリバリービヒクル中に維持されている組成物。
  17. 【請求項１７】 尿失禁または中枢神経系の疾患もしくは障害を治療または
    予防する医薬を調製するための、 （ａ）医薬上有効量の１またはそれを超えるノルエピネフリン再取込み阻害剤
    またはその医薬上有効な塩；および （ｂ）医薬上有効量の１またはそれを超える抗ムスカリン剤またはその医薬上
    有効な塩を含む組成物の使用。
  18. 【請求項１８】 成分（ａ）がラセミ形またはエナンチオマー形のレボキセ
    チンを含み、成分（ｂ）がトルテロジン、その活性代謝物またはそれらの混合物
    を含む請求項１７記載の使用。
  19. 【請求項１９】 医薬として使用するための、 （ａ）医薬上有効量の１またはそれを超えるノルエピネフリン再取込み阻害剤
    またはその医薬上有効な塩；および （ｂ）医薬上有効量の１またはそれを超える抗ムスカリン剤またはその医薬上
    有効な塩を含む組成物。
  20. 【請求項２０】 （ａ）タンダミン、ピランダミン、シクラジンドール、フ
    ルパロキサン、ロルタラミン、タルスプラム、タロプラム、プリンダミン、ノミ
    フェンシン、ビロキサジン、トモキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン
    、ミルナシプランおよびレボキセチンおよびそれらの混合物またはそれらの医薬
    上有効な塩よりなる群から選択される医薬上有効量の１またはそれを超えるノル
    エピネフリン再取込み阻害剤；および （ｂ）トルテロジン、プロピベリン、オキシブチニン、トロスピウム、ダリフ
    ェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウムならびにそれらの混合物またはそ
    れらの医薬上有効な塩よりなる群から選択される医薬上有効量の１またはそれを
    超える抗ムスカリン剤を含む組成物。
  21. 【請求項２１】 成分（ａ）がラセミ形または＋（Ｓ,Ｓ）エナンチオマー
    形のいずれかのレボキセチンであって、成分（ｂ）がダリフェナシンである請求
    項２０記載の組成物。
  22. 【請求項２２】 成分（ａ）がラセミ形または＋（Ｓ,Ｓ）エナンチオマー
    形のいずれかのレボキセチンであって、成分（ｂ）がトロスピウムである請求項
    ２０記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 成分（ａ）がラセミ形または＋（Ｓ,Ｓ）エナンチオマー
    形のいずれかのレボキセチンであって、成分（ｂ）がイプラトロピウムである請
    求項２０記載の組成物。
  24. 【請求項２４】 成分（ａ）がデュロキセチンである請求項２０記載の組成
    物。
  25. 【請求項２５】 成分（ｂ）がトルテロジン、ダリフェナシン、トロスピウ
    ム、イプラトロピウムおよびそれらの混合物よりなる群から選択される請求項２
    ３記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 患者の体重１ｋｇ当りに約１ｍｇないし約２００ｍｇのデ
    ュロキセチンおよび約０.０５ｍｇないし約５ｍｇの成分（ｂ）を含有する請求
    項２５記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 成分（ａ）および成分（ｂ）が同一のデリバリービヒクル
    中に維持されている請求項２０記載の組成物。
  28. 【請求項２８】 成分（ａ）および成分（ｂ）が異なるデリバリービヒクル
    中に維持されている請求項２０記載の組成物。
  29. 【請求項２９】 （ａ）タンダミン、ピランダミン、シクラジンドール、フ
    ルパロキサン、ロルタラミン、タルスプラム、タロプラム、プリンダミン、ノミ
    フェンシン、ビロキサジン、トモキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン
    、ミルナシプランおよびレボキセチンならびにそれらの混合物またはそれらの医
    薬上有効な塩よりなる群から選択される医薬上有効量の１またはそれを超えるノ
    ルエピネフリン再取込み阻害剤；および （ｂ）トルテロジン、プロピベリン、オキシブチニン、トロスピウム、ダリフ
    ェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウムおよびそれらの混合物またはそれ
    らの医薬上有効な塩よりなる群から選択される医薬上有効量の１またはそれを超
    える抗ムスカリン剤を含む医薬上有効量の組成物を哺乳動物に投与することを含
    む、その哺乳動物における尿失禁または中枢神経系の疾患もしくは障害を治療す
    るための方法。
  30. 【請求項３０】 該疾患または障害が、肥満症、鬱病、精神分裂症、ストレ
    ス関連疾患（例えば、全般性不安障害）、痙攣性障害、恐怖症、強迫性障害、外
    傷後ストレス症候群、免疫系性鬱病、尿失禁、泌尿器、消化管系または心臓脈管
    系に関連するストレス派生問題、神経変性障害、自閉症、化学療法誘導性嘔吐、
    高血圧症、偏頭痛、群発性頭痛、哺乳動物における性的機能不全症、常習性障害
    および離脱症候群、適応障害、加齢関連の学習および精神障害、神経性食欲不振
    症、感情鈍麻、一般性の医療症状に起因する注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、
    双極性障害、過食症、慢性疲労症候群、行為障害、循環病、気分変調障害、線維
    筋痛症および他の身体表現性障害、全般性不安障害、気道障害、中毒障害、運動
    障害、反抗挑戦性障害、疼痛性障害、末梢ニューロパシー、心的外傷後ストレス
    障害、月経前不快気分障害、精神障害、季節性感情障害、睡眠障害、特定の発達
    障害、 ならびに選択的セロトニン再取込み阻害（SSRI）“プープ・アウト（poop out）
    ”症候群よりなる群から選択される請求項２９記載の方法。
  31. 【請求項３１】 該組成物の成分（ａ）および成分（ｂ）を同時に投与する
    請求項３０記載の方法。
  32. 【請求項３２】 該組成物の成分（ａ）および成分（ｂ）を随伴して投与す
    る請求項３０記載の方法。
  33. 【請求項３３】 該疾患または障害が尿失禁を含む請求項３０記載の方法。
  34. 【請求項３４】 該尿失禁がストレス性尿失禁、真性ストレス性尿失禁また
    は混合型尿失禁である請求項３３記載の方法。
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