DE60111500T2

DE60111500T2 - Neue wirkstoffkombination, enthaltend einen inhibitor der epinephrinaufnahme sowie einen antimuskarinen wirkstoff

Info

Publication number: DE60111500T2
Application number: DE60111500T
Authority: DE
Inventors: Karen Rogosky; Deborah Jorn
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date: 2000-02-24
Filing date: 2001-02-23
Publication date: 2006-05-18
Anticipated expiration: 2021-01-24
Also published as: AR027956A1; AU3802801A; WO2001062236A3; EP1257277A2; DE60111500D1; JP2003523382A; AU781254B2; MXPA02008183A; CN1396829A; ATE297735T1; WO2001062236A2; CA2399442A1; PE20011306A1; US20020010216A1; EP1257277B1; DK1257277T3; NZ520975A; ES2241802T3; PT1257277E; CN1660435A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Wirkstoffkombinationen, welche einen schnellen Wirkungseintritt bezüglich der Besserung von zahlreichen Störungen des Zentralnervensystems und von Inkontinenz bewirken sollen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Einführung von trizyklischen Antidepressiva in den frühen Sechzigerjahren stellte einen wichtigen Fortschritt bei der Behandlung von neuropsychiatrischen Störungen dar. Reaktive und endogene Depressionen – Befunde, die früher mit einer schlechten Prognose einhergingen – sind mit der Einführung der trizyklischen Antidepressiva zu behandelbaren Störungen mit wesentlich geringeren Folgen für den Patienten und die Gesellschaft als Ganzes geworden.
Die frühen trizyklischen Verbindungen waren Wiederaufnahmehemmer für alle im synaptischen Spalt freigesetzten Catecholamine, was zu einer Verlängerung und Verstärkung der Wirkung von Dopamin (DA), Noradrenalin (NA) und Serotonin (5-Hydroxytryptamin = 5-HT) führt. Die fehlende Selektivität verursacht zudem unerwünschte Nebenwirkungen, insbesondere auf die durch Acetylcholin (insbesondere der Muscarin-Komponente) und Histamin vermittelte Neurotransmission.
Diese unerwünschten pharmakologischen Aktivitäten, die kognitive Beeinträchtigung, die Sedierung, die Störungen im Harn- und Gastrointestinaltrakt und der erhöhte Augeninnendruck waren beschränkende Faktoren bei der klinischen Anwendung von diesen Verbindungen und erforderten oftmals den Abbruch der Behandlung. Grösste Bedenken bestanden zudem wegen der kardiotoxischen Effekte und der krampffördernden Aktivität dieser Wirkstoffgruppe.
Kürzlich wurden selektive Wiederaufnahmehemmer für Serotonin (SSRI) mit eindeutigen Vorteilen im Hinblick auf weniger Nebenwirkungen ohne Wirkungsverlust eingeführt. Ein Beispiel für einen solchen Inhibitor ist Fluoxetin, das einen grossen kommerziellen Erfolg hatte.
Eine andere Klasse von Verbindungen, welche zur Verwendung bei der Behandlung von Depressionen vorgeschlagen wurden, bilden die selektiven Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer. Unter der Norm liegende Norepinephrinspiegel gehen mit einer Reihe von Symptomen einher, welche Mangel an Energie, Motivation und Lebensinteresse einschliessen. Demnach ist ein normaler Norepinephrinspiegel entscheidend, um den Antrieb und die Belohnungsfähigkeit zu erhalten. Diese Neurotransmitter bewegen sich vom Ende eines Neurons über einen schmalen Spalt (d.h. dem synaptischen Spalt) und binden an Rezeptormoleküle auf der Oberfläche eines zweiten Neurons. Diese Bindung ruft intrazelluläre Veränderungen hervor, welche im postsynaptischen Neuron eine Antwort oder Veränderung auslösen oder aktivieren. Die Inaktivierung erfolgt vor allem durch Transport (d.h. Wiederaufnahme) des Neurotransmitters zurück in das präsynaptische Neuron. Abnormitäten in der noradrenergen Übermittlung führen zu verschiedenen Arten von Depressionen sowie zu mentalen, Verhaltens- und neurologischen Störungen, denen eine Reihe von Symptomen, einschliesslich einem Mangel an Energie, Motivation und Lebensinteresse, zugeschrieben werden. Siehe allgemein, R. J. Baldessarini, "Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania" in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, NY, NY, pp. 432–439 (1996).
Beispiele für Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer (sowohl selektive als auch nicht-selektive) umfassen die Folgenden: Tandamin (CAS 42408-80-0; US 3904617 ; US 4118394 ), Pirandamin (CAS 42408-79-7; US 3995052 ), Ciclazindol (CAS 37751-39-6; US 3891644 ; US 3957819 ; US 3976645 ), Fluparoxan ( US 4880801 ), Lortalamin (CAS 70384-91-7; US 4201783 ), Talsupram (CAS 21489-20-3), Talopram (CAS 7182-51-6), Prindamin, Nomifensin ( US 3577424 ), Viloxazin ( US 3712890 ), Tomoxetin ( US 4314081 ), Duloxetin ( US 5023269 ), Venlafaxin ( US 4535186 ), Milnacipran ( US 4478836 ) und Reboxetin ( US 4229449 ).
Tomoxetin, d.h. (R)-(–)-N-Methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamin, ist im US-Patent Nr. 4,314,081 beschrieben. Reboxetin, d.h. 2-[alpha-(2-Ethoxy)phenoxybenzyl]morpholin, ist im US-Patent Nr. 4,229,449 beschrieben. Reboxetin umfasst sowohl das Racemat als auch die (–)(R,R)- und (+)(S,S)-Enantiomeren. Dieses Produkt wird auch durch die folgenden Markennamen gekennzeichnet: VESTRA, PROLIFT, NOREBOX und EBRONAX. Duloxetin, d.h. N-Methyl-3-(1-naphthalinyloxy)-3-(2-thienyl)-propanamin, ist im US-Patent Nr. 4,956,388 beschrieben. Es wird gewöhnlich als das Hydrochlorid-Salz und als das (+)-Enantiomer verabreicht. Venlafaxin ist als Verbindung A des US-Patents Nr. 4,761,501 identifiziert. Milnacipran, d.h. N,N-Diethyl-2-aminomethyl-1-phenylcyclopropancarboxamid, ist im US-Patent Nr. 4,478,836 beschrieben.
Antimuscarin-Wirkstoffe können zur Behandlung von Harninkontinenz verwendet werden. Beispiele für Antimuscarin-Wirkstoffe umfassen die Folgenden: Tolterodin, Propiverin, Oxybutinin, Trospium, Darifenacin, Temiverin, Ipratropium.
Tolterodin, d.h. Phenol, 2-[3-(Bis(1-methylethyl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methyl, (R)-, ein Antimuscarinikum mit einem hohen Grad von Blasenselektivität, wurde von Pharmacia & Upjohn unter dem Markennamen DETROL^® zur Behandlung der mit einer überaktiven Blase zusammenhängenden Inkontinenz entwickelt und eingeführt. Dieses Produkt ist im US-Patent Nr. 5,382,600 beschrieben. Die aktiven Metaboliten von Tolterodin sind
Propiverin ist 1-Methyl-4-piperidyl.alpha.,alpha.-diphenyl-.alpha.-(n-propoxy)acetat und ist im Ostdeutschen Patent Nr. 106643 und in CAS 82-155841s (1975) beschrieben. Oxybutinin ist 4-(Dimethylamino)-2-butinylalphaphenylcyclohexanglycolat und ist im GB-Patent Nr. 940540 beschrieben. Trospium ist 3alpha-Hydroxyspiro[1alphaH,5alphaH-nortropan-8,1'-pyrrolidinium]chlorid-benzilat und ist im US-Patent Nr. 3480623 beschrieben. Darifenacin ist 3-Pyrrolidinacetamid, 1-[2-(2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)ethyl]-alpha,alphadiphenyl- und ist im US-Patent Nr. 5,096,890 beschrieben. Temiverin ist Benzolessigsäure,.alpha.-cyclohexyl-.alpha.-hydroxy-, 4-(diethylamino)-1,1-dimethyl-2-butinylester und ist im US-A-5096890 beschrieben. Temiverin ist Benzolessigsäure,.alpha.-cyclohexyl-.alpha.-hydroxy-, 4-(diethylamino)-1,1-dimethyl-2-butinylester und ist im US-A- 5036098 beschrieben. Ipratropium ist 8-Isopropylnoratropin methobromid und ist im US-A-3505337 beschrieben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung, welche umfasst:

(a) einen oder mehrere Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer oder pharmazeutisch wirksame Salze davon; und
(b) einen oder mehrere Antimuscarin-Wirkstoffe oder pharmazeutisch wirksame Salze davon.

Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung, umfassend Komponenten (a) und (b) als kombinierte Zubereitung für die separate, sequenzielle oder simultane Verwendung zur Behandlung von Inkontinenz oder von einer Erkrankung oder Störung des Zentralnervensystems, wobei besagte Erkrankung oder Störung aus Adipositas, Depression, Schizophrenie, stress-abhängigen Erkrankungen (z.B. generalisierte Angststörung), Panikstörungen, Phobien, obsessiver Zwangsstörung, posttraumatischem Belastungssyndrom, Beeinträchtigung des Immunsystems, Inkontinenz, stress-induzierten Problemen mit dem Harn-, Gastrointestinal- oder Kardiovaskulärsystem, neurodegenerativen Störungen, Autismus, durch Chemotherapie induziertem Erbrechen, Hypertonie, Migränekopfschmerzen, Clusterkopfschmerzen, sexueller Dysfunktion in einem Säuger, Suchtstörungen und Entzugssyndrom, Anpassungsstörungen, alters-abhängigen Lern- und Mentalstörungen, Anorexia nervosa, Apathie, Aufmerksamkeitsdefizienz-Störungen infolge allgemeiner medizinischer Zustände, Aufmerksamkeitsdefizienz-Hyperaktivitäts-Störung, bipolarer Störung, Bulimia nervosa, Chronic-Fatigue-Syndrom, Verhaltensstörung, Zyklothymie-Störung, Dysthymie-Störung, Fibromyalgie und anderen somatoformen Störungen, generalisierter Angststörung, Inhalationsstörungen, Intoxikationsstörungen, Bewegungsstörungen, oppositioneller Verhaltensstörung, Schmerzstörungen, peripherer Neuropathie, posttraumatischer Belastungsstörung, prämenstruellem dysphorischem Syndrom, psychotischen Störungen, saisonalen affektiven Störungen, Schlafstörungen, spezifischen Entwicklungsstörungen und dem "Poop-Out"-Syndrom selektiver Serotoninwiederaufnahmehemmer ausgewählt ist.
Die Komponenten (a) und (b) können zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Inkontinenz oder von einer Erkrankung oder Störung des Zentralnervensystems wie oben definiert verwendet werden.
Vorzugsweise umfasst Komponente (a) Reboxetin entweder in seiner enantiomeren oder in seiner racemischen Form, und Komponente (b) umfasst Tolterodin einschliesslich seiner aktiven Metaboliten.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSGESTALTUNG
Zur Beschreibung der bevorzugten Ausgestaltung werden aus Klarheitsgründen gewisse Begriffe verwendet werden. Solche Begriffe sollen die aufgeführte Ausgestaltung wie auch sämtliche technische Äquivalente, welche in ähnlicher Weise für einen ähnlichen Zweck zur Erlangung eines ähnlichen Ergebnisses wirken, umfassen. Insoweit eine pharmazeutisch aktive Verbindung beschrieben oder beansprucht wird, sollen damit ausdrücklich sämtliche aktiven in vivo gebildeten Metaboliten, sämtliche Enantiomeren, Isomeren oder Tautomeren, in welchen die Verbindung in einer enantiomeren, isomeren oder tautomeren Form vorkommen kann, mit eingeschlossen sein.
Die erste Verbindung ist ein Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer, wobei selektive Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer besonders bevorzugt sind. Diese Liste von Verbindungen umfasst die Folgenden: Tandamin, Pirandamin, Ciclazindol, Fluparoxan, Lortalamin, Talsupram, Talopram, Prindamin, Nomifensin, Viloxazin, Tomoxetin, Duloxetin, Venlafaxin, Milnacipran und Reboxetin, wobei Reboxetin besonders bevorzugt ist.
Beispiele für pharmakologisch aktive Salze der selektiven Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer umfassen Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen, einschliesslich organischen und anorganischen Säuren und Basen hergestellt sind. Wenn die verwendete bevorzugte Verbindung basisch ist (beispielsweise Reboxetin), können die Salze aus pharmazeutisch annehmbaren Säuren hergestellt werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säuren umfassen Essig-, Benzolsulfon-(Besylat-), Benzoe-, p-Bromphenylsulfon-, Camphersulfon-, Kohlen-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Isethion-, Milch-, Malein-, Apfel-, Mandel-, Methansulfon-(Mesylat), Mucin-, Salpeter-, Oxal-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Bernstein-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfon-Säure und dergleichen. Beispiele von solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen umfassen Acetat, Benzoat, Hydroxybutyrat, Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butin-1,4-dioat, Carpoat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hexin-1,6-dioat, Hydroxybenzoat, Iodid, Laktat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Oxalat, Phenylbutyrat, Phenylpropionat, Phosphat, Phthalat, Phylacetat, Propansulfonat, Propiolat, Propionat, Pyrophosphat, Pyrosulfonat, Sebacat, Suberat, Succinat, Sulfat, Sulfat, Sulfonat, Tartrat, Xylolsulfonat und dergleichen.
In besonders bevorzugten Ausgestaltungen handelt es sich beim selektiven Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer um Reboxetin, d.h. 2-[α-((2-Ethoxyphenoxy)benzyl]morpholin, und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, entweder in der enantiomeren (insbesondere dem (S,S)-Enantiomer) oder in der racemischen Form. Die Synthese von racemischem Reboxetin ist im US-Patent Nr. 4,229,449 im Detail beschrieben. Individuelle Stereoisomere von Reboxetin können unter Verwendung von herkömmlichen, einer Fachperson bekannten Verfahren durch Auftrennen des racemischen Gemisches von Enantiomeren gewonnen werden. Solche Verfahren umfassen das Auftrennen durch einfache Kristallisations- und Chromatographie-Verfahren, beispielsweise wie im GB 2,167,497 beschrieben. Andere Herstellungsverfahren sind im US 5,068,433 und im US 5,391,735 beschrieben. Reboxetin kann in seiner freien Basenform vorliegen, oder es kann in einer Salzform, vorzugsweise dem Methansulfonatsalz (auch als Reboxetinmesylat bezeichnet) vorliegen.
Die Dosierung der ersten Komponente wird so gewählt, dass dem Patienten Linderung verschafft werden kann. Es ist wohlbekannt, dass die Dosierung dieser Komponente von zahlreichen Faktoren wie der Potenz der ausgewählten spezifischen Verbindung, der Art der Verabreichung, dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Schweregrad des zu behandelnden Krankheitszustandes und dergleichen abhängt. Es wird davon ausgegangen, dass dies im Bereich des Wissens einer Fachperson liegt, und man kann die bestehende Literatur zu den Komponenten heranziehen, um die optimale Dosierung zu bestimmen.
Wenn Reboxetin als der aktive Wirkstoff gewählt wird, enthält die tägliche Dosis vorzugsweise ungefähr 0.1 mg bis ungefähr 10 mg. Insbesondere enthält jede Dosis der Komponente ungefähr 0.5 bis ungefähr 8 mg des aktiven Bestandteils, und vorzugsweise enthält jede Dosis ungefähr 0.5 bis ungefähr 5 mg des aktiven Bestandteils. Diese Dosisform erlaubt, dass die gesamte tägliche Dosis in einer oder zwei Dosen verabreicht wird. Dies erlaubt endgültige Zubereitungen, die 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.5, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4 oder 2.5 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Mehr als einmal tägliche oder zweimal tägliche Verabreichungen (z.B. 3, 4, 5 oder 6 Verabreichungen pro Tag) sind hier ebenfalls ausdrücklich mit eingeschlossen.
Die für einen Erwachsenen vorgesehene durchschnittliche tägliche Dosierung des anderen Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmers ist wie folgt. Die Dosierungen schliessen ausdrücklich sämtliche ganzzahligen oder bruchzahligen numerischen Werte im angegegbenen Bereich ein. Pädiatrische Dosierungen können geringer sein.
Die zweite Komponente umfasst einen oder mehrere Antimuscarin-Wirkstoffe. Beispiele für solche Wirkstoffe umfassen Tolterodin, Propiverin, Oxybutinin, Trospium, Darifenacin, Temiverin und Ipratropium. Besonders bevorzugt ist Tolterodin.
Die chemische Bezeichnung von Tolterodin ist Phenol, 2-[3-(Bis(1-methylethyl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methyl, (R)- und schliesst auch dessen pharmazeutisch aktiven Salze wie die oben im Zusammenhang mit der ersten aktiven Komponente beschriebenen sowie dessen aktive, in vivo gebildete Metaboliten ein. Die Synthese von Tolterodin ist im US-Patent Nr. 5,382,600 beschrieben. Diese Verbindung ist besonders nützlich als Anticholinergikum und insbesondere zur Behandlung von Inkontinenz.
Es ist wohlbekannt, dass die Dosierung und das Verabreichungsregime (d.h. eine, zwei, drei oder mehrere Verabreichungen pro Tag) der zweiten Komponente von den Faktoren abhängen, die in Verbindung mit der Dosiswahl der ersten Komponente beschrieben wurden. Insoweit zur Vervollständigung erforderlich, sind die im technischen Beschreibungsteil des vorliegenden Dokumentes erwähnten Synthesen der Komponenten sowie die Dosierungen durch ausdrückliche Bezugnahme mit eingeschlossen. Die für einen Erwachsenen vorgesehene durchschnittliche tägliche Dosierung der zweiten Komponente beträgt ungefähr 0.05 mg bis ungefähr 5 mg pro Kilogramm Körpergewicht, die in einer oder mehreren Dosen verabreicht werden, wovon jede z.B. ungefähr 0.05 bis ungefähr 250 mg enthält. Die Dosierungen schliessen ausdrücklich sämtliche ganzzahligen oder bruchzahligen numerischen Werte im angegegbenen Bereich ein. Pädiatrische Dosierungen können geringer sein.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können vorteilhafterweise in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, welche die aktiven Komponenten in Kombination mit einem geeigneten Hilfsstoff enthält. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen werden mittels Verfahren hergestellt und enthalten Wirkstoffe, die im Fachgebiet wohlbekannt sind. Ein allgemein anerkanntes Kompendium mit solchen Verfahren und Ingredienzien ist Remington's Pharmaceutical Sciences von E. W. Martin (Mark Publ. Co., 15th Ed., 1975). Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können parenteral (beispielsweise durch intravenöse, intraperitoneale, subkutane oder intramuskuläre Injektion), topisch, oral, intranasal, intravaginal oder rektal verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung besonders bevorzugt ist.
Für die orale therapeutische Verabreichung kann die erfindungsgemässe Zusammensetzung mit einem oder mehreren Hilfsstoffen kombiniert werden und in der Form von einnehmbaren Tabletten, Kautabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummi, Nahrungsmittel und dergleichen vorliegen. Solche Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten mindestens 0.1% der aktiven Verbindung enthalten. Der prozentuale Anteil der Zusammensetzungen und Zubereitungen kann natürlich variiert werden und liegt vorteilhafterweise zwischen ungefähr 0.1 bis ungefähr 100% des Gewichtes einer gegebenen Einheitsdosierungsform. Die Menge an aktiver Verbindung in solchen therapeutisch anwendbaren Zusammensetzungen ist derart, dass ein wirksamer Dosisspiegel erreicht wird.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch das Folgende enthalten: Bindemittel wie Gummi-Traganth, Akazie, Maisstärke oder Gelatine; Hilfsmittel wie Dicalciumphosphat; ein Aufschlussmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Algininsäure und dergleichen; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat; und ein Süssmittel wie Sucrose, Fructose, Lactose oder Aspartam oder ein Geschmacksmittel wie Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirschengeschmack. Wenn die Einheitsdosisform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger wie ein pflanzliches Öl oder ein Polyethylenglykol enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Überzug oder zur anderweitigen Abwandlung der physikalischen Form der festen Einheitsdosisform vorhanden sein. Zum Beispiel können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Gelatine, Wachs, Schellack oder Zucker und dergleichen überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Sucrose oder Fructose als Süssmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und Geschmacksmittel wie Kirschen oder Orangengeschmack enthalten. Natürlich sollte jedes zur Herstellung einer jeden Einheitsdosisform verwendete Material pharmazeutisch annehmbar und in den verwendeten Mengen im wesentlichen nicht-toxisch sein. Ausserdem können die aktiven Verbindungen in Zubereitungen und Einheiten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung enthalten sein, welche – ohne darauf beschränkt zu sein – solche umfassen, die zum Erlangen eines gewünschten Freisetzungsprofils den osmotischen Druck nutzen. Einmal tägliche Formulierungen für jede der aktiven Verbindungen sind ausdrücklich mit eingeschlossen.
Die erfindungsgemässe Zusammensetzung, welche die beiden aktiven Komponenten beinhaltet, kann entweder in einzelner physikalischer Form oder in Kombination verabreicht werden, wobei die oben beschriebenen Dosierungen und die oben beschriebenen Verabreichungsvehikel zum Einsatz kommen. Die Dosierungen für jede der aktiven Komponenten können separat gemessen werden und daraufhin als eine einzelne kombinierte Dosis oder aber separat verabreicht werden. Sie können zur selben Zeit oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, vorausgesetzt beide aktiven Komponenten sind zu einem gewissen Zeitpunkt während einer Periode von 24 Stunden im Patienten vorhanden. Einander begleitende oder gleichzeitige Verabreichung bedeutet, dass der Patient die beiden Wirkstoffe innerhalb von ungefähr 5 Minuten einnimmt.
Weil das Ziel in einer schnellen symptomatischen Besserung für den Patienten liegt, werden dem Patienten bei Beginn der Behandlung meistens beide Wirkstoffe in kurzem Zeitabstand und typischerweise miteinander verabreicht; danach ist die Zeitwahl der Verabreichung jedes Wirkstoffs gegebenenfalls nicht mehr so wichtig.
Die neue Zusammensetzung wird zur Behandlung von Inkontinenz (jeglicher Art) oder von jeder der gegebenen Erkrankungen oder Störungen des Zentralnervensystems verwendet. Solche Erkrankungen und Störungen sind im The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV (DSM-IV) (American Psychiatric Association (1995)) definiert.
Die Behandlung wird durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung an einen Säuger durchgeführt. In den meisten Fällen wird dies ein menschliches Wesen sein, aber die Behandlung von Nutztieren (z.B. Vieh und Geflügel) und Haustieren (z.B. Hunde, Katzen und Pferde) ist hier ausdrücklich mit eingeschlossen.
Insbesondere ist die neue Verbindung zur Behandlung von Inkontinenz (d.h. Stressinkontinenz, echte Stressinkontinenz und gemischte Inkontinenz) vorgesehen. Stressbedingte Harninkontinenz ist ein Symptom, das den unfreiwilligen Urinverlust während der Ausführung irgend einer den intraabdominalen Druck erhöhenden Aktivität wie Husten oder Niessen beschreibt. Stressinkontinenz ist auch ein klinisches Anzeichen, d.h. die Beobachtung eines Pflegenden, dass ein Urinstrahl aus dem Harnleiterausgang (Öffnung) austritt, wenn der Patient hustet oder niest. Echte Stressinkontinenz (Dranginkontinenz) ist die pathologische Diagnose eines inkompetenten Harnröhrensphinkters wie er durch urodynamische Testung diagnostiziert werden kann. Gemischte Inkontinenz ist Stressinkontinenz in Kombination mit einer Dranginkontinenz. Letztere ist Teil des Symptomkomplexes der überaktiven Blase. Eine Retention kann die Folge einer Obstruktion des Ausflusses (z.B. hoher Harnröhrendruck), einer verminderten Kontraktibilität des Detrusors (Blasenmuskels) oder einer fehlenden Koordination zwischen Detrusorkontraktion und Harnröhrenrelaxation sein. Die erfindungsgemässe Wirkstoffkombination kann im Zusammenhang mit Stressinkontinenz, Dranginkontinenz oder gemischter Inkontinenz verwendet werden.
Von der neuen Zusammensetzung wird erwartet, dass sie den an obigen Erkrankungen oder Störungen Leidenden eine schelle Linderung bei nur minimalen Nebenwirkungen verschaffen kann.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele in näherem Detail beschrieben.
BEISPIEL 1
Eine pharmazeutische Zusammensetzung wird durch Kombination von Reboxetin in seiner racemischen oder (S,S)-enantiomeren Form mit Tolterodin in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hergestellt. Die Zusammensetzung enthält entsprechende Mengen von Reboxetin und Tolterodin, um auf der Basis einer täglichen Dosis ungefähr 0.1 mg bis ungefähr 10 mg Reboxetin und ungefähr 0.05 mg bis ungefähr 4 mg Tolterodin pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten (zum Beispiel 3 mg bis 240 mg Tolterodin für eine 60 kg wiegende Person) zu verabreichen. Die Zusammensetzung wird zur Behandlung von Inkontinenz und insbesondere von Stressinkontinenz, Dranginkontinenz oder gemischter Inkontinenz an einen Patienten verabreicht.
BEISPIEL 2
Eine erste pharmazeutische Zusammensetzung wird durch Kombination von Reboxetin in seiner racemischen oder (S,S)-enantiomeren Form in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hergestellt derart, dass ungefähr 0.1 mg bis ungefähr 10 mg Reboxetin auf einer täglichen Basis verabreicht werden können. Eine zweite pharmazeutische Zusammensetzung wird durch Kombination von Tolterodin in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hergestellt derart, dass ungefähr 0.05 mg bis ungefähr 4 mg Tolterodin pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten auf einer täglichen Basis verabreicht werden können. Die erste Zusammensetzung wird einem an einer oder mehreren Formen von Inkontinenz leidenden Patienten einmal, zweimal, dreimal, viermal oder sechsmal täglich verabreicht derart, dass die tägliche Dosis ungefähr 0.1 mg bis ungefähr 10 mg beträgt. Die zweite Zusammensetzung wird demselben Patienten zur selben Zeit wie die erste Zusammensetzung oder zu irgend einer Zeit innerhalb von 24 Stunden seit Verabreichung der ersten Zusammensetzung einmal, zweimal, dreimal, viermal oder sechsmal täglich verabreicht derart, dass die tägliche Dosis ungefähr 0.05 mg bis ungefähr 4 mg Tolterodin pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten beträgt. Alternativ könnte zuerst die zweite Zusammensetzung verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung der ersten Zusammensetzung wie beschrieben zur selben Zeit oder zu irgend einem Zeitpunkt innerhalb von 24 Stunden.

Claims

Zusammensetzung, welche umfasst: (a) einen oder mehrere Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer oder pharmazeutisch wirksame Salze davon; und (b) einen oder mehrere Antimuscarin-Wirkstoffe oder pharmazeutisch wirksame Salze davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Komponente (a) aus Tandamin, Pirandamin, Ciclazindol, Fluparoxan, Lortalamin, Talsupram, Talopram, Prindamin, Nomifensin, Viloxazin, Tomoxetin, Duloxetin, Venlafaxin, Milnacipran, Reboxetin und Gemischen davon ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Komponente (b) aus Tolterodin, Propiverin, Oxybutynin, Trospium, Darifenacin, Temiverin, Ipratropium und Gemischen davon ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Komponente (a) Reboxetin entweder in seiner racemischen oder +(S,S)-enantiomeren Form vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Komponente (b) Tolterodin oder ein aktiver Metabolit davon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Komponente (b) Darifenacin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Komponente (b) Trospium ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Komponente (b) Ipratropium ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Komponente (a) Duloxetin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die Komponente (b) aus Tolterodin, Darifenacin, Trospium, Ipratropium und Gemischen davon ausgewählt ist.
Zusammensetzung, umfassend Komponente (a) und Komponente (b) wie in irgend einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, als kombinierte Zubereitung für die separate, sequenzielle oder simultane Verwendung zur Behandlung von Inkontinenz oder von einer Erkrankung oder Störung des Zentralnervensystems, wobei besagte Erkrankung oder Störung aus Adipositas, Depression, Schizophrenie, stress-abhängigen Erkrankungen (z.B. generalisierte Angststörung), Panikstörungen, Phobien, obsessiver Zwangsstörung, posttraumatischem Belastungssyndrom, Beeinträchtigung des Immunsystems, Inkontinenz, stress-induzierten Problemen mit dem Harn-, Gastrointestinal- oder kardiovaskulären System, neurodegenerativen Störungen, Autismus, durch Chemotherapie induziertes Erbrechen, Hypertonie, Migränekopfschmerzen, Clusterkopfschmerzen, sexueller Dysfunktion in einem Säuger, Suchtstörungen und Entzugssyndrom, Anpassungsstörungen, alters-abhängigen Lern- und Mentalstörungen, Anorexia nervosa, Apathie, Aufmerksamkeitsdefizienz-Störungen infolge allgemeiner medizinischer Zustände, Aufmerksamkeitsdefizienz-Hyperaktivitäts-Störung, bipolarer Störung, Bulimia nervosa, Chronic-Fatigue-Syndrom, Verhaltensstörung, Zyklothymie-Störung, Dysthymie-Störung, Fibromyalgie und anderen somatoformen Störungen, generalisierter Angststörung, Inhalationsstörungen, Intoxikationsstörungen, Bewegungsstörungen, oppositionelle Verhaltensstörung, Schmerzstörungen, peripherer Neuropathie, posttraumatischer Belastungsstörung, prämenstruellem dysphorischem Syndrom, psychotischen Störungen, saisonalen affektiven Störungen, Schlafstörungen, spezifischen Entwicklungsstörungen und dem "Poop-Out"-Syndrom selektiver Serotoninwiederaufnahmehemmer ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Komponente (a) und die Komponente (b) in demselben Verabreichungsvehikel bereitgestellt sind.
Zusammensetzung nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Komponente (a) und die Komponente (b) in unterschiedlichen Vehikeln enthalten sind.
Verwendung der Komponente (a) und der Komponente (b) wie in irgend einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Inkontinenz oder von einer Erkrankung oder Störung des Zentralnervensystems wie in Anspruch 11 definiert.
Verwendung nach Anspruch 14 zur Behandlung von Inkontinenz.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei die Inkontinenz eine Stress-Inkontinenz, eine eigentliche Stress-Inkontinenz oder eine gemischte Inkontinenz ist.
Verwendung nach irgend einem der Ansprüche 15 bis 16, wobei das Medikament für die rektale, topische, orale, sublinguale, intranasale, transdermale oder parenterale Verabreichung angepasst ist.