AT326645B - Verfahren zur herstellung von neuen 3,3-diphenylcyclopentylamin-verbindungen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 3-Diphenylcyclopentylamin-Verbindungen, die psychopharmazeutische, insbesondere antidepressive Wirkungen haben. 



   Depressionen dürften auf   Änderungen in den biochemischen   Prozessen im Gehirn beruhen, die die Stimmung kontrollieren. Die Art dieser biochemischen Abweichung ist im wesentlichen unbekannt aber es gibt Hinweise 
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 von grossem Interesse. 



   Es wurde gefunden, dass NA, DA und 5-HT in drei verschiedenen Arten von Neuronen lokalisiert sind und als Transmittoren im zentralen Nervensystem wirken können. Die Monoamine liegen in besonderen Strukturen in Körnchen, die sich in Vergrösserungen der Nervenenden befinden. Diese sind vom Effektorneuron durch einen Raum, den synaptischen Spalt oder Spatium, getrennt. Wenn ein Nerv stimuliert wird, wird der Transmittor aus dem Körnchen in den synaptischen Spalt losgelassen und erreicht den Rezeptor des Effektorneurons und erzeugt einen Nervenimpuls. Nach der Impulserzeugung werden die Amine im wesentlichen durch zwei Mechanismen inaktiviert : Einen Wiederaufnahme-Mechanismus an der Zellmembran und enzymatische Umwandlung durch   Catechol-O-methyltransferas   wodurch methylierte Metaboliten gebildet werden.

   In den Körnchen gibt es auch ein inaktivierendes Enzym. Monoaminoxydase   (MAO),   das sich in den Mitochondrien befindet und die Amine intracellulär inaktiviert. 



   Wenn MAO-Inhibitoren verabreicht werden, tritt eine grössere Menge an Transmittorsubstanz auf, die an den Nervenenden freigegeben werden kann. 



   Eine andere Methode zur Erhöhung des   Aminspiegels am   Rezeptor ist durch die tricyclischen antidepressiven Mittel gegeben. Es wurde gezeigt, dass diese Verbindungen den Wiederaufnahme-Mechanismus von NA und 5-HT hemmen, und die antidepressive Wirkung dürfte mit der Aufnahmehemmung von NA und 5-HT in Beziehung stehen. 



   Die gesamte klinische Wirkung der tricyclischen antidepressiven Mittel besteht nach Kielholz (Deutsche Med. 



  Wschr. 93 [1968], aus drei Hauptkomponenten in verschiedenen Proportionen : 
1. Psychomotor Aktivierung oder vermehrter Antrieb
2.   Stimmungshebung  
3. Aufhebung von Angst. 



   Es wird vermutet, dass die Korrelation zwischen den klinischen Wirkungen und den biochemischen Änderungen in den adrenergischen Neuronen vielleicht darin besteht, dass die NA Neuronen auf die Psychomotoraktivität und die 5-HT Neuronen auf die Stimmungshebung eine Wirkung ausüben. Die dritte Komponente, Aufhebung von Angst, kann durch Blockade der NA und DA Rezeptoren verursacht werden, vermutlich aber nicht durch Blockade der 5-HT Rezeptoren. Diese Theorien sind jedoch äusserst vereinfacht dargestellt. 



   Eine Verbindung, die häufig verwendet wird, um Depressionen zu heben, ist Imipramin (Tofranil R) 
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 Diese Verbindung hebt die Stimmung und bewirkt eine Psychomotor-Aktivierung, aber sie hat einige schwere Nachteile. Sie ist anticholinergisch und verursacht anticholinergische Symptome, wie Trockenheit im Mund, Tremor, Tachycardie und Schweissausbruch. In höheren Dosierungen kann sie schwere Herzarrhythmien verursachen und in normalen Dosierungen kann sie bei Menschen mit Herzversagen toxische Interaktionen bewirken. 



  Ein weiterer Nachteil bei der Behandlung mit Imipramin ist der späte Beginn der antidepressiven Wirkung, die erst nach dreiwöchiger Behandlung bemerkbar ist. 



   Es wurde nun gefunden, dass diese Nachteile durch Anwendung der erfindungsgemäss erhältlichen, neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, ein Chloratom oder die Methoxygruppe stehen,   R1   und   R   gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, deren Isomeren bzw. ihrer pharmazeutisch anwendbaren Salze, vermieden werden können. 



   Die oben beschriebenen Verbindungen enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und bestehen in optisch aktiven Formen. Sie können durch bekannte Methoden, etwa durch Anwendung optisch aktiver Säuren, wie Weinsäure,   Kampfer-10-sulfonsäure,   Dibenzoylweinsäure u. dgl. in ihre optischen Antipoden aufgespalten werden. 



   Einige der beschriebenen Verbindungen können als Stereoisomeren bestehen. Mischungen dieser Isomeren können durch bekannte Verfahren getrennt werden. 



   Die beschriebenen Verbindungen können als Mischungen der erwähnten isomeren Formen oder in Form der reinen Isomeren benützt werden. Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung, die bevorzugt wird, ist   1-Ami-     no-3, 3-diphenylcyclopentan.    



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine 3,   3-Diphenylcyclopentyl-Verbindung   der allgemeinen Formel 
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 worin X, Y, Rl und R2 die obige Bedeutung besitzen, mit einem Reduktionsmittel behandelt, worauf die so erhaltene Verbindung der Formel (I) gewünschtenfalls in ein Stereoisomere verwandelt und hierauf in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz derselben übergeführt wird. 
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 worin X, Y, Rl und   R   die obige Bedeutung haben. 



   Sowohl organische als auch anorganische Säuren können verwendet werden, um pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zu erhalten. Geeignete Säuren sind Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Salz-, Zitronen-, Essig-, Milch-, Wein-, Pamoin-, Äthandisulfon-, Sulfamin-, Bernstein-,   CYc1ohexylsulfamin-,     Fumar-.   Malein- und Benzoesäure. Die Salze werden durch an sich bekannte Verfahren gewonnen. 



   In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen normalerweise oral oder 
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 sich auf die neuen Verbindungen beziehen, schliessen generisch oder spezifisch sowohl die freie Aminbase als auch das Säureadditionssalz der freien Base ein, es sei denn, der Zusammenhang, in dem solche Bezeichnungen verwendet werden, z. B. in den spezifischen Beispielen, lässt eine derart breite Interpretation nicht zu. Der Trä- 
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   Zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine erfindungsgemäss erhältlicheverbindungenthalten, in Form von Dosierungseinheiten zur oralen Anwendung, kann die gewählte Verbindung mit einem festen, feinkörnigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, wie   Kartoffe-,   Kornstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycolwachsen u. dgl., vermischt und dann zu Tabletten gepresst werden. Wenn überzogene Tabletten erforderlich sind, werden die Kerne, die wie oben beschrieben hergestellt werden, mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen, die z. B. Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxyd   u. dgl.   enthalten kann.

   Eine Tablette kann auch mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel gelöst ist oder in einer Mischung von organischen Lösungsmitteln. Farbstoffe können zu diesen Überzügen zugegeben werden, damit man zwischen Tabletten mit verschiedenen Mengen der aktiven Verbindungen unterscheiden kann. 



   Für die Herstellung von weichen Gelatinekapseln (perlenförmige geschlossene Kapseln) bestehend aus Gelatine und etwa Glycerol oder ähnlichen geschlossenen Kapseln, kann die aktive Substanz mit einem Pflanzenöl 
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   (z. B. Kartoffelstärke. KornstärkeFlüssige Präparate für die orale Anwendung können als Sirup, Suspensionen oder Lösungen, die etwa 0, 2 bis 20   Gew. -0/0   der aktiven Substanz enthalten. zubereitet werden. Der Rest ist Zucker, und eine Mischung von   Äthanol,   Wasser, Glycerol und Propylenglycol. Wahlweise können solche flüssige Präparate auch Farbstoffe, Geschmackstoffe, wie Saccharin, und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel, enthalten. 



   Lösungen für die parenterale Anwendung durch Injektion können als wässerige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch anwendbaren Salzes der aktiven Substanz vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0. 5 bis etwa 10   Gew. -0/0   hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und können zweckmässig in Ampullen zu verschiedenen Dosierungseinheiten hergestellt werden. 



   Bei der therapeutischen Behandlung beträgt die Tagesdosis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen 5 bis 500 mg, vorzugsweise 50 bis 250 mg, für die orale Verabreichung und 1 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, für die parenterale Anwendung. 



   Pharmakologische Methoden
A. Biochemische Tests
1. Hemmung der Aufnahme von trituriertem 5'HT in vitro und in vivo
Die Methode wurde von Ross und Renyi im European Journal of Pharmacology 7 [1969], S.   270-277   beschrieben. Tricyclische antidepressive Mittel, wie etwa Imipramin, die in vivo Mäusen gegeben werden, ver- 

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 mindern die Aufnahme   von ! H-5-HT   in vitro. Eine halbe Stunde nachdem die Mittel intraperitoneal gegeben worden waren, wurden die Tiere getötet, das Mittelhirn wurde herausgenommen, in Scheiben geschnitten und in einer Mischung inkubiert, die pro 100 mg der Gehirnscheiben aus 0,2   gmol   3H-5-HT und 1   jlMol   Glucose in
2 ml Krebs-Henseleitscher Pufferlösung bestand, pH-Wert 7, 4.

   Die Inkubationszeit betrug 5 min, bei 5 min
Präinkubation,   bevor ! H-5-HT   zugegeben wurde. Das   radioaktive ! H-5 -HT,   das in die Scheiben aufgenommen worden war, wurde mit Äthanol extrahiert und die Menge wurde durch Flüssigkeitsscintillation bestimmt. Die Dosis, die eine   50%   Abnahme der aktiven Aufnahme bewirkte   (ego)   wurde graphisch aus Dosisresponskurven bestimmt. Die aktive Aufnahme wurde definiert als der Teil der radioaktiven Aufnahme, der durch eine hohe
Konzentration von Cocain gehemmt wird. Alle Dosierungen wurden mindestens vier Tieren verabreicht. 



   2. Hemmung der Aufnahme von trituriertem Noradrenalin in vitro und in vivo. 



   Diese Methode ist im European Journal of Pharmacology 2   [1967],   S. 181-186 beschrieben. Eine halbe
Stundeodereine Stunde nach der Verabreichung der Mittel in vivo (i.   p.)   wurden die Tiere getötet. Die Cortex- scheiben wurden 5 min präinkubiert und mit   0,1 ,mol   pro ml'H-Noradrenalin weitere 5 min inkubiert. Die
Inkubationsmischung bestand aus 0, 2 jlMol SH-NA und den Gehirnscheiben in 2 ml Krebs-Henseleitscher Pufferlösung, pH-Wert 7. 4. Das   radioaktive'H-NA,   das in die Scheiben aufgenommen worden war. wurde mit Ätha- nol extrahiert und die Menge wurde durch Flüssigkeitsscintillation bestimmt. Die Dosis, die eine   50%   Abnahme der aktiven Aufnahme (EDso) bewirkte, wurde graphisch an Hand von Dosisresponskurven bestimmt.

   Jede Dosis wurde mindestens vier Tieren verabreicht. 



   B. Pharmakologische Tests   l. 5-HTP Respons Verstärkungstest   
Eine Hemmung der Aufnahme von 5-HT verstärkt die Wirkungen von verabreichtem 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) vermutlich durch Vergrössern der Menge an 5-HT beim Rezeptor. Drei Mäuse erhalten die Testverbindungen eine Stunde (oder 4, 24 h) bevor dl-5-HTP 90   mg/kg   i. v. gegeben wird. 5-HTP alleine gibt nur ein schwaches Verhaltenssyndrom. aber bei vorbehandelten Mäusen kommt es zu einem charakteristischen   Verhal-   tenssyndrom, das sich innerhalb von 5 min einstellt : Tremor, Lordose, Ausstrecken der Hinterbeine, Kopfdrehen. 



   Diese kleinen Bewegungen werden quantitativ in einer Aktivitätsbox gemessen, Type Animex, die zwischen schwachen und heftigen Bewegungen unterscheiden kann. Die Aktivität wird während 20 min gemessen und nur wenn die Tiere ein ausgeprägtes Syndrom zeigen. Jede Gruppe besteht aus 3 Tieren und mindestens 4 Gruppen wurden getestet bei 25 mg/kg i. p. Kontrollgruppen, die Imipramin (TofranilR) erhielten, wurden als Bezugsgruppen verwendet, da Imipramin dl-5-HTP ständig verstärkte. 



   2. Dopa Respons Verstärkungstest
Eine Hemmung von Monoaminoxydase zusammen mit einer Blockade der Aufnahme von NA verstärken die Wirkungen von verabreichtem   1-Dopa.   Dieser Test istvon G. M. Everett (Antidepressant drugs, ed. S. Carattini, 1966) entwickelt worden. 



   Mäuse wurden in Gruppen zu drei Tieren zusammengefasst und mit PargylinR 40 mg/kg p. o. etwa 10 bis 16 h vor dem Test vorbehandelt. Die Testverbindungen wurden   i.   p. eine Stunde lang vier Stunden vor 1-Dopa 100 mg/kg i. p. verabreicht. Die Mäuse wurden eine Stunde nach der 1-Dopa Verabreichung beobachtet. 1-Dopa gibt ein charakteristisches Syndrom, das wie folgt gereiht wird :   l.   Piloerektion, geringer Speichelfluss, etwas gehobene motorische Aktivität
2. Piloerektion, Speichelfluss, stark gehobene motorische Aktivität und Irritierbarkeit
3. Piloerektion, starker Speichelfluss, ausgeprägte Irritierbarkeit und Reaktivität, Springen, Quetschen,
Kämpfen. 



   Die Kontrollgruppen erhielten Amitriptylin (20 mg/kg i. p. 4 h vor 1-Dopa) und Salzlösung   (1   h vor 1-Dopa). Amitriptylin erreicht bei dieser Dosis immer drei, während Salzlösung die erste Stufe ergibt. Die Testverbindungen wurden bei 10 mg/kg i. p. getestet. 



   Motorische Aktivität bei Mäusen
Die exploratorische Aktivität von Mäusen wurde in einem Locomotion-Käfig aufgezeichnet, in dem jedes Mal wenn die Tiere einen elektrischen Draht in der Bodenplatte überquerten die Bewegungen gezählt wurden. 



  Die Aktivität wurde 10 min lang eine Stunde nach der Verabreichung des Mittels festgehalten. Die Tiere wurden individuell getestet. Die Mäuse waren in Gruppen zu sechs Tieren zusammengefasst ; die   Mäuse wurden nur ein-   mal verwendet. Die Aktivitätwurde in % der Aktivität der Kontrollgruppen ausgedrückt. Akute   Toxizität,   Verhalten, und anticholinergische Wirkung (Mydriasis) bei Mäusen. 



   Die Verbindungen wurden 3 Mäusen intravenös verabreicht.   LDso   ist die Dosis, die 50 % der Tiere innerhalb von 24 h tötet. Anfälle, Gangart. Sedation und Griffstärke wurden aufgezeichnet. Die   Pupillengrösse   (Mydriasis), die periphere anticholinergische Wirkung anzeigt, wurde bei grünem Licht gemessen. Diese Daten sind in   o   der Kontrollwerte 10 min nach der Injektion angegeben. PD200 ist die Dosis, die die Pupille um 200 % vergrössert. 

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   Durch die Verbindungen hervorgerufene Arrhythmie bei Ratten : EKG Änderungen und LDso
Die Testverbindungen und entsprechende Bezugsverbindungen wurden den Ratten intravenös infundiert. Die Dosierungen wurden stufenweise hinaufgesetzt. Die erste Dosis, die EKG Änderungen hervorrief, wurde aufgezeichnet, und hierauf wurden die Dosierungen zur letalen Dosis vergrössert. 



   Die Resultate der pharmazeutischen Tests sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. 

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  Hemmung <SEP> (500/0) <SEP> d. <SEP> Aufnahme <SEP> 5-HTP3) <SEP> ver- <SEP> L-DOPA4) <SEP> Ver- <SEP> motorische <SEP> Mydriasis <SEP> Akte <SEP> iso <SEP> EKG <SEP> Ändein <SEP> vitro <SEP> in <SEP> vivo <SEP> stärkung <SEP> stärkung <SEP> Aktivität <SEP> PD200 <SEP> Toxizi- <SEP> i. <SEP> v. <SEP> rungen
<tb> 5-HT1) <SEP> NA2) <SEP> 5-HT1) <SEP> NA2) <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> LDso <SEP> mg/kg <SEP> tät <SEP> LD50 <SEP> Ratte <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 
<tb> 



  &gamma;g/ml <SEP> mg/kg <SEP> i.p. <SEP> i.p. <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> mg/kg <SEP> Ratte
<tb> X <SEP> Y <SEP> n <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> . <SEP> i.p. <SEP> 1h <SEP> 4h <SEP> 1h <SEP> 4h <SEP> i. <SEP> p. <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 



  H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> CHs <SEP> H <SEP> 4,2 <SEP> 0. <SEP> 05 <SEP> > <SEP> 40 <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> > <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 15
<tb> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> CHs <SEP> CHs <SEP> 3,6 <SEP> 2,3 <SEP> > <SEP> 40 <SEP> 17 <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> < <SEP> 1 <SEP> 30
<tb> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> 0,34 <SEP> 0. <SEP> 025 <SEP> > <SEP> 40 <SEP> 6. <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 22
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 1) 5-HT = 5-Hydroxytryptamin 10-7M 0 = ohne Wirkung 2) NA = dl-Noradrenalin 10-7M   '5-HTP   = 1-5-Hydroxytryptophan 
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 unter Rückfluss gehalten.

   Das Thionylchlorid wurde entfernt und der Rückstand wurde in Äther gelöst, dann zwei Stunden lang Ammoniak eingeleitet, Ammoniumchlorid wegfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die Lösungmittel wurden entfernt und das verbleibende   3, 3-Diphenylcyclopentancarbonsäureamid   kristallisierte autBenzol- Äther. Fp. 118 bis 1190C, Ausbeute 55%. 



   Daserhaltene Amid' (0, 100 Mol) gelöst in Tetrahydrofuran (200   ml),   wurde tropfenweise zu Lithiumaluminiumhydrid (0, 250 mol) in Tetrahydrofuran (200 ml) zugegeben. Die Mischung wurde drei Stunden unter Rückfluss gehalten, gekühlt, Wasser und 15% NaOHwurden zugegeben und die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand destilliert. 
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Auf dieselbe Weise wurden aus den folgenden Ausgangsstoffen erhalten :
Aus N-Methyl-3,3-diphenylcyclopentancarbonsäureamid das   1-Methylaminomethyl- 3, 3 -diphenylcyclo-   pentan ; Hydrochlorid Fp. 221 bis   2230C.   



   Aus N-N-Dimethyl-3,3-diphenylcyclopentancarbonsäureamid das 1-Dimethylamino-3, 3-diphenylcyclopentan ; Hydrochlorid Fp. 220 bis   222 C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 3-Diphenylcyclopentylamin-Verbindungen der allgemeinen Formel EMI7.3 worin X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, ein Chloratom oder die Methoxygruppe stehen, Rl und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, deren Isomeren bzw. ihrer pharmazeutisch anwendbarer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Diphenylcyclopentyl-Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.4 worin X, Y, Rl und R2 die obige Bedeutung besitzen, mit einem Reduktionsmittel behandelt, worauf die so erhaltene Verbindung der Formel (I) gewünschtenfalls in ein Stereoisomeres verwandelt und hierauf in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz übergeführt wird.