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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phthalan-Derivaten der allgemeinen Formel
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worin R'und R'jeweils ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine R-CO-Gruppe bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten R1 und R2 eine R-CO-Gruppe darstellt und R für eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoff- atomen steht, und ihren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen.
Seit vielen Jahren hat man angenommen. dass Depressionen zu einer verminderten Aktivität der zentral-adrenergischen Prozesse in Beziehung stehen, und man war der Meinung. dass die antidepressive Wirksamkeit von imipraminartigen Drogen durch die Inhibierung der NoradrenalinRückaufnahme zustande kommt. Demgemäss haben sich alle Anstrengungen darauf konzentriert.
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am stärksten wirksame Verbindung mit einem Noradrenalin potenzierenden Effekt ein Phthalan ist, das in 3-Stellung der Ringstruktur Methylgruppen enthält, im Phenylring keine Substituenten aufweist, in 1-Stellung einen unsubstituierten Phenylring trägt und eine Monomethylaminopropylgruppe an die 1-Stellung gebunden enthält.
In der Tat wurde gefunden, dass nur Verbindungen. die zwei Methylgruppen in 3-Stellung aufweisen, das Noradrenalin äusserst stark potenzierende Mittel sind, vgl. hiezu P. V. Petersen und Mitarbeiter in "Acta pharmacol. et toxicol.". 1966.
Band 24, Seite 121.
Auf Grund der Ergebnisse von neueren Forschungsarbeiten auf dem Gebiet der Pharmakologie und Biochemie von antidepressiven Mitteln und Depressionen. so von Carlsson und Mitarbeitern. die ihre Arbeit "Effect of antidepressant drugs on the depletion of intraneuronal brain 5-hydroxytryptamine stores caused by 4-methyl-a-ethyl-meta-tyramine"in"Europ. J. Pharmacol.". 1969. j. Seiten 357 bis 366, veröffentlichten, nahmen diese Autoren an. dass die Blockierung der Rückaufnahme des 5-Hydroxytryptamins an der stimmungsanhebenden Wirkung der tricyclischen Antidepressiva beteiligt ist. während die Blockierung der Noradrenalin-Rückaufnahme den Auftrieb der an Depressionen leidenden Patienten fördert.
Ebenso vertreten auch Lapin und Oxenkrug in ihrer Arbeit "Intensification of the central serotoninergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect", veröffentlicht in "Lancet". 1969.. !, Seiten 132 bis 136. die Ansicht, dass die stimmungsfördernde Wirkung der Monoaminoxydase-Inhibitoren und der Elektroschocktherapie zu einer Intensivierung der serotoninergischen Prozesse im Gehirn in Beziehung steht.
Es ist nun überraschenderweise gefunden worden. dass die Phthalan-Derivate der Formel (I) ebenso wie ihre Säureadditionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren stark potenzierende Wirkungen auf Tryptophan und 5-Hydroxytryptophan ausüben. wie an Hand von zuverlässigen Standard-in-vivo-Tests an Versuchstieren und auch in vitro gezeigt werden kann.
Gleichzeitig haben die Verbindungen praktisch keine potenzierenden Wirkungen auf Noradrenalin oder Adrenalin. Diesbezügliche Ergebnisse sind weiter unten dargelegt.
Die Verbindungen der Formel (I) stellen neue Verbindungen dar.
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Phthalan-Derivate der Formel (I) und ihre nichttoxischen Säureadditionssalze, die oral und auch parenteral, z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Lösungen für Injektionszwecke, verabfolgt werden können, sind auf ihre Fähigkeit, 5-Hydroxytryptophan und Tryptophan zu potenzieren, ah Hand von zuverlässigen Standard-Testmethoden untersucht worden. Bei diesen Tests sind sie bekannten antidepressiven Mitteln vergleichend gegenübergestellt worden.
5-Hydroxytryptophan-Potenzierung :
Der 5-Hydroxytryptophan-Potenzierungstest wurde im wesentlichen nach den Angaben von Carlsson und Mitarbeitern in "Brain Research". 12, Seiten 456 bis 460. (1969) durchgeführt.
Die Testsubstanz wurde Mäusen intraperitoneal 30 min vor der intravenösen Verabfolgung von 5-Hydroxytryptophan. 100 mg/kg, verabreicht. Eine unvorbehandelte Gruppe diente als Kontrolle.
Nach dieser Dosis von 5-Hydroxytryptophan blieben die Kontrolltiere unbeeinflusst. Wenn die Tiere mit einer Substanz vorbehandelt worden waren. welche die Rückaufnahme von 5-Hydroxytryptamin inhibiert, tritt ein charakteristisches Syndrom auf. Dieses besteht aus folgenden Symptomen :
1. Erregung,
2. Tremor und
3. Wegstrecken der Hinterbeine.
Jedem Tier wurde ein Punkt für jedes Symptom gegeben, das innerhalb einer Beobachtungszeit von 15 min auftrat. und die EDs, wurde definiert als die Dosis, die ein Punktergebnis zustande bringt, das die Hälfte der maximal erzielbaren Punkte ausmachte.
Tryptophan-Potenzierung :
Der Tryptophan-Potenzierungstest wurde wie oben beschrieben durchgeführt mit der Ab- änderung. dass Tryptophan (100 mg/kg ; intravenös) an Stelle von 5-Hydroxytryptophan verwendet wurde, und die Mäuse 18 bis 20 h vor dem Testen mit Nialamid (100 mg/kg per os) vorbehandelt wurden.
Inhibierung der"'C-5-HT-Aufnahme in Kaninchen-Blutplättchen in vitro :
Die Methode stellt eine geringe Modifizierung der Methode dar, die von Lingjaerde in "Psychopharmacologia". 17. Seiten 94 bis 99 (1970) beschrieben ist. 2 ml mit Kaninchen-Blut-
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15 min lang fortgesetzt. Die Inkubation wurde dadurch beendet, dass man die Teströhrchen in ein Eisbad stellte, und die Blutplättchen wurden durch Zentrifugieren (- 4000 g ; 5 min ; 4 C) isoliert. Nach dem Abgiessen wurden die Blutplättchen vorsichtig mit 4 ml eiskalter Kochsalzlösung gewaschen, und es wurde die zurückgebliebene Radioaktivität gemessen.
Die Aufnahme bei diesen Testproben wurde in Prozent der Aufnahme in der Kontrollgruppe errechnet und gegen die Konzentration der Testverbindung auf halb-logarithmischem Wahrscheinlichkeitspapier (probability paper) aufgetragen, woraus der ICso-Mert bestimmt wurde.
Inhibierung der H 75/12-induzierten Verarmung an 5-HT im Rattenhirn in vivo :
Diese wurde an Hand einer Modifizierung der von Carlsson und Mitarbeitern entwickelten und in"Eur. J. Pharmacol." . Seiten 357 bis 366 (1969) beschriebenen Methode untersucht.
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in 5-HT-Neuronen inhibiert wurde.
Die Drogen wurden (in Kochsalzlösung ; 10 ml/kg) subkutan verabfolgt. Nach 20 min wurde eine intraperitoneale Injektion von H 75/12 (50 mg/kg ; 10 ml/kg) verabreicht. 2 h nach dieser Injektion wurden die Tiere durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das 5-HT im Gehirn wurde fluorimetrisch nach Andén und Magnusson, "Acta Physiol. Scan."69, Seiten 87 bis 94 (1967) bestimmt.
Die Gehirne von Ratten, welche die Droge plus H 75/12 erhalten hatten, wurden mit denen von Ratten verglichen, die H 75/12 allein oder den Trägerstoff allein erhalten hatten.
Es wurden logarithmische Dosis-Ansprech-Kurven mittels der linearen Regressionsanalyse
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errechnet, und es wurde die Dosis (ED 25) bestimmt, die eine 25%ige Herabsetzung der Verarmung bewirkte.
Inhibierung der -NA-Aufnahme in Mäuse-Atria in vitro :
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gereichertem Krebs-Ringer-Phosphatpuffer, PH 7. 4 vorinkubiert. Danach wurde 3H-NA (Endkonzentration 10-7 M) zugesetzt, und die Inkubation wurde 15 min lang fortgesetzt. Das extrazelluläre und lose gebundene"H-NA wurde in isotopfreiem Puffer 10 min lang ausgewaschen. Es wurde die zurückgebliebene Radioaktivität bestimmt, und die Aufnahme wurde als Prozent der Aufnahme in einer Kontrollgruppe berechnet. Die IC s,-Werte wurden aus logarithmischen KonzentrationsAnsprech-Kurven bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle zu entnehmen, in die auch die Ergebnisse einbezogen sind. die mit den Vergleichssubstanzen Chlorimipramin. Imipramin, Desipramin, Amitriptylin und Norttriptylin. die sämtlich bekannte Thymoleptica darstellen, erhalten wurden.
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Kurzbezeichnung <SEP> Tryptophan- <SEP> 5-HTP- <SEP> 14C-5-NT- <SEP> H <SEP> 75/12- <SEP> 3H-NA-Aufnahae
<tb> Potenzierung <SEP> Potenzierung <SEP> Aufnahme <SEP> Test <SEP> in <SEP> vitro
<tb> E0so <SEP> ng/kg <SEP> i.p. <SEP> ED50 <SEP> mg/kg <SEP> i.p. <SEP> IC50x107N <SEP> ED50 <SEP> mg/kg <SEP> IC50x109M
<tb> Chlorimipramin <SEP> 1) <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 77 <SEP> 0, <SEP> 80 <SEP> 270
<tb> Imipramin <SEP> 2) <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 75 <SEP>
<tb> Desipramin <SEP> 3) <SEP> > 20 <SEP> > 20 <SEP> 34 <SEP> 35 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Amitriptylin <SEP> 4) <SEP> > 20 <SEP> 21 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 54 <SEP> 130
<tb> Nortriptylin <SEP> 5) <SEP> > 20 <SEP> > 20 <SEP> 33 <SEP> 14 <SEP> 29
<tb> Lu <SEP> 10-196 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 11000
<tb> (R'-CHsM.
<SEP> -Cl)
<tb>
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Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der neuen Phthalan-Derivate der allgemeinen Formel (I) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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einer Verbindung der Formel (I), in der wenigstens eines der Symbole R'und R'eine R-COGruppe darstellt, hydrolysiert und hierauf die erhaltene Verbindung der Formel (I) entweder als freies Amin oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes isoliert.
Die Grignardreaktion wird in an sich üblicher Weise in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. durchgeführt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können auf die Weise erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der
X und Y jeweils für ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe stehen, wobei jedoch mindestens einer dieser beiden Substituenten X und Y für ein Bromatom steht, mit einem Dehydratisierungsmittel umsetzt und dann zur Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der RIoder H2 oder beide diese Symbole eine Cyangruppe bedeuten, die erhaltene Verbindung mit Cuprocyanid in einem inerten. organischen Lösungsmittel umsetzt.
Die Dehydratisierung kann mit Hilfe von Mitteln erfolgen, wie sie für gewöhnlich für Dehydratisierungszwecke verwendet werden, z. B. mit konz. Salzsäure, gegebenenfalls in Mischung mit Eisessig, mit einer Phosphorsäure, einem Halogenwasserstoff, z. B. Chlorwasserstoff, in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol. Toluol od. dgl. Es ist vorteilhaft, schwach bis mässig stark saure Dehydratisierungsmittel zu verwenden und sehr starke Dehydratisierungsmittel, wie konz. Schwefelsäure, zu vermeiden, da andernfalls die Dehydratation der Verbindungen der Formel (III) zu unerwünschten Derivaten führen kann, wie dies in der GB-PS Nr. 939, 856 beschrieben ist.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Dihydroxyverbindungen der Formel (III) können zweckmässig auf folgende Weise hergestellt werden : Umsetzung einer Verbindung der Formel
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in der
X die oben angegebene Bedeutung hat,
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in der
Y die oben angegebene Bedeutung hat.
Hydrolysieren der Reaktionsmischung mit einer sauren Lösung. Isolieren der entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel
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dann Umsetzen dieser Verbindung mit einem N. N-Dimethylpropylmagnesiumhalogenid in einem Äther. wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. und Isolieren der entstandenen Dihydroxyverbindung der Formel (III).
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze von pharmakologisch verträglichen, nichttoxischen Säuren, wie Mineralsäuren. z. B. Salzsäure. Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure u. dgl.. und von organischen Säuren, wie Essigsäure. Weinsäure, Maleinsäure. Citronensäure. Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure. Embonsäure u. dgl.
Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispiels, das jedoch in keiner Weise einschränkend aufzufassen ist. näher erläutert.
Beispiel : 1- (4-Chlorphenyl)-1- (3-dimethylaminopropyl)-5-propionylphthalan und dessen Oxalat :
Eine Lösung von 1-(4-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitril (23 g ; 0. 068 Mol) in 100 ml trockenem Benzol wurde zu Äthylmagnesiumbromid (hergestellt aus 20 g Äthylbromid und 4. 8 g Magnesiumspänen in 100 ml Diäthyläther) zugesetzt. Der Äther wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert. bis die Temperatur 70 C erreicht hatte, wonach die gebildete Mischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt wurde. Dann wurde sie in eine eisgekühlte wässerige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde mit 4 n phlorwasserstoffsäure extrahiert und der Auszug 2 h auf einem Wasserbad erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde die Lösung alkalisch gestellt, mit Äther extrahiert. mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 18 g 1- (4-Chlorphenyl) -1- (3-dimethyl- aminopropy1) -5-propionylphthalan in Form eines Öls.
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(4-Chlorphenyl) -1- (3-dimethyl-- benzophenon erhalten wird. das dann mit N, N-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid in [4-Brom- -2-(hydroxymethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-(3-dimethylaminopropyl)-methanol übergeführt wird. das durch Erhitzen mit Phosphorsäure die Verbindung 1- (41-Chlorphenyl)-1- (3-dimethylaminopropyl)- - 5-bromphthalan ergibt, die dann mit Cuprocyanid umgesetzt wird.
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Die bei Verabreichung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind sehr vielversprechend. Am zweckmässigsten werden die Verbindungen der Formel (I)
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von etwa 0, 1 bis etwa 50 mg, am besten jedoch von etwa 0, 5 bis 25 mg, als freies Amin berechnet, enthält, und die Tagesgesamtdosis für gewöhnlich etwa 0, 5 bis etwa 300 mg beträgt.
Die genauen Einzeldosierungen und ebenso die Tagesdosierungen werden in jedem Einzelfall natürlich nach den Regeln der medizinischen Wissenschaft festgelegt.
Bei der Herstellung der Tabletten wird der Wirkstoff meistens mit den gewöhnlichen Tabletten-Begleitstoffen, wie Maisstärke. Kartoffelstärke, Talkum. Magnesiumstearat, Gelatine, Milchzucker, Pflanzengummen u. dgl., vermischt.
Es können beliebige andere pharmazeutische Tablettierungs-Begleitstoffe verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie mit dem Wirkstoff verträglich sind, und weitere Zusammensetzungen und Dosierungsformen können jenen analog sein. wie sie derzeit für Thymoleptica, z. B. Imipramin, Amitriptylin oder Nortriptylin, verwendet werden.
Wie oben bereits erwähnt, wird in dem Fall. in dem die Verbindungen der Formel (I) in Form eines Säureadditionssalzes isoliert werden, die Säure so ausgewählt. dass sie ein Anion enthält, das nichttoxisch und pharmakologisch verträglich ist. zumindest in den üblichen therapeutischen Dosierungen. Unter den repräsentativen Salzen, die zu dieser bevorzugten Gruppe gehören, sind zu nennen die Hydrochloride. Hydrobromide. Sulfate. Acetate. Phosphate, Nitrate, Methansulfonate. Äthansulfonate. Lactate. Citrate. Tartrate oder Bitartrate und Maleate der Amine der Formel (I). Andere Säuren sind gleichfalls brauchbar und können gewünschtenfalls Anwendung finden. So können z.
B. die Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure. Bis-methylensalicylsäure. Propionsäure. Glukonsäure. Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure. Citraconsäure. Embonsäure. Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und Sulfaminsäure ebenfalls als Säureadditionssalze bildende Säuren verwendet werden. Wenn es erwünscht ist. eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in Form der freien Base zu isolieren, so kann dies nach konventionellen Arbeitsweisen geschehen. z.
B. dadurch, dass man das isolierte oder nicht isolierte Salz in Wasser löst. es mit einem geeigneten alkalischen Material behandelt. die freigesetzte Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert, die freigesetzte Base mit einem organischen Lösungsmittel trocknet. den Extrakt trocknet und ihn zur Trockne eindampft oder fraktioniert destilliert, um das freie basische Amin zu gewinnen.