DE2633889C2 - Neue Aminobenzocyclohepten-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Neue Aminobenzocyclohepten-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

Die Erfindung betrifft neue Aminobenzocyclohepten-Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren der allgemeinen Forme! 1
R Y
15
worin X, R, R2, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, der Einwirkung von Formaldehyd 20 worin und Natriumcyanoborhydrid unterwirft.
11. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung eine solche Verbindung der Formel II verwendet, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III
5 6
25
worin X die bereits angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der Formel IV R ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest darstellt, Ri ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist, R2 einen Methylrest bedeutet oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 4-Methylpiperazinorest bedeuten, Y und Z je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Kohlenstoff-iCohlenstoff-Doppelbindung bedeuten und X ein Wasserstoff atom ist oder
(ΠΙ) 30 b) X ein 2ständiges Chloratom bei R und Ri=H, R2 = CH3 und Y+ Z = eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung darstellt, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
Η—Ν
worin R1 und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben und Reaktion der erhaltenen Verbindung der Formel V
worin X,
(V)
50
die bereits angegebene
Bedeutung haben, entweder mit einer Organometallverbindung der Formel VI
M-R
(VI)
worin M ein Lithiumatom oder einen Rest -Mg-HaI darstellt, worin Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht und R die bereits angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, in einem wasserfreien Äther
oder Reduktion der Verbindung der Formel V mit Natriumborhydrid in Gegenwart eines niedermolekularen Alkanols oder mit L1AIH4 in einem organischen Lösungsmittel erhalten worden ist.
Die Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren können beispielsweise die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren.wie Methan- oder Äthansulfonsäure, Arylsulfonsäuren, wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, und Arylcarbonsäuren gebildeten sein.
Es versteht sich von selbst, daß die Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin R einen Phenylrest darstellt und Y und Z ein Wasserstoffatom darstellen, in zwei Isomeren-Formen vorliegen können, die im folgenden als A- und B-Isomere bezeichnet werden.
Die Erfindung erstreckt sich ferner auf diese neuen Verbindungen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenden Formel I sowie deren Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel
R OH
4 5 6
worin X, R, Ri und R2 die vorstehende Bedeutung
haben, bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung mit Hilfe einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit Hilfe von Kaliumbisulfat oder durch Erhitzen in Hexamethylphosphortriamid dehydratisiert, die erhaltene Verbindung der Formel Γ
R,
worin X, R, Ri und R2 die vorstehende Bedeutung haben, entweder isoliert und gewünschtenfalls in die Salzform überführt oder sie mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium hydriert oder daß man
b) eine Verbindung der Forme) II mit Hilfe von Natrium und flüssigem Ammoniak und in Gegenwart eines Alkanols mit niedrigem Molekulargewicht, wie Äthanol, energisch reduziert und die erhaltene Verbindung der Formel 1"
σ")
4 S 6
worin X, R, Ri und R2 die angegebene Bedeutung haben, isoliert und gegebenenfalls in die Salzform überführt.
Die Derivate der Formel Γ und I" weisen einen basischen Charakter auf. Man kann die Additionssalze dieser Derivate mit Vorteil dadurch erhalten, daß man in im wesentlichen stöchiometrischen Mengen eine Mineralsäure oder organische Säure mit den genannten Derivaten umsetzt.
Die Salze können hergestellt werden, ohne die entsprechenden Basen zu isolieren.
Die Verbindungen der Formel II, worin X, R, R, und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben, können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel
(ffl)
worin X die bereits angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der Formel
R1
Η —Ν
(IV)
haben, umsetzt, um eine Verbindung der Formel O
worin X, Ri und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben, zu erhalten, und daß man entweder diese letztere mit einer Organometallverbindung der Formel
M-R VI
worin M ein Lithiumatom oder einen -Mg-Hai-Rest darstellt, wobei Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht und R die bereits angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, in einem wasserfreien Äther umsetzt, um eine Verbindung der Formel
OH
R2
zu erhalten, worin X, R, Ri und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben, mit der Ausnahme, daß R kein Wasserstoffatom darstellt, und dann diese letztere isoliert, oder die Verbindung der Formel V mit Natriumborhydrid in Gegenwart eines niedermolekularen Alkanols, wie Äthanol, oder mit L1AIH4 in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, reduziert, um eine Verbindung der Formel
H OH
Ri
zu erhalten, worin X, Ri und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben, und dann diese letztere isoliert.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel 11 arbeitet man wie folgt:
a) Die Reaktion der Verbindung der Formel III mit dem Amin der Formel IV erfolgt bei Raumtemperatur in einem Alkanol von niedrigem Molekulargewicht, wie Äthanol.
b) Die Reaktion der Verbindung der Formel V mit einer Organometallverbindung der Formel VI erfolgt in wasserfreiem Äthyläther oder Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Formel I1 worin Ri und R2 einen Methylrest darstellen und X, R, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, können auch nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel
RY Z
worin R1 und R2 die bereits angegebene Bedeutung
worin X, R, Y, Z und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Methylhalogenid der Formel
HaI-CH3
VIl
worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, umsetzt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel I, worin Ri und R2 einen Methylrest darstellen und X, R, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, können auch nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel
15
20
worin R2 den Methylrest darstellt und X, R, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, der Einwirkung von Formaldehyd und Natriumcyanborhydrid unterwirft, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
Es versteht sich von selbst, daß die Vebindungen der Formel I, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom tragen, nach bekannten Methoden aufgespalten werden können.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel
35
40
45
50
\
OH
bedeutet,
welche die wertvollen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I mitverursachen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sehr interessante pharmakologische tigenschaften, insbesondere im Hinblick auf ihre antidepressive Aktivität
Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht, der zugleich die Überlegenheit gegenüber dem wirkungsmäßig vergleichbaren 10.11-Dihydro-5-(3-dimethyl-aminopropyl)-5H-dibenz[b.f]azepin (imipramin) zeigt
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Aminobenzocyclohepten-Derivate der Formel I und ihrer Additionssalze mi ι den pharmazeutisch verträglichen Säuren als Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der Aminobenzocycloheptenderivate der Formel I enthalten.
Unter diesen seien ganz besonders diejenigen genannt, die die folgenden Verbindungen als Wirkstoff enthalten:
das 7-Dimethylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten,
die A- und B-lsomeren des 7-Dimethylamino-9-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptens, das 7-Methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten,
das 2-Chlor-7-methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten
sowie deren Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen finden Anwendung beispielsweise bei der Behandlung von Depressionen, der Melancholie, von manisch-depressiven Psychosen, von reaktioneilen und Erschöpfungs-Depressionen, von neurotischen Depressionen und gegebenenfalls bei der Behandlung der Parkinson'schen Krankheit.
Die übliche Dosis, die mit der verwendeten Verbindung, dem zu behandelnden Patienten und der Erkrankung variiert, kann beispielsweise beim Menschen, oral verabreicht, pro Tag 10 bis 300 mg betragen.
Die neuen 7-Aminobenzocyclohepten-Derivate der Formel I und ihre Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren können als Arzneimittel in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet werden, die zur Verabreichung über den Verdauungstrakt oder parenteral bestimmt sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in den pharmazeutischen Formen vorliegen, die üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie beispielsweise die einfachen Tabletten oder Dragees, die Gelkügelchen, die Granulate, die Suppositorien, die injizierbaren Lösungen, die nach den üblichen Methoden hergestellt werden. Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe kann bzw. können in Excipienten eingearbeitet werden, die üblicherweise bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie beispielsweise Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, die wäßrigen oder nicht-wäßrigen Vehikel bzw. Träger, die Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, die paraffinischen Derivate, die Glykole, die verschiedenen Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und die Konservierungsmittel.
Beispiele für Verbindungen der Formel II, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden kön-
das 7-Dimethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-9-ol,
das 7-Dimethylamino-9-phenyI-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-9-ol,
das 7-Methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-9-ol,
das 7-Methylamino-9-pheriyl-6,7,8,9-tetrahydΓo-[5 H]-benzocyclohepten-9-ol,
das S-Chlor^-methylamino-ej.S^-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-9-ol und
das 1 -(9-Hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-7-benzocycloheptenyl)-4-methylpiperazin.
Beispiele für Verbindungen der Formel V, die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden kön-
nen, sind:
das 7-Dimethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-9-on,
das 7-Methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-9-on,
das 3-Chlor-7-methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-9-on und
das 1 -(g-Oxo-ej.e.g-tetrahydro-fSHp-benzocycloheptenyl)-4-methyIpiperazin.
Die Verbindungen der Formel III, worin X kein Wasserstoffatom darstellt, können, falls sie nicht bekannt sind, insbesondere nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel
chloriert, um eine Verbindung der Formel
O
zu erhalten, worin X ein Chloratom darstellt, wobei sich dieses Chlcratom in 3-Stellung am Phenylkern befindet, man diese letztere Verbindung mit Kupfer(II)-bromid, Brom oder einem Bromkomplex, wie Pyridiniumperbromid, in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, um eine Verbindung der Formel
O Br
zu erhalten, worin X die bereits angegebene Bedeutung hat, man diese letztere in Gegenwart von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat dehydrobromitrt, um eine Verbindung der Formel
zu erhalten, worin X die bereits angegebene Bedeutung hat.
Beispiele für eine solche Herstellung sind nachstehend angegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfinojng.
Beispiel 1
7-Dimethylaminoej-dihydro-rjjHJ-benzocyclohepten-hydrochlorid
Man vermischt 8 g 7-Dimethylamino-9-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten und 80 cm3
Dioxan, erhitzt unter Rückfluß, gibt 16 cm3 18 n-Schwefelsäure hinzu, hält V2 Stunde unter Rückfluß, gibt 80 cm3 Dioxan hinzu und hält erneut '/2 Stunde unter Rückfluß, kühlt ab, bringt den pH-Wert durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak auf über 10, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert mit Äihylacetat. Man wäscht den Extrakt mit Salzwasser, trocknet anschließend und verdampft zur Trockne. Man Chromatographien den Rückstand über Silidiumdioxydgel unter
Eluierung mit einer Cyclohexan/Äthylacetat/Triäthylamin-Mischung (7/3/1) und erhält 3,6 g des gewünschten Produkts in basischer Form. Man löst es in Äthyläther auf, gibt eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther hinzu und saugt das ausgefällte Hydrochlorid ab.
Man kristallisiert es aus Isopropanol um und erhält 2,8 g der gewünschten Verbindung vom F. = 172° C.
Analyse: C3H18ClN
Berechnet:
C 69,78 H 8,10
Gefunden:
C 70,0 H 8,2
N 6,25 Cl 15,84%
N 6,3 Cl 15,8%
Das als Ausgangsverbindung verwendete 7-DimethyI-amino-g-hydroxy-öy.S.g-tetrahydro-fSHJ-benzocyclohepten wird wie folgt hergestellt:
Stufe A
7-Dimethylamino-9-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
Man löst 7 g 9-Oxo-8,9-dihydro-[5H]-benzocyclohep-ίεη in 70 cm3 Äthanol, gibt 12,2 g einer 33gewichtsprozentigen Dimethylaminlösung in Benzol hinzu, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert und verdampft zur Trockne. Man erhält 8,7 g des gewünschten Rohprodukts, welches als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.
Stufe B
7-Dimethylamino-9-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyc!ohepten
Man löst 8,7 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 435 cm3 Äthanol, gibt eine Lösung von 8,7 g Natriumborhydrid in 87 cm3 Wasser hinzu, rührt 1 Stunde und 30 Minuten bei 2O0C, gießt in Eiswasser, sättigt mit Natriumchlorid, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit Salzwasser, trocknet und verdampft zur Trockne. Man erhält 8 g des gewünschten Rohprodukts, welches als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.
Beispiel 2
7-Dimethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid
Man vermischt 11,2 g 7-Dimethylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten (erhalten in einer analog der in Beispiel 1 beschriebenen Weise), 800 cm3 Äthanol und 11,2 g Palladium auf Kohlenstoff bzw. Aktivkohle [mit 10% Pd(OH^] und hält unter einer Wasserstoff atmosphäre während 30 Minuten. Nach der Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge filtriert man und verdampft das Filtrat zur Trockne. Man Chromatographien den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Äthylacetat/Benzol-Triäthylamin-Mischung (8/2/1) und erhält 4,1 g des gewünschten Produkts in basischer Form. Man löst es in Äthyläther
auf und gibt eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther hinzu, filtriert und kristallisiert das Produkt aus einer Äthylacetat/Methylenchlorid-Mischung um. Man erhält 4,3 g der gewünschten Verbindung. F. = 2100C.
Analyse: Ci3H20CIN
Berechnet:
C 69,16 H 8,93
Gefunden:
C 68,9 H 8,9
Cl 15,70 N 6,20% Cl 15,9 N 6,3% Beispiel 3
T-Dimethylamino^-phenylej-dihydro-fJJHj-benzocycloheptenhydrochlorid
Man erhitzt unter Rückfluß und unter Inertgasatmosphäre eine Mischung aus 29,1 g 7-Dimethylamino-9-phenyl-g-hydroxy-ej^-tetrahydro-fSHJ-benzocyclohepten und 290 cm3 Dioxan, gibt 60 cm3 18n-Schwefelsäure hinzu, rührt 3 Minuten und kühlt dann ab, gibt Eis hinzu, stellt den pH-Wert durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak auf über 10 ein, sättigt mit Natriumchlorid, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit Salzwasser, trocknet und verdampft zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Benzol/Triäthylamin-Mischung (10/1) und erhält 20,2 g des gewünschten Produkts in basischer Form.
Man löst 4 g dieses Produkts in 600 cm3 Äthyläther auf, gibt eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther hinzu und saugt das gebildete Hydrochlorid ab. Man erhält nach Umkristallisation aus Isopropanol 3,6 g der gewünschten Verbindung. F. = > 270° C.
Analyse: C19H22CIN
Berechnet:
C 76,1 H 7,39 Cl 11,82 N 4,66% Gefunden:
C 76,2 H 7,4 Cl 11,6 N 4,8%
in Beispiel 3) in 250 cm3 Äthanol auf, gibt 5 g Palladium auf Kohlenstoff [mit 10% Pd(OH)2] hinzu und rührt unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 200C bis zur Beendigung der Absorption. Man filtriert, verdampft das Filtrat zur Trockne, chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Äthylacetat/Triäthylamin-Mischung (9/1/1) und erhält 0,52 g des Α-Isomeren (äquatoriales 5H) und 2,9 g des B-Isomeren (axiales 5H) der gewünschten Verbindung in basischer Form.
Herstellung des Hydrochlorids des A-Isomeren
Man löst 0,47 g des Α-Isomeren in 50 cm3 Äthyläther auf und gibt eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther hinzu. Man saugt das Hydrochlorid ab und kristallisiert es aus einer Äthylacetat/Methylenchlorid-Mischung um und erhält 0,44 g der gewünschten Verbindung. F. = 166° C.
Das als Ausgangsverbindung des Beispiels 3 verwendete 7- Dimethylamino-9-pheny l-9-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten wird wie folgt erhalten:
Man kühlt unter Stickstoff eine l,2m-Lösung von Phenyllithium in Äthyläther auf 0 bis + 5° C ab und leitet innerhalb 1 Stunde und 15 Minuten eine Lösung von 24,46 g 7-Dimethylamino-9-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten, erhalten wie in Stufe A der Herstellung des Beispiels 1 beschrieben, in 488 cm3 Äthyläther ein. Man rührt 2 weitere Stunden bei 0 bis + 50C, gibt dann langsam bei 0 bis +150C 120 cm3 einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung und dann 100 cm3 Wasser langsam hinzu. Man dekantiert ab, wäscht die ätherische Phase mit Wasser, trocknet und erhält 29,4 g des gewünschten Rohprodukts, welches als solches für die folgende Stufe verwendet wird. (Es handelt sich um eine Isomerenmischung hinsichtlich der Substituenten in 5-Stellung.)
Beispiel 4
7-Dimethylamino-9-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-rjiHj-benzocyclohepten-hydrochlorid
Man löst 5 g 7-Dimethylamino-9-phenyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocycIohepten (erhalten als Zwischenprodukt
20 Analyse: Ci9H24ClN
Berechnet:
C 75,59 H 8,01
Gefunden:
C 75,4 H 8,1
Cl 11,74 N 4,63%
Cl 11,6 N 4,5%
Herstellung des Hydrochlorids des B-lsomeren
Man arbeitet in derselben Weise, ausgehend von 2,8 g des B-Isomeren, und erhält 2,9 g der gewünschten Verbindung. F. = 202° C.
Analyse: C19H24CIN
Gefunden:
C 75.8 H 8,1
Cl 11,9 N 4,6%
Beispiel 5
7-Dimethylamino-9-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-fJJHJ-benzocyclohepten-hydrochlorid
Man kondensiert 600 cm3 Ammoniak und gibt 12,4 cm3 Äthanol und dann 12 g 7-Dimethylamino-9-phenyl-g-hydroxy-öJ.S^-tetrahydro-fSHJ-benzocycIohepten (Mischung der Isomeren, erhalten bei der Herstellung von Beispiel 3), gelöst in 200 cm3 Tetrahydrofuran, hinzu. Man gibt anschließend bei —40° C 2,46 g Natrium hinzu und rührt bei dieser Temperatur 20 Minuten lang. Man verdampft anschließend das Ammoniak und das Tetrahydrofuran, nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Äthylacetat/Triäthylamin-Mischung (9/1/1) und erhält 3,2 g des A-Isomeren (5H äquatorial) und 6,5 g des B-lsomeren (5H axial) der gewünschten Verbindung in basischer Form.
Man erhält das Hydrochlorid des Isomeren A analog der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise; ausgehend von 3,2 g des Α-Isomeren erhält man 2,9 g der gewünschten Verbindung. F.= 166° C.
Analyse: Ci9H24ClN
Berechnet:
C 74,25 H 8,01 Cl 11,74
(Solvat mit Äthylacetat)
Gefunden:
C 74,2 H 8,2 Cl 11,4
N 4,63%
Beispiel 6
7-Methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid
Man erhitzt eine Mischung aus 50 g 7-Methylamino-9-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten und 500 cm3 Dioxan unter Rückfluß, gibt dann innerhalb 30 Minuten 50 cm3 18n-Schwefelsäure hinzu, hält den Rückfluß 1 Stunde aufrecht, kühlt ab, stellt den pH-Wert durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak auf 10 ein, sättigt mit Ammoniumsulfat und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Salzwasser, trocknet sie und verdampft zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Methylenchlorid/Methanol-Triäthyiamin-Mischung (95/5/2) und erhält 22,8 g des gewünschten Produkts in basischer Form.
Man nimmt die Verbindung in 50 cm3 Äthylacetat auf, gibt eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthylacetat hinzu und saugt die gebildeten Kristalle ab, die man aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 18 g der gewünschten Verbindung. F. = 215°C.
Phase mit Salzwasser, trocknet und verdampft zur Trockne. Man erhält 50 g des gewünschten Rohprodukts, das man als solches in der folgenden Stufe verwendet.
Bei spie I7
7-Methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptenhydrochlorid
Man vermischt 3,4 g 7-Methylamino-6,7-dihydro-[SHJ-benzocyclohepten (in Beispiel 6 intermediär erhalten), 200 cm3 Äthanol und 3,4 g Palladium auf Kohle bzw. Aktivkohle [mit 10% Pd(OH)2], hält unter einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Beendigung der Absorption, filtriert, verjagt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 2,9 g der gewünschten Verbindung
Analyse:*
Berechnet:
C 68,72 H 7,69 Cl 16,91 N 6,68% Gefunden:
C 68,8 H 7,7 Cl 15,5 N 6,4%
Das 7-Methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid kann in seine optischen Isomeren wie folgt aufgespalten werden:
Man behandelt das Hydrochlorid mit 2n-NaOH und läßt auf die erhaltene Base linksdrehende Dibenzoylweinsäure einwirken. Nach der Filtration und Behandlung mit Natronlauge und dann mit Chlorwasserstoffsäure erhält man das gewünschte rechtsdrehende Hydrochlorid. F. = 213°C, [«]2 D 0= +135,5° ±2,5° (c= 0,9% Methanol).
Man behandelt das bei der vorstehenden Filtration erhaltene Filtrat mit rechtsdrehender Dibenzoylweinsäure und arbeitet dann, wie vorstehend beschrieben, und erhält das gewünschte linksdrehende Hydrochlorid. F. = 213°C, [a]2 D c =-138,5° ±2,5° (c=0,9% Methanol).
Das als Ausgangsverbindung verwendete 7-Methylamino-g-hydroxy-ej^-tetrahydro-fSHj-benzocyclohepten wird wie folgt erhalten:
Stufe A
7-Methylamino-9-oxoöJ^S-tetrariydro-rSHl-benzocycIohepten
Man löst 40 g 9-Oxo-5,6-dihydro-[5H]-benzocyclohepten in 400 cm3 Äthanol auf, gibt eine Lösung von 22,7 g Monomethylamin in 160 cm3 Benzol hinzu, rührt 2V2 Stunden, konzentriert zur Trockne und erhält 47,5 g des gewünschten Rohproduktes, welches als solches für die nächste Stufe verwendet wird.
Stufe B
7-Methylamino-9-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
Man löst 47,5 g des in Stufe A erhaltenen Rohprodukts in 2,41 Äthanol, gibt langsam eine Lösung von 47,5 g Natriumborhydrid in 475 cm3 Wasser hinzu, rührt 21/2 Stunden, konzentriert auf 500 cm3, gießt in 2 1 Salzwasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische uä5iSCiic~ i^OriTi
ΪΠ uä5iSCiic~
Man löst sie in 300 cm3 Äther auf, gibt eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther hinzu, saugt die gebildeten Kristalle ab, kristallisiert sie aus einer Äthylacetat/Methanol-Mischung (8/2) um und erhält 2,6 g der gewünschten Verbindung. F. = 270° C.
Analyse: C2H18ClN
Berechnet:
C 68,07 H 8,57 Cl 16,74 N 6,62%
Gefunden:
C 67,9 H 8,5 Cl 16,7 N 6,6%
Beispiele
7-Methylamino-9-phenylöJ-dihydro-tSHJ-benzocycloheptenhydrochlorid
Man löst 4,62 g Z-Methylamino^-phenyl-g-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten in 90 cm3 Dioxan, erhitzt auf Rückflußtemperatur, gibt 9,2 cm3 18n-Schwefelsäure hinzu, erhitzt 15 Minuten unter Rückfluß, kühlt ab, gießt in Eiswasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit Salzwasser, trocknet und verdampft zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Benzol/Äthylacetat/Triäthylamin-Mischung (2/8/1) und dann mit einer Chloroform/Methanol/Triäthylamin-Mischung (95/5/1) und erhält 3,3 g der gewünschten Verbindung in basischer Form.
Man löst sie in 500 cm3 Äther auf und gibt eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther hinzu, saugt die gebildeten Kristalle ab, kristallisiert sie aus lsopropanol um und erhält 2,3 g der gewünschten Verbindung. F. = 244° C.
Analyse: Ci8H20ClN
Berechnet:
C 75,63 H 7,05
Gefunden:
C 75,4 H 7,2
Cl 12,40 N 4,90%
Cl 12,2 N 4,7%
hydro-[5H]-benzocyclohepten, das als Ausgangsvrbindung verwendet wurde, kann wie folgt erhalten w.«den:
Man löst 10,8 g 7-Methylamino-9-oxo-6,7,8,9-tetrahy-
dro-[5H]-benzocyclohepten (erhalten in Stufe A des Beispiels 6) in 200 cm3 Toluol auf, gibt 440 cm3 einer l,35m-Pheny!rnagnesiumbromid!ösung ir. Toluol (erhalten ausgehend von 26.76 g Magnesium, *05cnv Brombenzol, 600 cm3 Tetrahydrofuran und 600 cm3 Toluol unter Ersatz des durch Destiüüt^ri verjagten
Tetrahydrofurans auf ein konstantes Volumen, während die Magnesiumverbindung synthetisiert wird) hinzu, erhitzt 21/: Stunden unter Rückfluß unter Inertgasatmosphäre, kühlt ab, gi'n langsam bei höchstens 15°C langsam 200 cm3 einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung hinzu, filtriert ab, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und verdampft zur Trockne. Man Chromatographien den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (9/1), dann mit einer Benzol/Äthylacetat/Triäthylamin-Mischung (2/8/1) und dann mit einer Chloroform/Methanol/Triäthylamin-Mischung (95/5/10) und erhält 8,7 g der gewünschten Verbindung in Form einer Mischung der beiden Isomeren hinsichtlich des Kohlenstoffs in 5-Stellung.
Beispiel 9
7-Methylamino-9-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pHJ-benzocycIohepten-hydrochlorid
Man vermischt 2,47 g 7-Methylamino-9-phenyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten (intermediär in Beispiel 8 erhalten), 130 cm3 Äthanol und 3,67 g Palladium auf Kohle [mit 10% Pd(OH)2]. Man erhält unter einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Beendigung der Absorption, filtriert ab und konzentriert das Filtrat zur Trockne. Man Chromatographien den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Benzol/Äthylacetat/Triäthylamin-Mischung (4/6/1) und erhält 1,82 g der gewünschten Verbindung in basischer Form.
Man löst sie in 250 cm3 Äthyläther auf, gibt eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther hinzu, filtriert die gebildeten Kristalle ab, kristallisiert sie aus Isopropanol um und erhält 1,35 g der gewünschten Verbindung. F. = 265° C.
Analyse: Ci8H22ClN
Berechnet:
C 75,10 H 7,70
Gefunden:
C 75,0 H 7,9
Cl 12,31 N 4,86%
Cl 12,5 N 4,6%
Beispiel 10
Hydrochlorid des 2-Chlor-7-methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocycloheptens
Man erhitzt eine Mischung aus 41,5 g 2- und 4-ChloΓ-9-hydΓOxy-7-methylamino-6,7,8,9-tetrahyG.Ό-[5H]-benzocyclohepten und 800 cm3 2n-ChIorwasserstoffsäure 24 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, wäscht mit Äthylacetat, macht alkalisch und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und konzentriert zur Trockne. Man Chromatographie« den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Äthylacetat/Methanol/ Triäthylamin-Mischung (8/2/1) und erhält 14,1 g Produkt in basischer Form, welches aus einer Mischung der 2-Chlor- und 4-Chlor-Isomeren besteht. Man trennt die Isomeren durch Chromatographie auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Äthylacetat/Methanol/ Triäthylamin-Mischung (95/5/1) und erhält 2,5 g des 2-Chlor-Isomeren.
Man bildet die Hydrochloride dieser Isomeren in <>> Äther durch Zugabe einer gesättigten Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther und erhält 1,5 g des Hydrochlorids des 2-Chlor-Isomeren (nach Umkristallisation aus
h0
Isopropanol) vom F.= 195° C.
Analyse: (>-Cl-Isomeres) Ci3H
Berechnet:
C 59,03 H 6,19 Cl 29,04 N 5,74% Gefunden:
C 59,1 H 6,4 Cl 19,2 N 5,7%
Die Mischung der 2- und 4-Chlor-9-hydroxy-7-methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptene wird wie folgt erhalten:
Stufe A
Mischung der 2- und 4-ChIorbenzosuberone
Man löst 400 g Benzosuberon in 1600 cm3 1,1,2,2-Tetrachloräthan und führt bei 0°C innerhalb 20 Minuten 797 g Aluminiumchlorid und anschließend innerhalb 5V2 Stunden bei 200C 166 cm3 kondensiertes Chlor ein und hält eine Temperatur von 20 bis 25°C während einer Nacht aufrecht Man gießt die Mischung bei 170C langsam in eine Eis/Wasser/Chlorwasserstoffsäure-Mischung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phar« mit Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser und Natriumbicarbonat, trocknet sie, verdampft zur Trockne und Chromatographien den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit Benzol. Man erhält 217 g der erwarteten Isomeren-Mischung.
Stufe B
Mischung der 2- und 4-Chlor-8-brombenzosuberone
Man erhitzt eine Mischung aus 656 g Kupfer(ll)-bromid und 3200 cm3 Äthylacetat 45 Minuten unter Rückfluß, führt dann innerhalb 1 Stunde unter Rückfluß eine Lösung von 328 g der in Stufe A erhaltenen Isomerenmischung in 1600 cm3 Chloroform ein, hält 3 Stunden unter Rückfluß unter erneuter Zugabe von 151 g Kupfer(II)-bromid, kühlt ab, filtriert, wäscht das Filtrat mit Salzwasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 465 g des gewünschten Rohprodukts, welches als solches in der nächsten Stufe verwendet wird.
Stufe C
Mischung der 2- und 4-Chlor-9-oxo-8,9-dihydro-[5H]-benzocycloheptene
Man löst 465 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Mischung in 51 Dimethylformamid und gibt 459 g Lithiumcarbonat und 459 g Lithiumbromid hinzu, erhitzt 2"/2 Stunden auf 11O0C, kühlt an, filtriert, verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht die Lösung mit Salzwasser, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 397 g des gewünschten Rohprodukts, welches als solches in der nächsten Stufe verwendet wird.
Stufe D
Mischung der 2- und 4-
6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptene
Man rührt während 2 Stunden eine Mischung aus 100 g des in Stufe C erhaltenen Produkts, 500 cm3 Äthanol und 200 cm3 einer gesättigten Monomethylaminlösung in Äthanol, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in 1 1 Äthylacetat auf, extrahiert
230 251/28«
mit ln-Chlorwasserstoffsäure, macht die säure Phase durch Zugabe von Soda alkalisch und extrahiert mit Allylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Salzwasser, trocknet sie und verdampft zur Trockne. Man erhält 67,2 g des erwarteten Rohprodukts in Form eines Öls, welches als solches für die nächste Stufe verwendet wird.
Stufe E
Mischung der 2- und 4-Chlor-9-hydroxy-7-methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptene
Man löst 67,2 g des in Stufe D erhaltenen Produkts in 21 Äthanol auf, führt eine Lösung von 67,2 g Natriumborhydrid in 800 cm3 Wasser ein, rührt 4 Stunden bei 20° C, gibt 2 1 Äthylacetat hinzu, dekantiert ab, konzentriert die organische Phase auf 1 1, extrahiert mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, macht die saure Pnase alkalisch und extrahiert mit Äthylacetat. Man verdampft zur Trockne, chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Äthyiacetat/Methanol/Triäthylamin-Mischung (8/1/1) und erhält 41,5 g des gewünschten Produkts.
Beispiel 11
7-(4-Methylpiperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-[5H]-benzocycloheptendifumarat
Man löst 9 g 7-(4-Methylpiperazin-1-yl)-9-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten in 180 cm3 Dioxan auf, erhitzt unter Rückfluß und gibt 18cmJ 18n-Schwefelsäure hinzu. Man erhitzt 30 Minuten unter Rückfluß, konzentriert, kühlt auf 20°C ab, gibt 100 cm3 einer Mischung aus Eis und Wasser hinzu, wäscht mit Äthylacetat, macht die wäßrige Phase durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 6,2 g der gewünschten Verbindung in basischer Form.
Man nimmt die Base mit 80 cm3 Methanol auf, gibt 6 g Fumarsäure hinzu, läßt einige Stunden auskristallisieren, saugt die Kristalle ab, kristallisiert sie aus Methanol um und erhält 9 g der gewünschten Verbindung. F. = 210° C.
Analyse: C24H30N2O8
Berechnet:
C 60,75 H 6,37 N 5,90%
Gefunden:
C 60,6 H 6,4 N 5,7%
Das 7-(4-Methylpiperazin-1-yl)-9-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten wird wie folgt erhalten:
Stufe A
7-(4-Methylpiperazin-1-yl)-9-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
Man löst 6,32 g 9-Oxo-5,6-dihydro-[5H]-benzocyclohepten in 40 cm3 Äthanol, gibt innerhalb 5 fv. >jten eine Lösung von 8 g N-Methylpiperazin in 80cm3 Äthanol hinzu, rührt 4 Stunden bei 20°C, verdampft zur Trockne, nimmt mit O.Sn-Chlorwasserstoffsäure auf, wäscht die Lösung mit Äthylacetat, macht durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 8,8 g der gewünschten Verbindung.
Stufe B
7-(4-Methylpiperazin-1 -yl)-9-hydroxy-6 7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
Man löst 8,8 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 88 cm3 Äthanol und 8,8 cm3 Wasser, gibt innerhalb 20 Minuten bei 22 bis 26° C 8,8 g Natriumborhydrid hinzu, rührt 1 Stunde bei 20° C, verdampft das Äthanol, gibt Wasser hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht in die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und verdampft zur Trockne. Man erhält 9 g des gewünschten Rohprodukts, welches als solches für die weitere Synthese verwendet wird. (Das erhaltene Produkt ist eine Mischung der 9a- und 9J3-OH-Isomeren.)
Beispiel 12
2-Chlor-7-methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid
Man erhitzt eine Lösung von 3,7 g 2-Chlor-9-hydroxy-7-methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohep- ten in 37 cm3 Dioxan unter Rückfluß, gibt 7,4 cm3 konzentrierte Schwefelsäure hinzu, erhitzt weitere 20 Minuten unter Rückfluß, kühlt auf 20°C ab und gibt 50 cm3 Wasser hinzu und macht dann durch Zugabe von Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft zur Trockne. Man erhält 3,5 g des Produkts, welches man in 5 cm3 Äthylacetat auflöst. Man gibt bei 1O0C eine Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat hinzu, saugt die gebildeten Kristalle ab und erhält 3,3 g der gewünschten Verbindung. F.= 195°C, identisch mit der in Beispiel 10 beschriebenen Verbindung.
Das 2-Chlor-9-hydroxy■7-methy!amino-6,7,8,9-tetΓahydro-[5H]-benzocyclohepten wird wie folgt erhalten:
Stufe A
2-Chlor-9-oxo-8,9-dihydro-[5H]-benzocyclohepten
Man löst 7,1 g 2-Chlorbenzosuberon (beschrieben in J. Chem.Soc.C.2176,1969)in 10,5 cm3 Dimethylformamid, gibt bei 80° C innerhalb 10 Minuten 12 g Pyridiniumperbromid in 10 cm3 Dimethylformamid hinzu, hält eine
4-, Temperatur von 80° C während 15 Minuten aufrecht und führt diese Lösung innerhalb 20 Minuten bei 120°C in eine Mischung aus 7 cm3 Dimethylformamid, 12,4 g Lithiumcarbonat und 10 g Lithiumbromid ein. Man rührt 2'/2 Stunden bei 120°C, kühlt auf 50°C ab, gießt auf eine
so Mischung aus 60 cm3 Wasser, 120 g Eis und 23 cm3 Chlorwasserstoffsäure, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 7 g des gewünschten Rohprodukts, welches als solches für die nächste Stufe verwendet wird.
Man kann dieses Produkt durch Chromatographie auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (8/2) und Umkristallisation aus Äther reinigen. F. = 55°C.
Stufe B
hydro-fSHJ-benzocyclohepten-hydrochlorid
Man gibt bei 20°C 60 cm3 einer äthanolischen 5n-Monomethylaminlösung zu einer Lösung von 9 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 50 cm3 Äthanol hinzu. Man rührt 1 Stunde, verdampft zur Trockne, nimmt mit
ln-Chlorwasserstoffsäure auf und wäscht mit Äther. Man kühlt auf 100C ab, macht durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft zur Trockne. Man erhält 7,6 g des Produkts, welches man in 5 cm3 Methanol löst Man kühlt auf 100C ab, gibt eine Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Äthylacetat hinzu, saugt die gebildeten Kristalle ab und erhält 4,6 g des gewünschten Produkts. F.=218°C.
Stufe C
2 Chlor^-hydroxy^-methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
Man suspendiert 4,6 g des in Stufe B erhaltenen Produkts in 100 cm3 Wasser, kühlt auf 10°C ab und gibt Natronlauge hinzu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und verdampft zur Trockne. Man erhält 4 g eines öligen Produkts, welches man in 40 cmJ Äthanol und 4 cm3 Wasser löst. Man gibt anschließend bei 20° C 2 g Natriumborhydrid hinzu und rührt 1 Stunde. Man verdampft zur Trockne, nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft zur Trockne. Man wäscht mit Isopropyläther und erhält 3,7 g des gewünschten Produkts. F. = 90° C.
Beispiel 13
2-Chlor-7-dimethylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocycloheptenfumarat
Man führt 4,7 g 2-Chlor-7-methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid (hergestellt, wie in Beispiel 16 angegeben) in 47 cm3 Acetonitril ein. Man gibt 7,7 cm3 einer 4O°/oigen wäßrigen Formaldehydlösung und dann 4,5 g Natriumcyanoborhydrid hinzu. Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, gibt Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 7 hinzu, rührt erneut 45 Minuten bei Raumtemperatur und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man erhält 2,6 g 2-Chlor-7-dimethylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten in Form eines Öls.
Durch Zugabe von Fumarsäure in Methanol erhält man 3,3 g des Fumarats von 2-Chlor-7-dimethylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten. F.- 1600C.
Analyse:C|3Hi6ClN,C4H4O4 = 337,795
Berechnet:
C 60,44 H 5,97 N 4,15 Cl 10,50%
Gefunden:
C 60,2 H 6,0 N 4,1 Cl 10,7%
Beispiel 14
Man stellt Tabletten her entsprechend der Formulierung:
7-Dimethylamino-6,7-dihydro-
[SHJ-benzocyclohepten-hydrochlorid 25 mg
Excipient, quantum satis für eine
fertige Tablette von 200 mg
(Excipient: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)
Beispiel 15
Man stellt Tabletten her entsprechend der Formulierung:
7-Dimethylamino-9-phenyl-6,7,8,9-tetra-
hydro-[5H]-benzocyclohepten-
hydrochlorid 25 mg
Excipient, quantum satis für eine
fertige Tablette von 200 mg
(Excipient: Lactose, Stärke, Talkum. Magnesiumstearat)
-, Beispiel 16
Man stellt Tabletten her entsprechend der Formulierung:
7-Methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzo-
cyclohepten-hydrochlorid 25 mg
' ° Excipient, quantum satis für eine
fertige Tablette von 200 mg
(Excipient: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)
Beispiel 17
Man stellt Tabletten her entsprechend der Formulierung:
2-Chlor-7-methylaniino-6,7-dihydro-
[SHJ-benzocyclohepten-hydrochlorid 25 mg
in Excipient, quantum satis für eine
fertige Tablette von 200 mg
(Excipient: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)
Pharmakologische Untersuchung
2 ' 1. Test der Potenzierung des I.M.A.O.-Effekts
Die Verabreichung eines Monoaminoxydase-Inhibi-
tors (Ι.ΜΛ.0.) an Mäuse induziert eine motorische Hyperaktivität dieser Tiere, die mit einem Antidepres-
so sionsmittel potenziert werden kann (Carlsson et coll..
Brain Research, 1969,12,456).
Eine Dosis von 100 mg/kg Nialamid wird intraperitoneal 30 Minuten vor der Injektion der zu untersuchenden Verbindung auf demselben Wege verabreicht.
J5 Die Werte der aktimetrischen Zählungen werden alle 30 Minuten während 6 Stunden bestimmt.
Die Potenzierung der Nialamid-Effekte durch die untersuchte Verbindung wird durch eine steigende Anzahl von Zeichen + für eine bestimmte Dosis, ausgedrückt in mg/kg, ausgedrückt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
4") Verbindung des Beispiels
Potenzierung des Nialamids
für eine Dosis ausgedrückt
in mg/kg
++20
2 + 1-5
+++20
5 + 1
+++20
55 6 ++ 5
+++20
7 + 5
++20
μ 10 +++ 1
+++ 5
11 ++20
Imipramin ++ 5
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Nialamid-Effekte wesentlich potenzieren.
2. Test der Potenzierung der Effekte von 5 HTP
Die Verabreichung von 5-Hydroxytryptophan (5 HTP) an Mäuse, die mit einem Antidepressionsmittel bzw. antidepressiven Mittel vorbehandelt worden waren, induziert an diesen Tieren ein eigenartiges Verhalten, insbesondere das Auftreten von Zitterbewegungen.
Die untersuchte Verbindung wird intraperitoneal in steigenden Dosen verabreicht, und zwar 1 Stunde vor der Injektion einer Dosis von 200 mg/kg 5 HTP auf demselben Wege.
Die beobachteten Symptome werden alle 15 Minuten innerhalb 1 Stunde notiert
Man bestimmt die minimale Dosis (DMA) der untersuchten Verbindung. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Verbindung des Beispiels
(DMA) aktive Mindestdosis in mg/kg
9
10
11
Imipramin
20
10
50
bei 20 inaktiv
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich die 5 HTP-Effekte potenzieren.
3. Test der Potenzierung der Effekte von L-Dopa
Die Verabreichung von L-Dopa an Mäuse, die 18 Stunden vorher mit Iproniazid vorbehandelt worden waren, führt zu einer Anzahl von Symptomen: Muskelhypertonus, Hyperaktivität, Erregtheit, Schreie, Aggressivität, Speicherfluß und Exophthalmus.
Die Intensität dieser Effekte wird durch die Verabreichung eines Antidepressionsmittels 1 Stunde vor der Verabreichung von L-Dopa potenziert.
Männliche Mäuse erhalten intraperitoneal verabreicht 75 mg/kg Iproniazid 18 Stunden vor dem Beginn des Tests. Die untersuchte Verbindung wird dann in wäßriger Lösung intraperitoneal in steigenden Dosen injiziert.
L-Dopa wird auf demselben Wege in einer Dosis von 100 mg/kg 1 Stunde danach injiziert. Die verschiedenen beobachteten Symptome, 15 und 30 Minuten nach der Injektion L-Dopa, werden mit 0 bis 3 für jedes Tier ausgewertet und für jede Dosis summiert.
Die wirksame Dosis 50 (DEso), die die Effekte von L-Dopa um 50% potenziert, wird bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
Verbindung des Beispiels
DE50 in mg/kg
< 5
5 2 2 Verbindung des Beispiels
>n mg/kg
10
Imipramin
10
10
< 5 20 10
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Verbindungen wesentlich die Effekte von L-Dopa '5 potenzieren.
4. Untersuchung der akuten Toxizität
Die Dosis letalis (DL50) von verschiedenen Verbindungen wurde an der Maus nach intraperitonealer Verabreichung bestimmt
Die Mortalität wird innerhalb 48 Stunden festgestellt Die angenäherte Werte DL» sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
Verbindung des Beispiels
DL50 «n mg/kg i. p.
Imipramin
75
100
100
50
50
75
100
50
50
75
250
80
Biochemische Untersuchung
1. Inhibierung der Serotonin-Aufnahme in vitro
Die Inhibierung der Aufnahme von Serotonin (5 HT) wird in den nicht-gereinigten Synaptosomen gemessen, die ausgehend vom ganze Gerhin der Ratte (weiblich, 19 bis 21 Tage alt) nach der Technik von Kannengießer et coll. (Biochemical Pharmacology, 22, 1973, 73) hergestellt werden. ■
Die Verbindungen werden in verschiedenen Konzentrationen mit dem Präparat bei 37°C während 5 Minuten in Gegenwart von 14C-5 HT in einer Konzentration von 10~7-molar inkubiert.
Die inhibierende Konzentration 50 (C.I.50) einer Verbindung, d. h. die Dosis, die die Aufnahme von 14C-5 HT in den Synaptosomen um 50% inhibiert, wird graphisch bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
2. Inhibierung der Serotonin-Aufnahme in vivo
Die untersuchten Verbindungen werden intraperitoneal an Gruppen von weiblichen Ratten von 19 bis 21 Tagen in Dosen von 5 bis 20 mg/kg verabreicht.
Nach 30 Minuten wird das Gehirn entommen. Die
Synaptosomen werden, wie vorstehend beschrieben, präpariert bzw. hergestellt und in Gegenwart von 14C-5 HT* inkubiert.
Die relative Fähigkeit der Verbindungen, die 14C-5 HT-Aufnahme zu inhibieren, wird im Vergleich zu einem Versuch geschätzt, der an Tieren durchgeführt wurde, die nicht die untersuchte Verbindung erhalten haben.
Die Aktivität wird durch eine steigende Anzahl von Zeichen + ausgedrückt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Verbindung des Beispiels
24
Test in vitro C. !.so (molar)
1 5,1 X ΙΟ"7
5 1,5 x ΙΟ"7
6 1,9 X ΙΟ"6
10 3,5 X ΙΟ"7
Test in vivo
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen sehr interessante serotoninergische Eigenschaften aufweisen.

Claims (12)

Patentansprüche:
1. Aminobenzocyclohepten-Derivate der allgemeinen Formel I
R Y
Ri
4 5 6
10
15
a) R ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest darstellt, Ri ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist, R2 einen Methylrest bedeutet oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 4-Methy!piperazinorest bedeuten, Y und Z je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeuten und X ein Wasserstoffatom ist oder
b) X ein 2ständiges Chloratom bei R und Ri = H, 2s R2 = CH3 und Y + Z = eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung darstellt, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
30
2. 7-Dimethylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten.
3. Α-Isomeres des 7-Dimethylamino-9-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-hydro-
chlorids, R= 166° C und B-Isomeres, F. = 202° C.
4. 7-Methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten.
5. ( + )-(7-Methylamino-6.7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid, F. = 213°C; [λ]2 d 0= +135,5°
[]d
Methanol), und (-)-Isomeres, -138,5° ±2,5° (c=0,9%. Me
±2,5° (c= 0,9%,
F. = 213°C; [«]£>
thanol).
6. 2-Chlor-7-methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten.
7. Verbindungen der Formel
R1
50
in der X, R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen und Q = O oder
55
60
OH
bedeutet.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel
OH
OD
5 6
worin X, R, Ri und R2 die vorstehende Bedeutung haben, bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung mit Hilfe einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit Hilfe von Kaliumbisulfat oder durch Erhitzen in Hexamethylphosphortriamid dehydratisiert, die erhaltene Verbindung der Formel Γ
σ')
worin X, R, Ri und R2 die vorstehende Bedeutung haben, entweder isoliert und gewünschtenfalls in die Salzform überführt oder sie mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium hydriert oder daß man
eine Verbindung der Formel Il mit Hilfe von Natrium und flüssigem Ammoniak und in Gegenwart eines Alkanols mit niedrigem Molekulargewicht, wie Äthanol, energisch reduziert und die erhaltene Verbindung der Formel I"
σ")
worin X, R, Ri und R2 die angegebene Bedeutung haben, isoliert und gegebenenfalls in die Salzform überführt.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin X, R, Ri R2, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, jedoch Ri nicht Wasserstoff bedeutet und Ri und R2 zusammen keinen 4-Methylpiperazinorest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel P"
R Y
worin X, R, Y, Z und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit
einem Methylhalogenid der Formel VII
HaI-CH3
worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, methylierL
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, wo in der Formel I Ri einen Methylrest darstellt und X, R, R2, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel V"
RY Z
12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der Aminobenzocyclohepten-Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1 bis 6 enthalten.
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