DK143105B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminobenzocycloheptf enderivater eller farmaceutisk acceptable additionssalte dera - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminobenzocycloheptf enderivater eller farmaceutisk acceptable additionssalte dera Download PDF

Info

Publication number
DK143105B
DK143105B DK338376AA DK338376A DK143105B DK 143105 B DK143105 B DK 143105B DK 338376A A DK338376A A DK 338376AA DK 338376 A DK338376 A DK 338376A DK 143105 B DK143105 B DK 143105B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
product
formula
ethyl acetate
tetrahydro
carbon atoms
Prior art date
Application number
DK338376AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK143105C (da
DK338376A (da
Inventor
L Nedelec
A Pierdet
C Dumont
M H Kannengiesser
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of DK338376A publication Critical patent/DK338376A/da
Publication of DK143105B publication Critical patent/DK143105B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK143105C publication Critical patent/DK143105C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Description

I pt« I
V PBwV
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 143105 DANMARK re,,IM C'· ' S 296/007 §{21) Ansøgning nr. 5585/Τβ (22) Indleveret den 28. jul. 1976 (24) Utbedag 28. jul. 1976 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlasggelsesskrtftet offentliggjort den 50· mår. 1 9δΐ
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
28. jul. 1975* 7525^99* FR
(71) ROUSSEL-UCLAF S.A., 55, Boulevard deø Invalides, Paris 7e, FR.
(72) Opfinder: Lucien Nedelec, 45, Boulevard de l'Ouest, 95540 Le Raincy, FR: Andre Pierdet, 7* rue Pierre Feulllere, 95150 Noisy-le-gec, FR: Claude Dumont, 57, rue du Marechal Valllant, 94150 Nogent-øur- 1 Marne, FR: larie-Helene Kannengiesser, 44, rue Lemercier, 75017 pa= ris, FR.
(74) Fuidmasgtig under sagens behandling: patentagentfirmaet Magnus Jenøenø Eftf.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminobenzocycloheptenderi= vater eller farmaceutisk acceptable additionssalte deraf.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte aminobenzocycloheptenderivater eller' deres farmaceutisk acceptable additionssalte med raineralsyrer eller organiske syrer med den i kravets indledning angivne almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Svensk patentskrift nr. 321.926 angår antidepressorer af den type, som er inhibitorer for monoamlnoxydase (IMAO).
IMAO’erne virker, idet de forhindrer nedbrydningen af monoaminer såsom serotonin (5 HT) eller noradrenalin ved monoaminoxydase.
Den foreliggende opfindelse angår fremstillingen af antidepressorer af imipramintypen, således som de farmakologiske undersøgelser i den eksperimentelle del viser. Forbindelserne af denne type virker ved inhibering af optagelsen (uptake) af monoaminer.
2 143105 I den almene formel I samt i det følgende betegner X fortrinsvis et chlor- eller bromatom, og alkyl med 1-5 carbonatomer betegner f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller pentyl, alkenyl med 2-5 carbonatomer betegner f.eks. vinyl, allyl, buten-2-yl eller perten 2-yl, mættet heterocyklisk gruppe med 4-6 carbonatomer eventuelt omfattende en anden heterocyklisk gruppe og eventuelt substitueret med alkyl med 1-5 carbonatomer betegner f.eks. pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazinyl, ΕΓ-methyl-piperazinyl, R-ethyl-piperaziny 1, R-propyl-piperazinyl eller R-butyl-piperazinyl.
Additionssaltene med mineralsyrer eller organiske syrer kan f.eks, være de salte, som dannes med saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, myresyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxylsyre, asparaginsyre eller alkansulfonsyrer såsom methan- eller ethansulfonsyre eller arylsulfonsyrer såsom benzen- eller p-toluensulfonsyre og arylcarboxylsyrer.
Blandt de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser skal især nævnes derivaterne med formlen I samt deres farmaceutisk acceptable additionssalte med mineralsyrer eller organiske syrer, hvor, i formel I, X betegner et hydrogeneller chloratom, R betegner et hydrogenatom eller en methyl- eller phenylgruppe, R1 betegner et hydrogenatom eller methyl, ethyl, 2 propyl eller allyl, og R betegner methyl, ethyl, propyl eller allyl, eller R og R danner sammen med nitrogenatomet en pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, piperazinyl- eller N-methyl-piperazinylgruppe.
Blandt sidstnævnte skal især nævnes derivaterne med formlen I samt deres additionssalte med mineralsyrer og organiske syrer, hvor, i formel I, R betegner et hydrogenatom eller phenyl, beteg- 2 ner hydrogen, methyl, ethyl eller allyl, og R betegner methyl, ethyl 1 2 eller allyl, eller R og R danner sammen med nitrogenatomet en pyrrolidino eller R-methyl-piperazinylgruppe.
Blandt disse kan man endelig nævne derivaterne med formlen I
samt deres additionssalte med mineralsyrer eller organiske syrer, 1 2 hvor, i formel I, R betegner hydrogen eller methyl, og R betegner methyl, ethyl eller allyl.
Det vil forstås, at produkterne med formlen I, hvor R betegner alkyl med 1-5 carbonatomer eller phenyl, eventuelt substitueret med et fluor- eller chloratom, en methyl- eller methoxygruppe, og 3 143105 hvor Y og Z "betegner et hydrogenatom, kan foreligge i to isomere former, som i det følgende betegnes isomer A og isomer B.
Under foretrukne betingelser for iværksættelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen går man frem som følger: , Dehydratiseringen af produktet med formlen II udføres ved reaktionsblandingene kogepunkttemperatur ved hjælp af en stærk syre såsom saltsyre eller svovlsyre eller ved hjælp af kaliumbisul-fat eller ved opvarmning i hexametapol.
. Reduktionen af produktet med formlen 1' udføres ved hjælp af gasformigt hydrogen i nærværelse af en katalysator såsom palladium.
Ved iværksættelsen af det i kravet under b) anførte udføres reduktionen af produktet med formlen II med fordel ved hjælp af natrium i flydende ammoniak og i nærværelse af en alkanol med lav molekylvægt såsom ethanol.
Derivaterne med formlen I* og I,r har basisk karakter. Man kan med fordel fremstille additionssaltene af disse derivater, idet man i praktisk taget støkiometriske mængder omsætter en mlneralsyre eller organisk syre med disse derivater.
Saltene kan fremstilles uden isolation af de tilsvarende baser.
Produktet med formlen II, hvor X, S, R·*· og R2 har samme betydning som ovenfor, kan fremstilles ved en fremgangsmåde, som består i, at man omsætter et produkt med formlen III
HSr\
Jl )7 (III) 1 9 8 hvor X har samme betydning som ovenfor, med en amin med formlen H-R-R1 R2 <IV>
hvor R1 og R2 har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af et produkt med formlen V
O
!s* x—f— I >— ΚΓ. 2 (V) ίκα_/ 2 1 9 8 4 U3105 1 2 hvor X, R og R har samme betydning som ovenfor, og at man
- enten omsætter denne sidstnævnte forbindelse med en organometal-forbindelse med formlen VI
M-R (VI)
hvor M betegner et lithiumatom eller gruppen -Mg-Hal, hvor Hal betegner et chlor- eller bromatom, og R har den allerede angivne betydning på nær hydrogen, til opnåelse af et produkt med formlen II
R OR
e1 x--I )—(II) 1 9 8 1 2 hvor X, R, R og R har samme betydning som ovenfor på nær, at R ikke betegner et hydrogenatom, hvorefter man isolerer sidstnævnte produkt, - eller man reducerer produktet med formlen V til opnåelse af et produkt med formlen II'
H OH
x(ii,) 2 1 9 8 1 2 hvor X, R og R har samme betydning som ovenfor, hvorefter man isolerer sidstnævnte produkt.
Ved den foretrukne iværksættelse af fremgangsmåden til fremstilling af produkterne med formlen II går man frem som følger: a) Omsætningen af produktet med formlen III med aminen med formlen IV udføres ved stuetemperatur i en lavmolekylær alkanol såsom ethanol.
b) Omsætningen af produktet med formlen V med en organometal-forbindelse med formlen VI udføres i en vandfri ether såsom ethyl-ether eller tetrahydrofuran.
c) Reduktionen af produktet med formlen V udføres ved hjælp af natriumborhydrid i nærværelse af en lavmolekylær alkanol såsom ethanol eller ved hjælp af lithiumaluminiumhydrid i et organisk opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran.
R 1 A3105 ✓
Det vil forstås, at produkterne med formlen I med et asymmetrisk carbonatom kan spaltes efter de kendte metoder.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede produkter har interessante farmakologiske egenskaber. De har navnlig bemærkelsesværdige egenskaber ved forsøg vedrørende antidepressiv aktivitet.
Disse egenskaber er illustreret nedenfor i den eksperimentelle del.
Disse egenskaber retfærdiggør anvendelsen af aminobenzocyclo-heptenderivaterne med formlen I og deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer som medikamenter.
Blandt disse medikamenter skal fortrinsvis nævnes sådanne, som udgøres af de hidtil ukendte aminobenzocyoloheptenderivater med formlen I, hvor X betegner et hydrogenatom eller et ohloratom, R betegner et hydrogenatom eller methyl eller phenyl, R1 betegner et 2 hydrogenatom eller methyl, ethyl, propyl eller allyl, og R beteg- 3 ό ner methyl, ethyl, propyl eller allyl, eller R og R danner sammen med nitrogenatomet en pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, pipe-razinyl- eller R-methyl-piperazinylgruppe, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.
Blandt disse skal især nævnes sådanne med formlen I, hvor R betegner hydrogen eller phenyl, R1 betegner hydrogen, methyl, ethyl 2 1 eller allyl, og R betegner methyl, ethyl eller allyl, eller R og 2 R danner sammen med nitrogenatomet en pyrrolidino- eller R-methyl--piperazinylgruppe, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.
Blandt disse medikamenter skal endelig fremhæves sådanne med formlen I, hvor R3- betegner hydrogen eller methyl, og R2 betegner methyl, ethyl eller allyl, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.
Blandt disse sidste skal helt specielt nævnes følgende produkter: - 7-d imethylamino-6,7-dihyd ro-5H-benzocyclohepten, - A- og B-isomeren af 7-dimethylamino-5-phenyl-6,7,8,9-tetrabydro--5H-benzocyclohepten, - 7-methylamino-6,7-dihydro-5H-benzocyelohepten og - 2-chlor-7-methylamino-6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.
Disse medikamenter finder f.eks. anvendelse i behandlingen 6 143105 af depressioner, melankoli, manio-depressive psykoser, reaktions-og udmattelsesdepressioner, neurotiske depressioner og eventuelt i behandlingen af Parkinson's sygdom.
Den sædvanlige dosis, som varierer efter det benyttede produkt, den behandlede patient og den pågældende lidelse, kan f.eks. være fra 10-300 mg om dagen ad oral vej hos mennesker.
Produkterne med formlen I og deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer kan anvendes til fremstilling af farmaceutiske produkter, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste et af de omhandlede produkter eller i det mindste et af de omhandlede salte.
Således kan de hidtil ukendte aminobenzocycloheptenderivater med formlen I og deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer som medikamenter inkorporeres i farmaceutiske produkter beregnet til indgift ad fordøjelsesvejen eller parenteralt.
Disse farmaceutiske produkter kan f.eks. være faste eller flydende og foreligge i de i den humane medicin gængs benyttede farmaceutiske former såsom f.eks. uoversukrede eller oversukrede tabletter, gelatinekapsler, granulater, stikpiller og injektionspræparater. De kan fremstilles ved de gængse metoder. Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske produkter gængs benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummi ara-bicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler, forskellige fugte-, disper-gerings- eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.
Produkterne med formlen III, hvor X ikke betegner et hydrogen-atom, kan, når de er hidtil ukendte, især fremstilles ved en fremgangsmåde, som består i, at man udfører en halogenering med undtagelse af en fluorering af et produkt med formlen 06 7 143105 til opnåelse af et produkt med formlen
O
1 9 8 hvor X betegner et halogenatom med undtagelse af fluor, idet halogenatomet befinder sig i 1- eller 3-stillingen på phenylringen, hvorefter man omsætter sidstnævnte produkt med eupribromid, brom eller et bromeret kompleks såsom pyridiniumperbromid i et organisk opløsningsmiddel til opnåelse af et produkt med formlen O Br x 9 8
hvor X har samme betydning som ovenfor, hvorefter man dehydrobrome-rer sidstnævnte forbindelse i nærværelse af lithiumbromid og lithtum-carbonat til opnåelse af et produkt med formlen III
0 xirY \i <nu 1 9 8 hvor X har samme betydning som ovenfor.
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1.
Hvdrochloridet af 7-dimeth.vlamino-6.7"dih.vdro-55-benzoo.volohepten.
Man blander 8 g 7-dimethylamino-5-hydroxy-6,7,8,9-tetra-hydro-5H~benzocyolohepten og 80 ml dioxan, opvarmer til tilbagesvaling, tilsætter 16 ml 18 N svovlsyre, holder under tilbagesvaling i 30 minutter, tilsætter 80 ml dioxan og opretholder tilbagesvalingen i yderligere 30 minutter, afkøler, indstiller til en pH-værdi over 10 ved tilsætning af koncentreret ammoniakvand, mætter med na- 8 143105
triumchlorid og ekstraherer med ethylacetat. Man vasker ekstrakten med saltvand og tørrer derpå og inddamper til tørhed. Man chromato-graferer resten på silicagel under eluering med en blanding af cyclo-hexan, ethylacetat og triethylamin i forholdet 7:3:1 og får 3,6 g af det forventede produkt i basisk form. Man opløser det i ethyl-ether. Man tilsætter en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ether og frasuger det udfældede hydrochlorid. Man omkrystalliserer det af isopropanol og får 2,8 g af det forventede produkt. Smp. 172°C. Analyse: C^H^gClIT
beregnet: C# 69,78 8,10 Ή$> 6,25 C1JÉ 15,84 fundet: 70,0 8,2 6,3 15,8 7-dimethylamino-5-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzoeyclo-hepten, der benyttes som udgangsmateriale, fås på følgende måde:
Trin Ai 7-dimethylamino-5-oxo-6.7.8.9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten.
Man opløser 7 g 5-oxo-6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten i 70 ml ethanol, tilsætter 12,2 g af en benzenopløsning af dimethylamin (33 vægtprocent), omrører i 3 timer ved stuetemperatur, filtrerer og inddamper til tørhed. Der fås 8,7 g af det forventede produkt i rå tilstand, som umiddelbart benyttes i det næste trin.
Trin B: 7-dimeth.vlamino-5-hydroxy-6.7.8.9-tetrahydro-5H-benzooyclo-hepten.
Man opløser 8,7 g af produktet fra trin A i 435 ml ethanol, tilsætter en opløsning af 8,7 g natriumborhydrid i 87 ml vand, omrører i 1 time 30 minutter ved 20°C, hælder i iskoldt vand, mætter med natriumchlorid, ekstraherer med ethylacetat, vasker den organiske fase med saltvand, tørrer og inddamper til tørhed. Der fås 8 g af det forventede råprodukt, som umiddelbart benyttes i det næste trin.
Eksempel 2.
Hydrochloridet af 7-dimethylamino-6.7.8.9-tetrahydro-5H-benzoc.yclo-hepten.
Man blander 11,2 g 7-dimethylamino-6,7-dihydro-5H-benzocyclo-hepten (fremstillet i analogi med metoden i eksempel 1), 800 ml ethanol og 11,2 g palladium på kul (105¾ PdiOHjg) og holder under hydrogenatmosfære i 30 minutter. Uår den teoretiske mængde hydrogen er absorberet, filtrerer man og inddamper filtratet til tørhed. Man chromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af ethylacetat, benzen og triethylamin i forholdet 8:2:1 og får 4,1 g q 143105 .7 af det forventede produkt i basisk form. Man opløser det i ethylether og tilsætter en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ether, filtrerer og omkrystalliserer produktet af en blanding af ethylace-tat og methylenchlorid. Der fås 4,3 g af det forventede produkt.
Smp. 210°C.
Analyse: G13H20C1* beregnet: C* 69,16 H* 8,93 Cl* 15,70 ff* 6,20 fundet: 68,9 8,9 15,9 6,3
Eksempel 3« H.vdroohloridet af 7-dimeth.ylamino-9-phenyl-6.7-dihydro-5H-benzocyelo-hepten.
Man tilbagesvaler under indifferent gas en blanding af 29,1 g 7-d imethylamino-5-phenyl-5-hyd roxy-6,7,8,9-tetrahyd ro-5H-benzocyclo-hepten og 290 ml dioxan, tilsætter 60 ml 18 S svovlsyre, omrører i 3 minutter og afkøler derpå, tilsætter is, indstiller på en pH-værdi over 10 med koncentreret ammoniakvand, mætter med natriumehlorid, ekstraherer med ethylacetat, vasker den organiske fase med saltvand, tørrer og inddamper til tørhed. Man ohromatograferer resten på sili-cagel under eluering med en blanding af benzen og triethylamin i forholdet 10:1 og får 20,2 g af det forventede produkt i basisk form.
Man opløser 4 g af dette produkt i 600 ml ethylether, tilsætter en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ether og fraeuger det dannede hydrochlorid. Man får efter omkrystallisation af isopro-panol 3,6 g af det forventede produkt, Smp. godt 270°C.
Analyse: c19H22cnr beregnet: ($76,1 H* 7,39 Cl* 11,82 ff* 4,66 fundet: 76,2 7,4 11,6 4,8 7-dimethylamino-5-phenyl-5-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H--benzocyclohepten, der benyttes som udganrsprodukt i eksempel 3, fremstilles på følgende måde:
Man afkøler til mellem 0 og 5°C under nitrogenatmosfære en opløsning på 1,2 M phenyllithium i ethylether og indfører i løbet af 1 time 15 minutter en opløsning af 24,46 g 7-dimethylamino-5-oxo--6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten fremstillet som beskrevet i trin A i præparationen i eksempel 1 i 488 mi ethylether. Mian holder under omrøring i 2 timer ved mellem 0 og 5°C og tilsætter derpå langsomt ved mellem 0 og 15°C 120 ml ammoniumohloridmættet vand og derefter 100 ml vand. Man dekanterer, vasker etherfasen med vand, tørrer og får 29,4 g af det forventede råprodukt, som umiddelbart 10 143105 benyttes i det næste trin. Det drejer sig om en isomerblanding, for så vidt angår 5-subs ti tuen te me.
Eksempel 4.
Hydrochloridet af 7-dimethylamino-5-phenyl-6.7.8,9-tetrahydro-5H--benzocyclohepten.
Man opløser 5 g 7-dimethylamino-9-phenyl-6,7-dihydro-5H--benzocyclohepten (fremstillet som mellemprodukt i eksempel 3) i 250 ml ethanol, tilsætter 5 g palladium på kul (10$ Pd(0H)2) og omrører under hydrogenatmosfære ved 20°C indtil afsluttet absorption. Mian filtrerer, inddamper filtratet til tørhed, chromatograferer resten på silicagel tinder eluering med en blanding af cyclohexan, ethylacetat og triethylamin i forholdet 9*1:1 og får 0,52 g isomer A (ækvatorialt 5K) og 2,9 g isomer B (aksialt 5H) af det forventede produkt i basisk form.
- Præparation af hydrochloridet af isomer A.
Man opløser 0,47 g af isomer A i 50 ml ethylether og tilsætter en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ether. Man frasuger hydrochloridet og omkrystalliserer det af en blanding af ethylacetat og methylenchlorid og får 0,44 g af det forventede produkt. Smp. 166°C.
Analyse: C^gHg^ClE
beregnet: Cj6 75,59 H1» 8,01 Cl$6 11,74 W° 4,63 fundet: 75,4 8,1 11,6 4,5 - Præparation af hydrochloridet af isomer B.
Man arbejder på identisk måde ud fra 2,8 g af isomer B og får 2,9 g af det forventede produkt. Smp, 202°C.
Analyse: c19h24ciit fundet: Of« 75,8 H$ 8,1 Cl$ 11,9 IVfo 4,6
Eksempel 5.
Hydrochloridet af 7-dimethylamino-5-Phenyl-6.7.8,9-tetrahydro-5H--benzooyclohepten.
Man kondenserer 600 ml ammoniak og tilsætter 12,4 ml ethanol og derefter 12 g 7-dimethylamino-5-phenyl-5-hydroxy-6,7,8,9--tetrahydro-5H-benzocyclohepten (blanding af isomere, opnået i præparationen i eksempel 3) i opløsning i 200 ml tetrahydrofuran.
Man tilsætter derpå ved -40°C 2,46 g natrium og omrører ved denne temperatur i 20 minutter. Man afdamper derpå ammoniakken og tetra- 11 1*3105 hydrofuranet, optager resten i ethylacetat, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Man ehromatograferer resten på silioagel under eluering med en blanding af eyclohexan, ethylacetat og tri-ethylamin i forholdet 9.*1:1 og får 3,2 g af Isomer A (ækvatorialt 5H) og 6,5 g af isomer B (aksialt 5H) af det forventede produkt i basisk form.
Man får hydrochloridet af isomer A i analogi med eksempel 4 ud fra 3,2 g isomer A. Der fås 2,9 g af det forventede produkt. Smp. 166°C.
Analyse: C^Hg^Clir beregnet: C# 75,79 H# 8,01 Cl# 11,74 tf# 4,63 (solvatiseret med ethylacetat) fundet: 75,2 8,2 11,4 4,5
Eksempel 6.
Hydrochloridet af 7-methylamino-6.7-dih.ydro-55-benzooyolohepten.
Man tilbagesvaler en blanding af 50 g 7-methylamino-5-hy-droxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyolohepten og 500 ml dioxan og indfører derefter i løbet af 30 minutter 50 ml 18 tf svovlsyre, holder under tilbagesvaling i 1 time, afkøler, indstiller til en pH-vær-di på 10 ved tilsætning af koncentreret ammoniakvand, mætter med ammoniumsulfat og ekstraherer med ethylacetat. Man vasker den organiske fase med saltvand, tørrer og inddamper til tørhed. Man ehromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af methylenchlorid, methanol og triethylamln i forholdet 95:5:2 og får 22,8 g af det forventede produkt i basisk form.
Man optager produktet i 50 ml ethylaoetat, tilsætter en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ethylaoetat og suger de dannede krystaller fra, som man omkrystalliserer af ethanol. Sian får 18 g af det forventede produkt. Smp. 215°C.
Analyse: C^ e16nci beregnet: C# 68,72 H# 7,69 Cl# 16,91 tf# 6,68 fundet: 68,8 7,7 16,8 6,4
Hydrochloridet af 7-®iethylamino-6,7-dihydro-5H-benzocyclo-hepten kan spaltes i sine optisk aktive isomere på følgende måde:
Man behandler hydrochloridet med 2 tf natriumhydroxidopløsning og lader på den opnåede base indvirke venstredrejende dibenzoyl-vinsyre. Efter filtrering og behandling med natriumhydroxidopløsning og derefter med saltsyre får man det forventede højredrejende hydro-chlorid. Smp. 213°C, a2° = +135,5° +2,5° (c = 0,9#, methanol).
12 1 A3105
Man behandler filtratet fremkommet fra filtreringen ovenfor med højredrejende dibenzoylvinsyre og arbejder derefter på den tidligere beskrevne måde og får det forventede venstredrejende hy-drochlorid. Smp. 213°C, a2® = -138,5° +2,5° (c = 0,9%, methanol), 7-methylamino-5-hydroxy-6,7,8,9“tetrahydro-5H-benzooyclo-hepten, der benyttes som udgangsprodukt, fås på følgende måde:
Trin A: 7-methylamino-5-oxo-6.7.8.9-tetrahydro-5H-benzocyolohepten.
Man opløser 40 g 5-oxo-8,9-dihydro-5H-benzocyclohepten i 400 ml ethanol, tilsætter en opløsning af 22,7 g monomethylamin i 160 ml benzen, omrører i 2 timer 30 minutter, inddamper til tørhed og får 47,5 g af det forventede råprodukt, som umiddelbart benyttes i det næste trin.
Trin B: 7-methylamino-5-hydroxy-6.7.8.9-tetrah.ydro-5H-benzocyclohepten.
Man opløser 47,5 g af råproduktet fra trin A i 2,4 liter ethanol, tilsætter langsomt en opløsning af 47,5 g natriumborhydrid i 475 ml vand, holder under omrøring i 2 timer 30 minutter, inddamper til 500 ml, hælder i 2 liter saltvand, ekstraherer med ethylace-tat, vasker den organiske fase med saltvand, tørrer og inddamper til tørhed. Der fås 50 g af det forventede råprodukt, der umiddelbart benyttes i det næste trin.
Eksempel 7.
Hydrochloridet af 7-methylamino-6.7.8.9-tetrahydro-5H-benzocyclo-hepten.
Man blander 3,4 g 7-methylamino-6,7-dihydro-5H-benzocyelo-hepten (fremstillet som mellemprodukt i eksempel 6), 200 ml ethanol og 3,4 g palladium på kul (10% PdtOH^), holder under hydrogenatmosfære indtil afsluttet absorption, filtrerer, uddriver opløsningsmidlet under vakuum og får 2,9 g af det forventede produkt i basisk form.
Man opløser det i 300 ml ether, tilsætter en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ether, frasuger de dannede krystaller, omkrystalliserer dem af en blanding af ethylacetat og methanol i forholdet 8:2 og får 2,6 g af det forventede produkt. Smp. 270°C.
Analyse: °12H18C1N
beregnet: C% 68,07 H% 8,57 01% 16,74 H% 6,62 fundet: 67,9 8,5 16,7 6,6 13 143105
Eksempel 8.
Hydroohloridet af 7-methylamino-9-phenyl-6t7-dihydro-5H-benzocyclo-hepten.
Man opløser 4,62 g 7-methylamino-5-phenyl-5-hydro:xy-6,7,8,9--tetrahydro-5H-benzocyclohepten i 90 ml diot&n, opvarmer til tilbagesvaling, tilsætter 9,2 ml 18 N svovlsyre, holder under tilbage-svaling i 15 minutter, afkøler, hælder i iskoldt vand, ekstraherer med ethylaoetat, vasker den organiske fase med saltvand, tørrer og inddamper til tørhed. Man chromatograferer resten på sillcagel under eluering med en blanding af benzen, ethylaoetat og triethyl-amin i forholdet 2:8:1 og derefter chloroform, methanol og triethyl-amin i forholdet 95:5:1 og får 3,3 g af det forventede produkt i basisk form.
Man opløser det i 500 ml ether og tilsætter en mættet opløsning af hydrogenehlorid i ether, frasuger de dannede krystaller, omkrystalliserer dem af isopropanol og får 2,3 g af det forventede produkt. Smp. 244°C.
Analyse: C^gEtgøClS
beregnet: C# 75,63 H* 7,05 Cl* 12,40 5* 4,90 fundet: 75,4 7,2 12,2 4,7 7-methylamino-5-phenyl-5-hydroxy-β,7,8,9-tetrahydro-5H-ben-zooyclohepten, der benyttes som udgangsprodukt i eksempel 8, kan fremstilles på følgende måde:
Man opløser 10,8 g 7-methylamino-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro--5H-benzocyclohepten (fremstillet i trin A i eksempel 6) i 200 ml toluen, tilsætter 440 ml af en 1,35 H opløsning af phenylmagnesium-bromid i toluen (fremstillet ud fra 26,76 g magnesium, 105 ml brombenzen, 600 ml tetrahydrofuran og 600 ml toluen, idet man erstatter det ved destillation uddrevne tetrahydrofuran under opretholdelse af konstant rumfang, når magnesiumderivatet syntetiseres) og man tilbagesvaler i 2 timer 30 minutter under indifferent gas, afkøler, tilsætter langsomt ved højst 15°C 200 ml ammoniumchloridmættet vand, filtrerer, ekstraherer med ethylaoetat, vasker aen organiske fase med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Man ohromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af benzen og ethyl-acetat i forholdet 9:1, af benzen, ethylaoetat og triethylamin 1 forholdet 2:8:1 og af chloroform, methanol og triethylamin i forholdet 95:5:10 og får 8,7 g af det forventede produkt i form af en blanding af ae to isomere med hensyn til 5-carbonatomet.
14 143105
Eksempel 9.
Hydrochloridet af 7-methylamino-5-phepyl-6,7.8.9-tetrahydro-5H--benzoeyclohepten.
Man blander 2,47 g 7-methylamino-9-phenyl-6,7-dihydro-5H--benzocyclohepten (fremstillet som mellemprodukt i eksempel 8, 130 ml ethanol og 3,67 g palladium på kul (10# Pd(0H)2). Man holder under hydrogenatmosfære indtil afsluttet absorption, filtrerer og inddamper filtratet til tørhed. Man chromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af benzen, ethylacetat og triethylamin i forholdet 4:6:1 og får 1,82 g af det forventede produkt i basisk form.
Man opløser det i 250 ml ethylether, tilsætter en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ether, filtrerer de dannede krystaller, omkrystalliserer dem af isopropanol og får 1,35 g af det forventede produkt. Smp. 265°C.
Analyse: C18H22C1Ir beregnet: C# 75,10 H# 7,70 Cl# 12,31 H# 4,86 fundet: 75,0 7,9 12,5 4,6
Eksempel 10.
Hydrochloridet af 2- og 4-chlor-7-methylamino-6.7-dihydro-5H-benzo-oyclohepten.
Man tilbagesvaler i 24 timer en blanding af 41,5 g 1- og 3- chlor-5-hydroxy-7-methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclo-hepten og 800 ml 2 S saltsyre, afkøler, vasker med ethylacetat, gør alkalisk og ekstraherer med ethylacetat. Man vasker den organi-.ske fase med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Man chromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af ethylacetat, methanol og triethylamin i forholdet 8:2:1 og får 14,1 g af det forventede produkt i basisk form bestående, af en blanding af 2-chlor-isomer og 4-chlor-isomer. Man skiller disse isomere ved chromatografi på silicagel under eluering med en blanding af ethylacetat, methanol og triethylamin i forholdet 95:5:1 og får 8,7 g 4- chlor-isomer og 2,5 g 2-chlor-isomer.
Man danner hydrochloriderne af disse isomere i ether ved tilsætning af en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ether og får 1,5 g hydrochlorid af 2-chlor-isomeren (efter omkrystallisation af isopropanol), smp. 195°C, og 9,6 g af hydrochloridet af 4-chlor-iso-meren, smp. 225°C.
15 143105
Analyse: (2-Cl-isomer) c12h14cm beregnet: C# 59,03 B# 6,19 Cl$ 29,04 5,74 fundet: 59,1 6,4 29,2 5,7
Blandingen af 1- og 3-chlor-5-hydro:xy-7-methylamino-6,7,8,9--tetrahydro-5H-benzooycloheptenerne, der benyttes som udgangsprodukt, fås på følgende måde:
Trin A: Blanding af 1- og 3-ohlorbenzosuberoner.
Man opløser 400 g benzosuberon i 1600 ml 1,1,2,2-tetraohlor-ethan og indfører ved 0°C i løbet af 20 minutter 797 g aluminium-chlorld, indfører derpå i løbet af 5 timer 30 minutter ved 20°C 166 ml kondenseret chlor og holder ved 20-25°C natten over. Man hælder langsomt blandingen ved 17°C i en blanding af vand, is og saltsyre, ekstraherer med methylenchlorid, vasker den organiske fase med saltsyre og derefter med vand og med natriumbicarbonatopløsning, tørrer, inddamper til tørhed og chromatograferer resten på silica-gel under eluering med benzen. Der fås 217 g af den forventede iao-meribanding.
Trin B: Blanding af 1- og 3-ehlor-6-brombenzoBuberoner,
Man tilbagesvaler i 45 minutter en blanding af 656 g oupri-bromid og 3200 ml ethylacetat, indfører derpå i løbet af 1 time under tilbagesvaling en opløsning af 328 g isomerblanding fra trin A i 1600 ml chloroform, opretholder tilbagesvalingen i 3 timer under tilsætning af 151 g cupribromid, afkøler, filtrerer, vasker filtratet med saltvand, tørrer og afdamper opløsningsmidlet. Der fås 465 g af det forventede råprodukt, som umiddelbart benyttes i det næste trin.
Trin C: Blanding af 1- og 3-chlor-5-oxo-8.9-dihydro-5H-bengocyclo-heptener.
Man opløser 465 g blanding fra forrige trin i 5 liter dime-thylformamid og tilsætter 459 g lithiumoarbonat og 459 g lithium-bromid, opvarmer til 110°C i 2 timer 30 minutter, afkøler, filtrerer, fortynder med methylenchlorid, vasker opløsningen med saltvand, tørrer og afdamper opløsningsmidlet. Man får 397 g af det forventede råprodukt, som umiddelbart benyttes i det næste trin.
Trin D: Blanding af 1- og 3-chlor-5-oxo-7-metkylamino-6.7.8.9--tetrahydro-5H-benzocycloheptener.
Man omrører i 2 timer en blanding af 100 g produkt fra trin C, 500 ml ethanol og 200 ml af en mættet opløsning af monomethyl- 16 163105 amin i ethanol, afdamper opløsningsmidlet, optager resten i 1 liter ethylacetat, ekstraherer med 1 N saltsyre, gør den sure fase alkalisk ved hjælp af natriumhydroxidopløsning og ekstraherer med ethylacetat. Man vasker den organiske fase med saltvand, tørrer den og inddamper til tørhed. Der fås 67,2 g af det forventede produkt som et olieagtigt råprodukt, der umiddelbart benyttes i det næste trin.
Trin E: Blanding af 1- og 5-chlor-5-hydroxy-7-methylamino-6.7.8.9--tetrahydro-5H-benzocycloheptener.
Man opløser 67,2 g af det i trin D opnåede produkt i 2 liter ethanol, indfører en opløsning af 67,2 g natriumborhydrid i 800 ml vand, holder under omrøring i 4 timer ved 20°0, tilsætter 2 liter ethylacetat, dekanterer, inddamper den organiske fase til 1 liter, ekstraherer med 2 IT saltsyre, gør den sure fase alkalisk og ekstraherer med ethylacetat. Man inddamper til tørhed, chromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af ethylacetat, methanol og triethylamin i forholdet 8:1:1 og får 41,5 g af det forventede produkt.
Eksempel 11.
Hydrochloridet af 4-ohlor-7-methylamino-6.7-dihydro-5H-benzocyclo-hepten.
Man opløser 14 g l-chlor-5-hydroxy-7-methylamino-6,7,8,9--tetrahydro-5H-benzocyclohepten i 280 ml hexamethylphosphotriamid, opvarmer til 220°C i 50 minutter, inddamper til 50 ml, afkøler, tilsætter 500 ml vand og is, tilsætter koncentreret ammoniakvand indtil en pH-værdi på 10, ekstraherer med ethylacetat, vasker den organiske fase med vand og tørrer. Man inddamper til tørhed, chromatograferer resten på silicagel under eluering med ethylacetat og derefter med en blanding af ethyl, methanol og triethylamin i forholdet 95:5:10 og får 2,2 g af det forventede produkt i basisk form.
Man opløser 2,19 g base i 260 ml ethylether, tilsætter 2 ml hydrogenchloridmættet ether, frasuger hydrochloridet, omkrystalliserer det af en blanding af methanol og ethylacetat og får 2,1 g af det forventede produkt. Smp. 228°C,
Analyse: C12H15C12N
beregnet: tøo 59,02 tøo 6,19 CI36 29,04 tø 5,73 fundet: 58,9 6,3 28,7 5,7
Det som udgangsprodukt benyttede l-chlor-5-hydroxy-7-methyl-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten fås på den måde, som er 17 143105 beskrevet i præparationen efter eksempel 10, Chloreringen i trin A sker ved 0°C, og man får 1-ohlorisomeren. Syntesens fortsættelse er identisk.
Eksempel 12.
Hydrochloridet af 7-ethylamino--6.7H3ibydro-5H"benzooyclohepten.
Man opløser 2,3 g 7-ethylamino-5o>bydro:jty-6,7,8,9-tetra-hydro-5H-benzocyclohepten i 46 ml dioxan under tilbagesvaling og tilsætter 4,6 ml 18 N svovlsyre. Man holder under tilbagesvaling i 50 minutter, inddamper til 15°C, afkøler, tilsætter 100 ml iskoldt vand og derefter koncentreret ammoniakvand. Man ekstraherer med methylen-chlorid, vasker den organiske fase med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Der fåe 1,85 g af det forventede produkt i basløk form.
Man opløser basen i 5 ml mættet opløsning af hydrogenchlorid i ethylacetat, frasuger hydrochloridet, omkrystalliserer det af en blanding af methanol og ethylacetat og får 1,7 g af det forventede produkt, Smp, 180°C.
Analyse: C^H^gClN
beregnet: 0# 69,18 H# 8,11 Cl# 15,85 ST# 6,26 fundet: 69,8 8,3 15,9 6,2
Ved behandling af 5P-OH-isomeren under de ovenfor beskrevne betingelser får man samme produkt. Smp. 180°C.
5a-0H- og 5β-0H-7-ethylamino-6,7»8,9-tetrahydro-5H·τ'benzo-cyoloheptenerne, der benyttes som udgangsprodukter, fås på følgende måde:
Trin A: Hydrochloridet af 7-ethylamino-5-oro-6,7.8T9-tetrahydro--5H-benzoo.volohepten.
Man opløser 4,74 g 5-oxo-8,9-dihydro-5H-benzocyolohepten i 20 ml ethanol, tilsætter 20 ml af en opløsning på 13# af ethyl-amin i ethanol, omrører i 30 minutter ved 20°C, inddamper til tørhed, optager resten i methanol og tilsætter en mættet opløsning af hydrogenchlorid i methanol. Man afdamper opløsningsmidlet, optager resten i acetone og frasuger de opnåede krystaller. Der fås 5,2 g af det forventede produkt. Smp. 212°C.
Analyse: C13H18C1*° beregnet: C# 65,12 H# 7,57 Cl# 14,79 H# 5,84 fundet: 65,2 7,8 15,1 5,8 18 143105
Trin B: 7-ethylamino-5-hydroxy-6,7,8,9-tetrahvdro-5H-benzooyclohepten, Man opløser 0,96 g af produktet fra trin A i en blanding af 10 ml ethanol og 2 ml 2 N natriumhydroxidopløsning, tilsætter derpå langsomt 1 g natriumborhydrid og omrører i 30 minutter ved 20°C.
Man tilsætter 30 ml vand, afdamper ethanolet, afkøler og ekstrahe-rer med methylenchlorid. Man vasker den organiske fase med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Man optager resten i isopropylether og frasuger de dannede krystaller.
Der fås 0,5 g β-OH-isomer af det forventede produkt. Smp.
131°0.
Man inddamper de ovenfor opnåede krystallisationsmoderlude til tørhed og får 0,4 g a-OH-isomer af det forventede produkt i amorf form.
Eksempel 13.
Difumaratet af 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-6.7-dihydro-5H-benzo-cyolohepten.
Man opløser 9 g 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-hydroxy-6,7,8,9--tetrahydro-5H-benzoeyclohepten i 180 ml dioxan, opvarmer til tilbagesvaling og tilsætter 18 ml 18 N svovlsyre. Man tilbagesvaler i 30 minutter, inddamper, afkøler til 20°C, tilsætter 100 ml blanding af vand og is, vasker med ethylacetat, gør den vandige fase alkalisk ved tilsætning af koncentreret ammoniakvand, ekstraherer med methylenchlorid, tørrer den organiske fase og afdamper opløsningsmidlet. Man får 6,2 g af det forventede produkt i basisk form.
Man optager basen i 80 ml methanol, tilsætter 6 g fumarsyre, lader krystallisere i nogle timer, frasuger krystallerne, omkrystalliserer dem af methanol og får 9 g af det forventede produkt. Smp. 210°C.
Analyse: C24H30K2°8 beregnet: Gf° 60,75 tø° 6,37 H# 5,90 fundet: 60,6 6,4 5,7
Det som udgangsprodukt benyttede 7—(4-methylpiperazin-l-yl)--5-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten kan fås på følgende måde:
Trin A: 7-(4-methylpiperazin-l-vl)-5-oxo-6.7.8.9-tetrahydro-5H--benzocyolohepten.
Man opløser 6,32 g 5-oxo-8,9-dihydro-5H-benzocyclohepten i 40 ml ethanol, tilsætter i løbet af 5 minutter en opløsning af 8 g 19 143105 N-methylpiperazin i 80 ml ethanol, omrører 1 4 timer ved 20°C, inddamper til tørhed, optager i 0,5 I aaltayre, vaaker opløaningen med ethylaeetat, gør alkaliak ved tileætning af koncentreret ammoniakvand, ekatraherer med methylenchlorid, tørrer og afdamper opløs-ningamidlet. Der fås 8,8 g af det forventede produkt.
Trin B: 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro--5H-benzocyolohepten.
Man opløser 8,8 g af produktet fra trin A i 88 ml ethanol og 8,8 ml vand, tilsætter i løbet af 20 minutter ved 22-26°C 8,8 g natriumborhydrid, omrører i 1 time ved 20°C, afdamper ethanolet, tilsætter vand, ekatraherer med methylenchlorid, vaaker den organiske faae med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Der fås 9 g af det forventede råprodukt, som umiddelbart benyttes til syntesens fortsættelse. (Det opnåede produkt er en blanding af 5a- og 5P-0H-iso-mer.)
Eksempel 14.
Hydrochloridet af 7-allylamino-6.7-dihydro-5H-benzocyelohepten.
Man opløser 6,2 g 7-allylamino-5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro--5H-benzocyclohepten i 124 ml dioxan under tilbagesvaling, tilsætter 12,4 ml 18 H svovlsyre og holder under tilbagesvaling i 30 minutter. Man afkøler, inddamper til 40 ml, tilsætter 100 ml iskoldt vand, vasker den vandige fase med ethylaeetat, gør alkalisk ved tilsætning af koncentreret ammoniakvand, ekatraherer med methylenchlorid, vasker den organiske fase med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Der fås 4,5 g af det forventede produkt i basisk form.
Man opløser dette produkt i 5 ml ethylaoetat og tilsætter ved 15-20°C en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ethylaeetat.
Man afdamper derpå opløsningsmidlet, krystalliserer resten af iso-propanol, omkrystalliserer den af methylethylketon og får 3#6 g af det forventede produkt. Smp. 148°C.
Analyse: C^H^gCIN
beregnet: 0% 71,32 7,69 Cl?6 15,04 KJÉ 5,94 fundet: 71,2 7,9 14,8 5,9
Det som udgangsprodukt benyttede 7-allylamino-5-hydroxy--6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten fås på følgende måde:
Trin A: Hydrochloridet af 7-allylamino-5-oxo-6.7.8.9-tetrahydro--5H-benzoc.yclohepten.
Man opløser 6,33 g 5-oxo-8,9-dihydro-5H-benzocyolohepten 20 143105 i 30 ml ethanol, tilsætter derpå en opløsning af 4,6 g allylamin i 46 ml ethanol, omrører i 1 time ved 20°C og inddamper til tørhed. Man optager den opnåede olie i 30 ml ethylacetat, tilsætter en mættet opløsning af hydrogenehlorid i ethylacetat,frasuger krystallerne og får 7,5 g af det forventede produkt. Smp. 170°C.
Trin B: 7-allylamino-5-hydroxy-6.7.8.9-tetrah.vdro-5H-benzocyclo-hepten.
Man opløser 7,3 g af produktet fra trin A i 73 ml ethanol og 7,3 g vand, afkøler og tilsætter i løbet af 30 minutter ved 15°C 7,3 g natriumborhydrid. Ifen omrører i 1 time ved 20°c, neutraliserer med saltsyre og gør derefter alkalisk ved tilsætning af koncentreret natriumhydroxidopløsning. Man afdamper ethanolet, tilsætter vand, ekstraherer med methylenchlorid, vasker den organiske fase med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Der fås 6,2 g af det forventede produkt. Det opnåede produkt er en blanding af 5a- og 5β-0Η--isorner.
Eksempel 15.
Eumaratet af di-(7-(pyrrolidin-l-yl)-6.7-dihydro-5H-benzocyclohepten).
Man omrører i 5 minutter ved 220°0 en blanding af 5 g 5-hy-droxy-7-(pyrrolidin-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten og 5 g vandfrit kaliumsulfat. Man afkøler til 25°0, optager i vand, vasker med ether, gør alkalisk ved tilsætning af koncentreret ammoniakvand, ekstraherer med methylenchlorid, tørrer og inddamper til tørhed. Der fås 3,3 g råprodukt.
Man opløser de ovenfor opnåede 3,3 g råprodukt i 25 ml iso-propanol og tilsætter 870 mg fumarsyre. Man opvarmer indtil opløsning og holder derefter 2 timer ved 20°C, suger fra, vasker med iso-propanol og derefter med ether. Man får 1,75 g af det forventede produkt (smp. 190°C og derefter 200°C), som man kan omkrystallisere af methanol. Smeltepunktet uændret.
Analyse: ^30^38^2^4^4^4 beregnet: Cfo 75,24 7,80 5,16 fundet: 75,0 8,2 5,1 5-hydroxy-7-(pyrrolid in-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo-cyclohepten, der benyttes som udgangsmateriale, fås på følgende måde: 21 143105
Trin A; 5-oxo-7~(pyrrolidin-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyolo-hepten.
Man opløser 7,9 g 5-oxo-6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten i 30 ml ethanol og tilsætter en opløsning af 7,1 g pyrrolidin i 30 ml ethanol. Man omrører ved stuetemperatur i 30 minutter, inddamper til tørhed og får 11,5 g af det forventede produkt.
Trin B: 5-h.ydroxy-7-(pyrrolidip-l-yl)-6.7.8.9-tetra.hydro-5H-benzo-oyolohepten.
Man opløser de 11,5 g produkt fra trin A i 11,5 ml ethanol og 11,5 ml vand, afkøler til 10°C og tilsætter langsomt 5,75 g na-triumborhydrid. Man omrører i 1 time ved 20°C, afdamper ethanolet og tilsætter 100 ml vand. Man ekstraherer med methylenchlorid, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Der fås 11,35 g af det forventede produkt.
Eksempel 16.
Hydrochloridet af 2-ohlor-7"methylamino-6,7H31hfydro-5H-bengocyolo~ hepten.
Man tilbagesvaler en opløsning af 3,7 g 3-chlor-5-faydroxy--7-methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzoeyolohepten i 37 ml di-oxan, tilsætter 7,4 ml koncentreret svovlsyre, opretholder tilbagesvalingen i 20 minutter, afkøler til 20°C og tilsætter 50 ml vand og gør derefter alkalisk ved tilsætning af natriumhydroxidopløsning. Man ekstraherer med methylenchlorid, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Der fås 3,5 g produkt, som man opløser i 5 ml etfcylacetat. Man tilsætter ved 10°C en opløsning af hydrogenehlorid-gas i ethylacetat, frasuger de dannede krystaller og får 3,3 g af det forventede produkt. Smp. 195°0. Identisk med produktet i eksempel 10.
Det som udgangsprodukt benyttede 3-chlor-5-hydroxy-7-methyl-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten fås på følgende måde:
Trin A: 5-chlor-5-oxo-8,9-dlhydro-5H-benzooyolohepten.
Man opløser 7,1 g 3-chlorbenzosuberon (beskrevet i J. Chem. Soc. C. 2176 - 1969) i 10,5 ml dimethylformamid, tilsætter ved 80°C i løbet af 10 minutter 12 g pyridiniumperbromid i 10 ml dimethyl-formamid, holder ved 80°C i 15 minutter, indfører denne opløsning i løbet af 20 minutter ved 120°C i en blanding af 7 ml dimethylform-amid, 12,4 g lithiumcarbonat og 10 g lithiumbromid. Man holder under omrøring ved 120°C i 2 timer 20 minutter, afkøler til 50°C, hælder 22 143105 i en blanding af 60 ml vand, 120 g is og 23 ml saltsyre, ekstrahe-rer med ether, vasker med vand, tørrer, behandler med aktivkul, filtrerer og afdamper opløsningsmidlet# Der fås 7 g af det forventede råprodukt, som umiddelbart benyttes i det næste trin.
Man kan rense produktet ved chromatografi på silicagel under eluering med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i forholdet 8:2 og omkrystallisation af ether. Smp. 55°C.
Trin B: Hydrochloridet af 5-chlor-5-oxo-7-meth.ylamino-6,7.8.9-te -trahydro-5H-benzocyclohepten.
Man sætter ved 20°C 60 ml ethanolisk opløsning af monomethyl-amin på 5 N til en opløsning af 9 g produkt fra trin A i 50 ml ethanol. Man omrører i 1 time, inddamper til tørhed, optager ill saltsyre og vasker med ether. Man afkøler til 10°C, gør alkalisk ved tilsætning af koncentreret ammoniakvand, ekstraherer med ether, vasker med vand, tørrer, behandler med aktivkul, filtrerer og inddamper til tørhed. Der fås 7,6 g produkt, som man opløser i 5 ml methanol. Man afkøler til 10°0, tilsætter en opløsning af hydrogenchlorid-gas i ethylacetat, frasuger de dannede krystaller og får 4,6 g af det forventede produkt. Smp. 218°C.
Trin 0: 3-chlor-5-hvdroxy-7-methylamino-6.7.8.9-tetrahydro-5H-benzo-cvclohenten.
Man suspenderer de 4,6 g produkt fra trin B i 100 ml vand, afkøler til 10°C og tilsætter natriumhydroxidopløsning. Man ekstraherer med methylenchlorid, tørrer og inddamper til tørhed. Der fås 4 g olieagtigt produkt, som man opløser i 40 ml ethanol og 4 ml vand. Man tilsætter derpå ved 20°C 2 g natriumborhydrid og holder under omrøring i 1 time. Man inddamper til tørhed, optager i methylenchlorid, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Man vasker med isopropylether og får 3,7 g af det forventede produkt.
Smp. 90°C.
Eksempel 17.
ffumaratet af 2-ohlor-7-dimethylamino-6.7-dihydro-5H-benzooyolohepten.
Man indfører 4,7 g hydrochlorid af 2-chlor-7-methylamino--6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten (fremstillet som angivet i eksempel 16) i 47 ml acetonitril. Man tilsætter 7,7 ml formaldehyd i 40$’s vandig opløsning og derefter 4,5 g natriumcyanborhydrid. Man omrører i 15 minutter ved stuetemperatur, tilsætter eddikesyre indtil en pH-værdi på 7, omrører atter 45 minutter ved stuetemperatur og 23 143105 inddamper til tørhed under vakuum.
Der fåa 2,6 g 2-chlor-7-dimethylamino-6,7-dihydro-5H-benzo-cyclohepten i form af en olie.
Ved tilaætning af fumarsyre i methanol får man 3,3 g fuma-rat af 2-cfclor-7-dimethylamino-6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten.
Smpe 160°C.
Analyse: C13H16C1N'C4H404 s 337,795 beregnet: C* 60,44 H* 5,97 B* 4,15 Cl* 10,50 fundet: 60,2 6,0 4,1 10,7
Farmakologisk undersøgelse.
l) Prøve vedrørende potentialiaering af effekterne af I.M.A.O.
Indgiften på mus af en inhibitor for monoaminoxydase (I.M.A.O.) medfører en motorisk hyperaktivitet hos disse dyr, som kan potentialiseres ved hjælp af en antidepreesor (Carlsson m.fl«, Brain Research, 1969, 12, 456).
En dosis på 100 mg/kg nialamid indgives ad intraperitoneal vej 30 minutter før indsprøjtningen af det undersøgte produkt ad samme vej.
Værdierne af de aktimetriske tællinger konstateres hver halve time i 6 timer. Potentialiseringen af effekterne af nialamid ved hjælp af det undersøgte produkt udtrykkes ved et voksende antal plustegn (+) for en bestemt dosis udtrykt i mg/kg.
De opnåede resultater fremgår af følgende tabel:
Potentialiaering af nialamid for Produkt beskrevet i eksempel en dosis udtrykt i mg/kg_ 1 ++ 20 2 + 1-5 +++ 20 5 +1 +++ 20 6 ++ 5 +++ 20 7 +5 ++ 20 10 (2-ohlord erivat) +++ 1 +++ 5 11 +5 +++ 20 13 ++ 20 14 ++ 20 24 143105
De opnåede resultater viser, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede produkter i betydelig grad potentiali-serer effekterne af nialamid.
2) frøve vedrørende notentialisering af effekterne af 5 HIP.
Indgift af 5-hydroxytryptophan (5 HTP) på mus, som er forbehandlet med en antidepressor, medfører hos disse dyr en ejendommelig adfærd, især fremkomsten af rystelser.
Det undersøgte produkt indgives ad intraperitoneal vej i voksende doser 1 time før indsprøjtning ad samme vej af en dosis på 200 mg/kg 5 HTP.
De iagttagne symptomer noteres hver kvarte time i løbet af 1 time.
Man bestemmer den minimale aktive dosis (DMA) af det undersøgte produkt.
De opnåede resultater fremgår af følgende tabel:
Produkt beskrevet i ' DMA
eksempel minimal aktiv dosis __ _mg Ag_ 1 20 5 10 6 5 9 20 10 (2-chlorderivat) 10 11 20 12 20 13 50 . 14 50
De opnåede resultater viser, at produkterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i høj grad potentialiserer effekterne af 5-HTP.
3) Prøve vedrørende notentialisering af effekterne af 1-dopa.
Indgift af I-dopa på mus, som er forbehandlet med iproniazid 18 timer i forvejen fremkalder et· vist antal symptomer: Muskulær hypertonioitet, hyperaktivitet, ophidselse, skrigen, aggressivitet, spytafsondring og exophthalmi.
Intensiteten af disse effekter potential!seres ved indgift af en antidepressor 1 time før indgiften af L-dopa.
Hanmus modtager ad intraperitoneal vej 75 mg/kg iproniazid 25 143105 18 timer før begyndelsen af prøven. Det undersøgte produkt indsprøjtes derpå i vandig opløsning ad intraperitoneal vej i voksende doser.
I-dopa injiceres ad samme vej i en dosis på 100 mg/kg 1 time efter. De forskellige symptomer, som iagttages 15 og 30 minutter efter indsprøjtningen af L-dopa, vurderes i en skala fra 0 til 3 for hvert dyr og opsummeres for hver dosis.
Den effektive dosis 50, DE^q, som potentialiserer effekterne af I-dopa med 50$, bestemmes.
De opnåede resultater fremgår af følgende tabel:
Produkt beskrevet i eksempel DE^q ^ ^/^g 1 under 5 2 5 3 2 5 2 6 10 7 10 8 5 9 5 10 (2-chlorderivat) under 5 11 20 12 10 13 20 14 20
De opnåede resultater viser, at de undersøgte produkter i høj grad potentialiserer effekterne af L-dopa.
4) Undersøgelse af akut toksicitet.
De dødelige doser 50, DI^q, af de forskellige produkter vurderes på mus efter indgift ad intraperitoneal vej.
Dødeligheden konstateres efter 48 timer.
De tilnærmede værdier for DIfremgår af følgende tabel: 26 143105
Produkt beskrevet i eksempel BI^.q ^ mg/kg _ intraperitonealt 1 75 2 100 3 100 4 50 5 50 6 75 7 100 8 50 9 50 10 (2-chlorderivat) 75 11 75 12 75 13 250 14 150
Biokemisk undersøgelse« 1) Tnhlhering af optagelse af serotonin in vitro,
Inhiberingen af optagelsen af serotonin (5 HT) måles i ikke rensede synaptosomer fremstillet ud fra hele rottehjerner (hunner, 19-21 dage) ifølge Kannengiesser m.fl. (Biochemical Pharmacology, 22,73,1973).
Produkterne bringes ved forskellige koncentrationer til at inkubere med produktet ved 37°C i 5 minutter i nærværelse af 14C-5 HT i en koncentration på 10"' M.
Pen inhiberende koncentration 50, CI^0, af et produkt, dvs. den doais, som inhiberer 50$ af optagelsen af 14C-5 HT i synaptoso-merne, bestemmes grafisk.
Be opnåede resultater fremgår af nedenstående tabel.
2) Inhibering af optagelse af serotonin in vivo.
Pe undersøgte produkter indgives ad intraperitoneal vej på hold på hunrotter på 19-21 dage i doser varierende fra 5 til 20 mg/kg.
Efter 30 minutter udtages hjernerne. Synaptosomerne fremstilles og bringes til at inkubere i nærværelse af 140-5 HT som angivet ovenfor.
Pen relative styrke af produkterne til at inhibere optagelsen af 14C-5 HT vurderes i forhold til et forsøg, som udføres på dyr, som ikke har modtaget det undersøgte produkt.
27 143105
Aktiviteten udtrykkes ved et voksende antal plustegn (+).
De opnåede resultater fremgår af følgende tabel:
Produkt beskrevet i Prøve in vitro Prøve in vivo eksempel_ _ CI5Q (M) _ 1 5,1 x 10“7 ++ 5 1,5 x 10~7 +++ 6 1,9 x 10*6 ++ 10 (2-chlorderivat) 5,5 x 10“7 +++ 11 4,0 x 10“7 +
De opnåede resultater viser, at produkterne har meget interessante serotoninergiske egenskaber.

Claims (1)

143105 28 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminobenzocyclo-heptenderivater, eller deres farmaceutisk acceptable additionssalte med mineralsyrer eller organiske syrer, hvilke derivater har den almene formel I 28\ i } y—ncT2 <x) 5 6 hvor X betegner et hydrogenatom eller et halogenatom med undtagelse af fluor, idet halogenatomerne sidder i 2- eller 4-stilling på phenylringen, Y betegner et hydrogenatom eller danner sammen med Z en carbon-carbon-dobbeltbinding, Z betegner et hydrogenatom eller danner sammen med Y en carbon-carbon-dobbeltbinding, R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer eller en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med et fluor- eller chloratom, en methylgruppe eller methoxygruppe, R betegner hydrogen, en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, en alkenylgruppe 2 med 2-5 carbonatomer, R betegner en alkylgruppe med 1-5 carbon- 1 2 atomer, en alkenylgruppe med 2-5 carbonatomer, eller R og R danner sammen med det tilhørende nitrogenatom en mættet hetero-ring indeholdende 4-6 carbonatomer, som om ønsket kan omfatte et svovl-, oxygen- eller nitrogenatom, hvilket nitrogenatom eventuelt kan være substitueret med en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, kendetegnet ved, at man a) dehydratiserer et produkt med formlen II 29 143105 H Oli γ-ί— If V Jt %Λ / (II) 1 9 . 8 1 2 hvor X, R, R og R har samme betydning som ovenfor til opnåelse af et produkt med formlen 1' - n\r2 (I,) * 56 hvor X, R, R^· og R^ har samme betydning som ovenfor, og at man enten isolerer dette produkt, eller man reducerer dette produkt med formlen 1' til opnåelse af ..et produkt med formlen I1' H o 2Ar\7 A x 7^1^/ (I,) 4 5 6 1 2 hvor X, R, R og R har samme betydning som ovenfor, eller b) at man reducerer et produkt med formlen II R OH 3/? \ 1 r ir V x A / \82 (II) 1 9 8 1 2 hvor X, R, R og R har samme betydning som ovenfor, ved hjælp af et kraftigt reduktionsmiddel til opnåelse af et produkt med formlen I * *
DK338376A 1975-07-28 1976-07-28 Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminobenzocycloheptenderivater eller farmaceutisk acceptable additionssalte deraf DK143105C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7523499 1975-07-28
FR7523499A FR2319332A1 (fr) 1975-07-28 1975-07-28 Nouveaux derives de l'aminobenzocycloheptene et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments desdits produits

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK338376A DK338376A (da) 1977-01-29
DK143105B true DK143105B (da) 1981-03-30
DK143105C DK143105C (da) 1981-11-09

Family

ID=9158434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK338376A DK143105C (da) 1975-07-28 1976-07-28 Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminobenzocycloheptenderivater eller farmaceutisk acceptable additionssalte deraf

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4091115A (da)
JP (1) JPS5217455A (da)
AT (1) AT346303B (da)
AU (1) AU503674B2 (da)
BE (1) BE844555A (da)
CA (1) CA1088070A (da)
CH (1) CH616647A5 (da)
DD (1) DD126800A5 (da)
DE (1) DE2633889C2 (da)
DK (1) DK143105C (da)
ES (2) ES450166A1 (da)
FI (1) FI63014C (da)
FR (1) FR2319332A1 (da)
GB (1) GB1503119A (da)
HU (1) HU175289B (da)
IE (1) IE44014B1 (da)
IL (1) IL50116A (da)
LU (1) LU75470A1 (da)
NL (1) NL7608398A (da)
PT (1) PT65413B (da)
SE (1) SE7607944L (da)
SU (1) SU682121A3 (da)
ZA (1) ZA764546B (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2365339A1 (fr) * 1976-09-23 1978-04-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'aminobenzocycloheptene, ainsi que leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces nouveaux produits
DK390477A (da) * 1977-05-23 1978-11-24 Sandoz Ag Fremgangsmaade til fremstilling af cycloheptenderivater
FR2409256A1 (fr) * 1977-11-18 1979-06-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 5h-benzocycloepten-7-amine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicament
FR2633617B1 (fr) * 1988-07-04 1991-02-08 Adir Nouveaux derives du benzocycloheptene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPH051033A (ja) * 1991-06-18 1993-01-08 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾシクロヘプテン誘導体及びその製法
JP2003291819A (ja) * 2002-03-29 2003-10-15 Sanyo Electric Co Ltd 台 車
CA2542077A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 President And Fellows Of Harvard College Pyrovalerone analogs and therapeutic uses thereof
JP5513378B2 (ja) * 2007-06-15 2014-06-04 ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション，インコーポレイテッド 治療化合物
US8278466B2 (en) * 2008-04-28 2012-10-02 Janssen Pharmaceutica Nv Benzocycloheptane and benzoxepine derivatives
EP2427183A4 (en) * 2009-05-05 2014-01-08 Univ Florida THERAPEUTIC COMPOUNDS

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1202791B (de) * 1960-09-19 1965-10-14 Smith Kline French Lab Verfahren zur Herstellung substituierter Cyclopropylamine
US3253037A (en) * 1962-06-19 1966-05-24 Ciba Geigy Corp N-2-alkynyl-amino-benzocylo-alkanes
US3836534A (en) * 1969-05-01 1974-09-17 Colgate Palmolive Co 5-piperazino-6-hydroxy-5h-benzo-cycloheptenes
US3751420A (en) * 1971-04-01 1973-08-07 Squibb & Sons Inc Monoolmonoene amines

Also Published As

Publication number Publication date
ES450166A1 (es) 1977-11-16
JPS5217455A (en) 1977-02-09
PT65413B (fr) 1978-06-09
AU503674B2 (en) 1979-09-13
DE2633889C2 (de) 1982-12-23
DE2633889A1 (de) 1977-02-17
IE44014L (en) 1977-01-28
FI63014B (fi) 1982-12-31
AT346303B (de) 1978-11-10
IL50116A (en) 1979-10-31
FI63014C (fi) 1983-04-11
PT65413A (fr) 1976-08-01
CA1088070A (fr) 1980-10-21
DK143105C (da) 1981-11-09
AU1629576A (en) 1978-02-02
NL7608398A (nl) 1977-02-01
CH616647A5 (da) 1980-04-15
FR2319332A1 (fr) 1977-02-25
ZA764546B (en) 1977-09-28
SU682121A3 (ru) 1979-08-25
GB1503119A (en) 1978-03-08
SE7607944L (sv) 1977-01-29
DD126800A5 (da) 1977-08-10
US4091115A (en) 1978-05-23
LU75470A1 (da) 1977-04-06
FR2319332B1 (da) 1978-11-17
ATA555776A (de) 1978-03-15
FI762107A (da) 1977-01-29
ES461268A1 (es) 1978-08-16
IL50116A0 (en) 1976-09-30
HU175289B (hu) 1980-06-28
BE844555A (fr) 1977-01-27
IE44014B1 (en) 1981-07-29
DK338376A (da) 1977-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102120513B1 (ko) 이미다조피리딘 화합물 및 이의 용도
Parish Jr et al. Syntheses and diuretic activity of 1, 2-dihydro-2-(3-pyridyl)-3H-pyrido [2, 3-d] pyrimidin-4-one and related compounds
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
EP0918774B1 (en) Androgen receptor modulator compounds and methods
Thompson et al. Synthesis and pharmacological evaluation of a series of dibenzo [a, d] cycloalkenimines as N-methyl-D-aspartate antagonists
JP7340574B2 (ja) フラバグリン誘導体
KR20120113709A (ko) 벤조이미다졸 화합물 및 그의 용도
WO2009103176A1 (en) Nitrogen-containing bycyclic compounds active on chronic pain conditions
DK143105B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminobenzocycloheptf enderivater eller farmaceutisk acceptable additionssalte dera
Roma et al. 1, 8-Naphthyridines VIII. Novel 5-aminoimidazo [1, 2-a][1, 8] naphthyridine-6-carboxamide and 5-amino [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a][1, 8] naphthyridine-6-carboxamide derivatives showing potent analgesic or anti-inflammatory activity, respectively, and completely devoid of acute gastrolesivity
WO2014020101A1 (fr) Derives de griseofulvine
DK169548B1 (da) Anthelmintisk virksomme benzazepin- og benzoxapinderivater og fremstilling heraf
KR20120101551A (ko) Ｍｇｌｕｒ５ 수용체의 알로스테릭 조절자로서 바이사이클릭 티아졸
DK165691B (da) Tricykliske aminer afledt af 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-b)furan, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem
WO2020205832A1 (en) Fused polycyclic pyridone compounds as influenza virus replication inhibitors
JP2019533650A (ja) Ｅｈｍｔ２阻害剤としての置換された融合二環式または三環式複素環化合物
CA2744343A1 (en) 6, 7 -dihydro- 5h- pyrrolo [3, 4-d] pyrimidin-4-yl] -quinolin-3 -ylamine compounds useful as faah modulators and uses thereof
WO2023225773A1 (en) Solid forms of mesembrine and therapeutic uses thereof
Boksa et al. SYNTHESIS, IN VITRO AND IN VIVO 5-HT1A/5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR ACTIVITY OF NEW HYBRID 1, 2, 3, 4-TETRAHYDRO-g-CARBOLINES WITH 1-(2-METHOXYPHENYL) PIPERAZINE MOIETY
DK142359B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten eller farmaceutisk acceptable additionssalte deraf.
EP4337220A1 (en) Selective, partial, and arrestin-biased 5-ht2a agonists with utility in various disorders
CS249455B1 (en) N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation
RU2184732C1 (ru) 5,5-дизамещенные-2-метил-9,9-диоксо-9-тиабицикло[4.3.0]нонаны
JPS5978164A (ja) １，２，３，４−テトラヒドロ−１−アミノメチル−４−フエニルイソキノリン及びその製造法
KR800000977B1 (ko) 새로운 아미노벤조사이클로헵텐 유도체 및 그 염의 제조방법