JPS5978164A - １，２，３，４−テトラヒドロ−１−アミノメチル−４−フエニルイソキノリン及びその製造法 - Google Patents

１，２，３，４−テトラヒドロ−１−アミノメチル−４−フエニルイソキノリン及びその製造法

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JPS5978164A
JPS5978164A JP58174447A JP17444783A JPS5978164A JP S5978164 A JPS5978164 A JP S5978164A JP 58174447 A JP58174447 A JP 58174447A JP 17444783 A JP17444783 A JP 17444783A JP S5978164 A JPS5978164 A JP S5978164A
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phenylisoquinoline
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ロナルド・シ−・グリフイス
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、新規な１．２．５．４−テトラヒドロ−１−
アミノメチル−４−フェニルイソキノリン及びその製造
法に関する。
発明の概要 本発明は、式１ 〔式中、Ｒ１及びＲ７は水素、低級アルキル、シクロア
ルキル、アリール及びアラルキルの群から選定され、そ
してＲ８は水素、アシル及び低級アルキルの群から選定
される〕の１．２．　＆　４−テトラヒトａ−１−アミ
ノメチル−４−フェニルイソキノリンに関する。
本明細書で用いる用語「低級アルキル」は、約７個以下
の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味
する。
式Ｉの化合物及びそのシス又はトランス形の付概塩は、
化合物中間体として有用であり、そして有用な薬理特性
特に抗抑うつ性、抗ヒスタミン性及び→リン作動性細筒
又は拮抗筋活性を有する。
式Ｉの化合物の製造法は、操作Ａの工程（ａ）〜（ｄ）
又は操作Ｂの工程（ａ）〜（ｄ）を包含する。
操作Ａ （ａ）　　式■の２，２−ジフェニルエチルアミンをア
シル化剤ＸＣＨ，Ｃ０Ｘ（式中、置換基Ｘは、同種又は
異種であり、そしてアミノ基のために置換されることが
できる基を表わし、例えばＸはハロゲン、ヒドロキシル
、メタンスルホネート、トシレートであってよく、そし
て好ましい具体例ではＸはハロゲン好ましくは塩素であ
る）と反応させる。これらの化合物の反応は、水酸化ナ
トリウム若しくはカリウム、炭酸ナトリウム若しくはカ
リウム、トリエチルアミン又はピリジンの如き塩基の存
在下に窒素アシル化に慣用の態様で行なわれ、そして溶
剤を用いないで又は好ましくは適当な溶剤例えばクロロ
ホルム又は塩化メチレン中において行なうことができる
。適当な温度範囲は、約０．５〜２４時間の期間におい
ての一１５℃〜＋５０℃である。かくして、対応する窒
素アシル化生成物■が得られる。
ＣＨ，Ｘ ０））弐ＨＩの化合物をビシュラー・ナビエラルスキー
条件（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、　Ｖｏｌ
、■、第７４〜１５０頁、アダムズ他発行）に従って環
化して式ＩＶの１−（置換メチレン）　−３，４−ジヒ
ドロ−４−フェニルイソキノリンを生成する。
ＣＭ、Ｘ この反応は、過剰の脱水剤を用いて高められた温度好ま
しくは溶剤の沸点近くの温度でα５〜２４時間行われる
。脱水剤の例は、五酸化燐、オキシ塩化燐、五塩化燐及
びポリ燐酸である。溶剤は、各反応体に対して不活性で
しかも環化を促進するのに十分なだけ高い温度を提供す
るようなものから選定される。
好ましい組み合わせは、キシレン中で五酸化燐を１４０
℃で２時間用いることである。
（ｃ）　　式■の化合物を第−又は第ニアミンＲ，Ｒ，
ＮＨ（こ＼で、Ｒ８及びＲ１は式Ｉについて記載した値
を有する）と反応させ、かくして残りのＸ基を［換して
式■の１−アミノメチル−４４−ジヒドロ−４−フェニ
ルイソキノリンを生成する。
１ この反応は、等モル割合の■及びアミン又は過剰のアミ
ンの存在下に行なうことができる。第一アミンＲ１ＮＭ
、の場合には、多過剰のアミンは、アミン官能基の二置
換を防止するのに有益である。
反応は、溶剤の不在下に又はメタノール及びエタノール
の如き溶剤を用いて実施することができる。
また、反応は、通常、０〜６０℃の温度で行なうことが
できるが、しかしそれよりも高い又は低い温度を用いる
こともでき、そして反応疑問は約α５〜７２時間であっ
てよい。
（ｄ）　　式Ｖの比較的不安定な化合物を中性又は塩基
性媒体中のその場所において式Ｉの１−アミノメチル−
１，２，５，４−テトラヒドロ−４−フェニルイソキノ
リンに還元させる。これらの還元は、パラジウム、白金
若しくはニッケルの如き触媒上で約５〜６０　ｐｓｉの
圧力及び約１５〜５０℃の温度で約α５〜４８時間の期
間にわたって接触本案化することによって又は水素化は
う素ナトリウムの如き錯体水素化物還元剤によって行わ
れる。
この反応順序の生成物は、通常、式Ｉ（Ｒｓ＝Ｈ）のシ
ス及びトランス立体異性体形の混合物である。
異性体の相対量をま、置換基Ｒ，及びＲ１並びに■の１
２−二重結合を還元するのに用いた還元剤の性状に応じ
て変蛎し、そして還元を行なう溶剤媒体の性状によって
も影響を受ける場合がある。異性体の割合はクロマトグ
ラフ又は分光分析技術によって測定することができ、ま
た純立体異性体形へのそれらの分離は通常の再結晶化又
はクロマトグラフ法によって達成することができる。
式■の化合物を製造するための別法は以下の操作Ｂから
なる。
操作Ｂ （ａ）　　式■ の２−ヒドロキシ−１２−ジフェニルエチルアミンをア
シル化剤ＸＣＨ，ＣＯＸ　（こ＼で、Ｘは先に定義した
活性化残基である）と操作Ａの工程（ａ）に記載したと
同様の条件下に反応させて式■０＝Ｃ ＣＭ、Ｘ のＮ−アシル化誘導体を生成させる。
（ｂ）　　式■の化合物をビシュラー・ナピエラルスキ
ー反応のピクテ・ガム変形法（ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｅ
ｔｉｏｎｍｓ　Ｖｏｌ、　Ｖｌ、第７６〜７８頁）に従
って還化し、Ｎ−アシル−２−ヒドロキシル−１，２−
ジアリールエチルアミンの２−ヒドロキシル基の除去及
び１−フェニル基の見掛上の移行の結果として１−（＋
１１換メチレン）−４−フェニルイソキノリン（式■）
を生成する（　Ｎ、　Ａｒｄａｂｉｌｃｈｉ　　ａｎｄ
（１９７９））。
（ｃ）　　式■の化合物な操作Ａの工程（Ｃ）に記載し
た如くして第−又は第ニアミンＲ，Ｒ，ＮＨと反応させ
て式■の１−アミノメチル誘導体を生成する。
（ｄ）　　式■の化合物を、複案環式環のみを還元する
条件下に接触的に又は錯体水素化物還元によって還元し
て式■＜ｖｔｓ＝Ｈ）の化合物を生成する。
式ＩにおいてＲ３が水素以外のものでそしてＲ。
及びＲ２が水素でない化合物は、式ＩにおいてＲ３が水
素でありそしてＲ１及びＲ６が水素以外のものである化
合物を、ハロゲン化アルキル若しくはアラルキル又はハ
ロゲン化アシル又はアミン官能基によって置換可能な残
基を含有する等量の反応剤と更に反応させて２−アルキ
ル又は２−アシル−４−フェニル−１−アミノメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを生成する
。２−＠残基がアシルである場合には、新たに形成した
アミド基は、錯体水素化物反応剤で更に還元することが
できる。アルキル化剤又はアシル化剤は、塩基の存在下
に僅かな過剰で通常使用され、そして不活性溶剤の存在
下又は不在下に反応させることができる。
式Ｉの化合物を製造するための例示的な技術及び方法を
以下の特定の実施例に提供するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。温度は、特に記していなければ
℃である。各実施例に報告した如き抗ヒスタミン活性は
、Ｋａｎｏｆ及びＧｒｅ＠ｎｇａｒｄが開発した方法（
Ｎａｔｕｒｅｓ　２７２、第３２９頁、１９７Ｂ）に従
ってヒスタミン刺激アデニル酸シクラーゼ（ａｄ、　ｅ
ｙｅ　Ｈ）の試験管内抑制によって、また’Ｐｒａｙ他
が記載した方法（Ｐｒｏｅ、　Ｎａｔ’１．　Ａｃａｄ
、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ％　７５、ｐａｇｅ６２９０．１
９７Ｂ）に従って脳におけるトリチウム化メビラミンｌ
”Ｈ）−メビラミン）の特異結合の試験管内抑制によっ
て測定された。フリン作動活性は、Ｙ　ａ　ｍ　ａ　ｍ
旧１及び５ｎｙｄｅｒが記載した方法（Ｐｒｏｅ、　Ｎ
ｕｔ’　１．　Ａｃａｄ、　Ｓｅｔ、　ＵＳＡ％　７１
、ｐａｇｅ１７２５．１９７４　）に従って脳における
トリチウム化ベンジル酸キヌクリジニル（（”Ｈ）−Ｑ
ＮＢ　’）　　の結合の試験管内抑制によって測定され
た。抗抑うつ活性は、上記の如くして測定されたコリン
作動性及び抗ヒスタミン活性をイミプラミン、アミトリ
ブチリン及びドクセビンの如き標準三環式抗抑うつ剤並
びにミアンセリン及びイブリンドールの如き異形性抗抑
うつ剤標準物の活性と比較することによって試験管内で
測定された。更に、抗抑うつ活性は、Ｊ、　Ｆｒａｎｋ
ａｎｈｅ　１ｍ他が記載した方法（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉｓｔ　２２、ｐａｇｅ　２９８．１９８０　）に
従って意識のあるビーグルのＥＥＧのコンピューター分
析によって生体内で測定された。これらの観際の各々は
、以下の各側において１効力１として報告されている。
こ＼で、効力は、ヒスタミンによる処理後に観察された
アデニル酸シクラーゼ（ａｄｅｙｃＨ）の刺激又ハ脳ホ
モジエネートを評価するための〔３Ｈ〕メピラミン若し
くは（”　）Ｉ　）　ＱＮＢの結合を５０％程抑制する
のに要するモル濃度として表わされている。数が小さい
程、大きい効力を示す。試験した各化合物は、１×１０
″−ｓ　モルを越えた（ａｄｅｙｅＨ）評点を有してい
た。
例　　１ 方法Ａ Ｎ−クロロアセチル−２，２−ジフェニルエチルア（ど ２．２−ジフェニルエチルアミン（１００，０ｐ。
（１５モル）及びトリエチルアミン（１２ｘｏ、ｐ。
１２モル）をクロロホルム（２））中に溶解させた溶液
を攪拌しながら周囲温度で窒素下に維持し、これにクロ
ロアセチルクロリド（１２４，２，！ｉ＋。
１１モル）を滴下し、そして混合物を２時間攪拌した。
薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）分析によれば、反応は完
全であることが示された。混合物を分液ｆ斗に移し、１
０％Ｔ（ＣＩ　（５Ｘ１　り及び水（１１）で洗浄し、
そして有機相をＭｇＳＯ４で脱水した。暗色油になるま
で溶剤を蒸発させ、シクロヘキサン（１１）で処理し、
そして放置時すると、固体が結晶化した。これを濾過に
よって集め、シフ四へキサンで洗浄し、そして風乾する
と、１２２．０．！ｉ’のＮ−り００アセチル−１，１
−ジフェニルエチルアミンが黄褐色ｍ体（ｍｐ−ｙ３〜
７４℃）として得られた。
五酸化燐（３７１０１／、２．６モル）をキシレン（８
１）中に分散させた分散液を攪拌しながら窒素下に維持
し、これを温和な還流まで加熱しく約１４０℃）、次い
でＮ−りｐロア七チル−１，１−ジフェニルエチルアミ
ン（９αＯ１１α３２８モル）で少しずつ処理し、そし
て混合物を還流で２時間維持し、次いで周囲温度まで一
夜冷却させた。
キシレンをデカンテーションし、反応フラスコを水浴中
で冷却し、そして固体残留物を水（１０１）で注意深く
処理した。この混合物をｎ、ｓ時間攪拌し、次いで５０
％ＮａＯＨでｐＨ１１まで塩基性にし、り四ロホルム（
５×５１）で抽出し、そして抽出相をＭｇ５Ｏ，で脱水
した。暗色の油になるまで溶剤を蒸発させ、これをアセ
トン（５００ｍｌ）とエーテル（２００ｍ／）との混合
物中に直ちに溶解させそしてＨＣＩ　　ガスで酸性化し
た。放置すると、固体が結晶化した。この結晶を濾過に
よって集めそして風乾して８８．１１１の１−クロロメ
チル−！１．４−ジヒドロー４−フェニルイソキノリン
ヒドロクロリド（ｍｐ＝２０６〜２０７℃）を得た。
メタノール（１，ｇ）とモノメチルアミン（３００ｄ）
との溶液を攪拌しながら窒素下に維持し且つ水浴中で冷
却し、これに１−クロルメチル−５，４−ジヒドロ−４
−フェニルイソキノリンヒドロクロリド（８ＫＯＦ！、
（１２８モル）を少しずつ添加し、そして混合物を還流
まで（約５０〜５５℃）２時間加熱した。冷却後、溶液
を耐圧びんに入れ、そしてパー（Ｐａｒｒ　）装置にお
いて５０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５，０ｇ）で４０　ｐｓｆ　
　にて１６時間水素化した。触媒を濾過によって除去し
、そしてガム様残留物になるまで溶剤を蒸発させた。こ
れをメタノ−ル（２ｏｏｍ）とイソプロパツール（２０
０１１１７）との混合液中に溶解させ、そしてＭＣＩガ
スで酸性化した。冷却及び放置時に、白色固体が結晶化
した。この結晶を沢過によって集めそして乾燥して６４
、０．９の多量異性体性入−１，２，４４−テトラヒド
ロ−１−メチルアミノメチル−４−フェニルイソキノリ
ンジヒドロクロリド（ｍｐ＝２！７６〜２７７℃）を得
た。結晶化から２回目の固体（２６１ｙ）を得た。これ
は、微量異性体より主としてなっていた（ＴＬＣ）。こ
の生成物を２回再結晶化すると、純微量異性体トランス
−１４４４−テトラヒドロ−１−メチルアミノメチル−
４−７エ二ルイソキノリンジヒドロクロリド（ｍｐ　＝
２６９〜２７０℃）が得られた。
２−ヒトルキシー１２−ジフニニルエチルアミン（９５
，５，！ｉ＋、［１３９モル）（ベンゾインオキシムの
接触還元によって得た）とトリエチルアミン（４＆５，
９．α４２９モル）とをクロロホルム（１））中に溶解
させた溶液を攪拌しながら窒素下に維持し、これにりｐ
ロアセチルクロリド（４６，２ｙ１α４１モル）を滴下
し、そして混合物を還流で１時間加熱した。冷却後、混
合物を１０％ＨＣＩ（１））及び水で洗浄し、そして有
機相をＭｇ５Ｏ。
で脱水した。固体残留物が得られるまで溶媒を蒸発させ
、そしてメタノールから再結晶化して９１．０ｇのＮ−
クロロアセチル−２−ヒト四キシー１，２−ジフェニル
エチルアミン（ｍｐ＝１６６〜１６９℃）を得た。
１−クロロメチル−４−フェニルイソキノリン五酸化燐
（１５４，２１ｉ＋、１．１モル）をキシレン（２））
中にＭ濁させた懸濁液を攪拌しながら窒素下に維持した
ものを穏やかな還流まで加熱（約１４０℃）し、次いで
Ｎ−クロロアセチル−２−とト四キシー１．２−ジフェ
ニルエチルアミン（３７，９、ｐ、（１１５５モル）で
少しずつ処理し、この混合物を還流で２時間維持し、次
いでＪＲ囲温湿度一夜冷却させた。キシレンをデカンテ
ーションシ、反応フラスコを水浴中で冷却し、そして固
体残留物を水（２））で注意深く処理した。混合物を５
０％ＮａＯＨ″ｒｐＨ１１まで塩基性にし、エーテル（
６×５００１ｒＬｌ）で抽出しそして抽出相をＭｇＳＯ
４で脱水した。溶剤を蒸発させると、２４．３．Ｐの１
−クロルメチル−４−フニニルイソキノリンが油として
生成した。この物質をそのま＼で用いて更に処理した。
アセトン／エーテルから塩ｒ＃塩として結晶化させて得
た分析試料は、１・０１〜１０２℃の融点を有していた
。
モノメチルアミン（２００ｍ／）とメタノール（１））
との溶液を攪拌しながら窒素下に維持し且つ水浴中で冷
却し、これに１−クロロメチル−４−フェニルイソキノ
リン（２４，３＆、０．０９３モル）をメタノール（１
０ｏｍＪ）中に溶解させた溶液を添加し、そしてこの混
合物を周囲温度まで温めてから６日間攪拌した。溶剤を
蒸発させ、暗色の油状残留物をメタノール（５０ｉ＋）
及びイソプロパツール中に溶解させ、そしてＨＣ１ガス
で酸性化した。冷却及び放置時に、白色固体が結晶化し
た。この結晶をｆ過によって集めそして乾燥して１６−
３１１の１−メチルアミノメチル−４−フェニルイソキ
ノリンヒドロクロリド（ｍｐ　＝２１２〜２１３℃）を
得た。メタノール／エタノールから再結晶化した分析試
料は、２１５〜２１６℃のｍｐを有していた。
１−メチルアミノメチル−４−フェニルイソキノリンヒ
ドロクロリド（２５！Ｕｇ、０．０９モル）ヲ５００　
ｍｌのメタノール及び５００１１Ｌｌの水中に溶解させ
た溶液をパー装置において５％ＰＴ／Ｃ（２，ＯＦ　）
によって４０　ｐｓｉで８時間水素化した。
ＴＬＣ分析によれば、異性体還元生成物である約６０／
４０の混合物の生成が示された。触媒をｆ過によって除
去し、溶剤を蒸発させて油状残留物を得、これをメタノ
ール（５０ｒｎｌ　）及びイソプロパノール（１００ｍ
）中に溶解させ、そしてＨＣ１ガスで酸性化して過剰を
確保した。冷却及び放置時に、白色固体が結晶化した。
この結晶を濾過によって集めて１９８ｇのシス及びトラ
ンス−１，４３，４−テトラヒドロ−１−メチルアミノ
メチル−４−フェニルイソキノリンジヒドロクルリド混
合物を得た。メタノール／イソグ四パノールカラ分別再
結晶すると、純多量（トランス）異性体（９２Ｉ）及び
純微量（シス）異性体（′５．８．ｐ）が生成した。こ
れらは、方法Ａによって得られた物質と同じであった（
　ＩＲ，ｍｐ、　ｎｍｒ　）　。
このシス形の（”Ｈ，）メビラミン評点は、トランス形
の７．８ＸＩＤ＝モルと比較して３．５Ｘ１０″モルで
あった。シス形の（”Ｈ）ＱＮＢは２．６×１０−６モ
ルで、これに対してトランス形の評点は！＆、６×１−
モルであった。
例　　２ ドの合成 ジメチルアミン（２５０ｍ７）をメタノール（１り中に
溶解ぎせた溶液を攪拌下に窒素下に維持し且つ水浴中で
冷却し、これに１−クロロメチル−へ４−ジヒドロ−４
−フェニルイソキノリン（２５，０Ｊ、（１０８４モル
）を少しずつ添加し、そしてこの混合物を周囲温度まで
温めながら４時間攪拌した。溶液を耐圧びんに入れ、そ
してパー装置において５％Ｐｄ／Ｃ触媒（５，Ｏｉ　）
によ′って４゜ｐｓｉで１６時間水素化した。触媒ご濾
過によって除失し、そして溶剤を蒸発させてゴム様残留
物を得た。残留物をメタノール（５００ａｔ　）及びイ
ソプロパツール（１ｏｏｙ）中に溶解させ、そしてＭＣ
Ｉガスで酸性化した。冷却及び放置時に、固体が結晶化
した。この結晶を濾過によって集めた。
メタノール／イソプロパツール／水から再結晶すると、
１２．２　、Ｐの多量異性体１．２．３．４−テトラヒ
ト０−１−ジメチルアミノメチル−４−７エニルイソキ
ノリンジヒドロクロリドが一水和物として得られた（ｍ
ｐ＝２７８〜２７９℃）。
シス形の（３■）メビラミン評点は２．８　Ｘ　１０−
’モルであり、これに対して（”Ｈ）ＱＮＢ評点は４、
　ＯＸ　１０−６　　モルであった。
例　　３ １、２．３．４−テトラヒトａ−１−ジメチルアミノメ
チル−４−フェニルイソキノリン塩基［ＩＪ２）（９５
ｇ、０．０３５　％　ｋ　）　ヲ）　ｋ　ｘ　ン（１０
０ｄ　）中に溶解させた溶液を窒素下に攪拌し、これに
ぎ酸（８，０５，９，０，１７５モル）を加え、そして
混合物をディーン・スターク装置において還流まで加熱
した。３ゴの水を集めた後、混合物を冷却し、２５０１
１ＩＩ！の５％ＮａＯＨで処理し、エーテル（１Ｘ１５
０１Ａりで抽出し、次いでり四ロホルム（３ｘ１ｏｏｙ
）で抽出し、そして−緒にした有機抽出相をＭｇＳＯ４
で脱水した。溶剤を蒸発させると、１２．６１ｊの１．
２．３．４−テトラヒト０−２−ポルミル−１−ジメチ
ルアミノメチル−４−フェニルイソキノリンが黄色油と
して得られた。この物質を更に精製せずに他の化学的処
理に対して直接用いた。
１モルのボランをテトラヒドロフラン（１００ｄ　ｚ　
（１１モル）中に溶解させた溶液を攪拌しなから窓素下
に維持し、これに１．２．３．４−テトラヒドロ−２−
ホルミル−１−ジメチルアミノメチル−４−７ｘ＝ルイ
’／キノリン（１２，６１／Ｘ［１０４モＩＬ／）を加
え、そしてこの混合物を還流で４時間加熱した。混合物
を水浴中で冷却し、２００ｍ１の１０％Ｉ（ＣＩで注意
深く処理し、そして１時間還流した。冷却後、溶剤を蒸
発乾固させ、残留物を水中に溶解させ、クロロホルム次
いで５０％ＮａＯＨで抽出し、エーテル（３ｘ１５ｏｙ
）で抽出し、そしてエーテル抽出相をＭｇＳＯ４で脱水
した。溶剤をアスピレータ−で蒸発させると、９３ｇの
淡黄色油状残留物が得られた。これをメタノール（２０
ｍ）及びイソグｐバ／−Ａ／　（５０ｍｌ　）中に溶解
させ、そしてＨＣＩガスで酸性化した。冷却及び放置す
ると、白色固体が結晶化した。この結晶をｆ過によって
集めると、ｓ、ｏ、ｐが得られた。メタノール／イソプ
ロパツールから再結晶化しそして１００℃で４０時間減
圧乾燥すると、４．２１の１、２．４４−テトラヒドロ
−２−メチル−１−ジメチルアミノメチル−４−フェニ
ルイソキノリンジヒドロクロリド−水和’Ｉｌｉ！Ｉ　
（ｍｐ　＝　１８６〜１８７℃）が得られた。
シス形の（３Ｈ）メピラミンは１．８　Ｘ　１０−６モ
ルであり、これに対して（”Ｈ）ＱＮＢ評点は１．２×
１０−６モルであった。
例　　４ リドの合成 エチルアミン（１０ｏｉ／りをメタノール（２５０ＴＩ
Ｌｌり中に溶解させた溶液を攪拌しながら窒素下に維持
し且つ水浴中で冷却し、これに１−り四ロメチルー３．
４−ジヒドａ−４−フェニルイソキノリン（１［１０ｇ
、０．０３３モル）を少量ずつ添加し、そしてこの混合
物を５０〜５２℃に２時間加熱した。冷却後、溶液を耐
圧びんに入れ、そし２てパー装置において１０％Ｐｄ／
Ｃ触媒（２，ＯＩｔ　）によって４０　ｐｓｉで１時間
水素化した。触媒をｆ過によって除失し、そして溶剤を
蒸発させてゴム状残留物を得た。この残留物をメタノー
ル（５０ｍ／）及びイソプロパツール（５０ｘｉ　）中
に溶解さぜ、そしてＨＣＩガスで酸性化した。冷却及び
放置すると、白色固体が結晶化した。この結晶をｆ過に
よって集めた。メタノール／イソプロパツール／水から
再結晶化しそして減圧乾燥すると、７．６１７の多ｕｉ
性体１．２．３．４−テトラヒドロ−１−（ｘ−ｙ−ル
アミノ）メチル−４−フェニルイソキノリンジヒドロク
ロリド（ｍｐ＝２４１〜２４２℃）が得られた。
シス形の（”Ｈ）メビラミン評点は１×１０４　モルを
越え、これに対して（”Ｈ）ＱＮＢは７．０×１０４モ
ルであった。
式Ｉの化合物は、それを相容性調剤キャリアと一緒に含
有する製剤の形態で用いることができる。
この製剤は、腸管内用（例えば経口）又は腸管外用に調
製することができる。投与形態は、溶液、懸濁液、錠剤
、カプセル、粉末若しくは顆粒製品又は他の適当な処方
物であってよい。
以上本発明を具体的に例示記載したけれども、本発明の
範囲及び精神から逸脱せずに多くの変更修正をなし得る
ことが当業者には朋らかであろう。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式 〔上記式中、Ｒ１及びＲ７は水素、低級アルキル、シク
    ロアルキル、了り−ル及びアラルキルの群から選定され
    、そしてＲ３は水素、アシル及び低級アルキルの群から
    選定される〕の化合物。 （２１Ｒ１がメチルであり、そしてＲ１及びＲ８の各々
    が水素である特許請求の範囲第１項記載の一化合物。 （３）　　シス形である特許請求の範囲第２項記載の化
    合物。 （４）酸付加塩である特許請求の範囲第３項記載の化合
    物。 （５）トランス形である特許請求の範囲第２項記載の化
    合物。 （６）酸付加塩である特許請求の範囲第５項記載の化合
    物。 （７）　　Ｒｓ及びＲ，ｌがメチルであり、そしてＲ８
    が水素である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （８）　　シス形である特許請求の範囲第７項記載の化
    合物。 （９）酸付加塩である特許請求の範囲第８項記載の化合
    物。 Ｑｏ）　　Ｒ１、、Ｒ，及びＲ３の各々がメチルである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ０υ　シス形である特許請求の範囲第１０項記載の化合
    物。 （１２）Ｒ１がエチルであり、そしてＲ２及びＲ１の各
    々が水素である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （ｌタ　　シス形である特許請求の範囲第１２項記載の
    化合物。 （１４１酸付加塩である特許請求の範囲第１３項記載の
    化合物。 （１５１（ｉ）式ｘｃ■、ｃｏｘ（式中、Ｘは同種又は
    異種のハロゲンである）の２．２−ジフェニルエチルア
    ミンを塩基の存在下にアシル化し、（ｉｉ）シがる後、
    得られたアシル化生成物を溶剤の存在下に高められた温
    度で脱水することによって環化し、（ｉｉｉ）この環化
    生成物を式Ｒ１Ｒ，ＮＨ（式中、Ｒ，及びＲ２は式Ｉで
    定義した如くである）のアミンと反応させ、しかる後（
    ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で生成されたアミンを還元し、そ
    してその後に（Ｖ）この生成物を回収することからなる
    、式Ｉ Ｒ。 〔式中、Ｒ１及びＲ１は水素、低級アルキル、シクロア
    ルキル、アリール及びアラルキルの群から選定され、そ
    してＲ１は水素、アシル及び低級アルキルの群から選定
    される〕の化合物の製造法。
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