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Verfahren zur Herstellung von
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Isochinolinderivaten
Verfahren zur Herstellung von
Isochinolinderivaten Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
von Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I,
worin R1 und R2 jeweils H oder zusammen -CO-CH2-, R3, R4, R6 und R7 jeweils H oder
Methyl, R5 H, Methyl, Cl oder NH2 und R8 H, OH oder Methyl bedeuten, sowie von ihren
Säureadditionssalzen.
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Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind ausgezeichnete
Anthelmintika oder Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Anthelmintika.
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Das erfindungsgemäß erhältliche l-Cyclohexylcarboxamidomethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
läßt sich z.B. durch Umsetzung mit Chloracetylchlorid und anschließenden Ringschluß
in das 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2, 2,1-a/-isochinolin
überführen, das sich als ein wertvolles Präparat gegen verschiedene Bandwürmer und
gegen Schistosomen, die Erreger der Bilharziose, erwiesen hat.
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Mehrere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind
bekannt. So sind die Verbindungen z.B. durch Umsetzung entsprechender 1-HR2N-CHR7-1-R6-2-R1-3-R-4-R4-'
-6-, -7- oder -8-R5-tetrahydroisochinolinderivat mit zum mit einem Cyclohexancarbonsäurehalogenid
erhältlich. Diese Umsetzung hat allerdings vom Standpunkt des Umweltschutzes zu
Problemen geführt, weil sich Cyclohexancarbonsäure und ihre Derivate zum Teil durch
einen sehr unangenehmen und intensiven Eigengeruch auszeichnen und da sich während
der Umsetzung teilweise auch geruchsintensive Nebenprodukte bilden.
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Der Erfindung lag deshalb die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren
zur Herstellung der Isochinolinderivate der Formel I aufzufinden, das die Nachteile
der bekannten Verfahren vermeidet. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung
des erfindungsgemäßen Verfahrens gelöst.
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Es wurde gefunden, daß sich die Isochinolinderivate der Formel 1 vorteilhaft
durch selektive Hydrierung der entsprechenden Benzoylderivate (IIa; nachstehende
Formel II, R9 = -OHR7-NR2-00-R14, R14 = Phenyl, Hydroxyphenyl oder Tolyl) herstellen
lassen. Die Aus-
gangsmaterialien sind billig und leicht zugänglich,
und es tritt bei dem neuen Syntheseweg keinerlei Geruchsbelästigung auf. Außerdem
werden sehr gute Ausbeuten erzielt. Das war nicht vorauszusehen.
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In den Ausgangsverbindungen sind nämlich zwei aromatische Gruppierungen
vorhanden, und ein Fachmann konnte zunächst keinen Grund erkennen, ob die eine aromatische
Gruppe leichter hydrierbar sein sollte als die andere. Erstaunlicherweise wird aber
nach der Erfindung nur der Benzoylrest hydriert. So lassen sich die gewünschten
Gyclohexylcarbonylderivate in guten Ausbeuten isolieren, während der aromatische
Teil des Isochinolinsystems im wesentlichen nicht angegriffen wird.
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Die Verbindungen der Formel IIa können ihrerseits aus den entsprechenden
1-Cysn-2-benzoyl-1 ,2-dihydro- bzw.
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-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolinen (IIb; nachstehende Formel II, R9
= CN, R10 = Benzoyl, Hydroxybenzoyl oder Ioluyl) durch Hydrierung erhalten werden.
Es gelingt aber auch, diese "Reissert-Verbindungen" IIb direkt zu den Verbindungen
der Formel I zu hydrieren, wobei die Verbindungen der Formel IIa wahrscheinlich
in situ entstehen, aber nicht isoliert werden.
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Weiterhin wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I auch durch
Hydrierung der den Verbindungen IIa und IIb entsprechenden Cyclohexen-1-ylderivate
IIc (nachstehende Formel II, R9 = -CHR7-NR2-Co-R14, R14 = Cyclohexen-1-yl, Hydroxycyclohexen-1-yl
oder Methyl-cyclohexen-1-yl) und IId (nachstehende Formel II, R9 = CN, R10 = Oyclohexen-1-yl-carbonyl,
Hydroxycyclohexen-1 -ylcarbonyl oder Methyl-cyclohexen-1 -ylcarbonyl) erhalten werden
kann.
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Die Ausgangsverbindungen der nachstehenden Formel II sind zum großen
Teil aus den deutschen Offenlegungsschriften 17 95 728, 23 62 539, 24 41 261, 24
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und 25 04 250 bekannt bzw. lassen sich analog den dort beschriebenen
Methoden herstellen. Auch die Endprodukte der Formel I sind aus diesen Druckschriften
bereits vorbekannt.
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Die Herstellung der "Reissert-Verbindungentß IId aus den entsprechenden
Isochinolinen, Cyclohexen-1-carbonsäurechloriden und KON ist jedoch neu. Sie gelingt
auch in teilweise wässerigem Medium in hohen Ausbeuten, was überraschend ist (vgl.
dazu z.B. Organic Reactions John Wiley & Sons, New York, Band VIII, Seite 221
(1954)).
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Isochinolinderivate
der allgemeinen Formel I sowie von ihren Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
worin R9 an oder den Rest -CHR7-NR2-CO-R14, R10 (falls R9 - ON) die Gruppe -CO-R14
oder (falls a R9 = -CHR7-NR2-CO-R14) die Gruppe R1, 12 R11 H oder zusammen mit R
eine C-C-Bindung, R12 H oder zusammen mit R11 eine O-C-Bindung, R13 R5 oder NO2
und R14 einen unsubstituierten oder einen durch eine OH- oder eine Methylgruppe
substituierten Phenyl- oder Cyclohexen-1-ylrest bedeuten und R1, R2, >3 R4, R5,
R6, R7 und R8 die angegebene Bedeutun haben
oder eines ihrer Säureadditionssalze
mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert und daß man gegebenenfalls eine
erhaltene Base der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit einer Säure in eines
ihrer Säureadditionssalze überführt.
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Gegenstand der Erfindung sind ferner die neuen Ausgangsstoffe der
allgemeinen Formel IId, insbesondere das neue 1-Cyan-2-(cyclohexen-1-ylcarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin(II,
R3 = R4 = R6 = H, R9 = ON, R10 Cyclohexen-1-ylcarbonyl, R11 + R12 = 0-0-Bindung).
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in den Verbindungen der Formel I sind die Reste R1 R2 R5 und 8 bevorzugt
Wasserstoff. Auch die bevorzugt Wasserstoff. Auch die Reste R3, R4 R6 und R7 stehen
in erster Linie für Wasserstoff; bevorzugt sind aber auch solche Verbindungen der
Formel I, in denen drei der Reste R3, R4, R6 und R7 Wasserstoff sind und einer eine
andere der angegebenen Bedeutungen hat.
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Unter den Ausgangsverbindungen der Formel II sind dementsprechend
diejenigen bevorzugt, in denen die Reste R1 bis R8, ferner R10 bis R13 jeweils Wasserstoff
bedeuten.
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Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens ein Asymmetriezentrum
und können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen. Zu den optisch
aktiven Verbindungen der Formel I gelangt man zweckmäßig, indem man von Ausgangsstoffen
der Formel II ausgeht, die bereits optisch aktiv sind. Es ist aber auch möglich,
ein erhaltenes Racemat der Formel I in seine optischen Antipoden zu spalten.
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Dabei ist die Methode der chemischen Spaltung bevorzugt; man arbeitet
z.B. in üblicher Weise mit Hilfe von optisch aktiven Säuren, wie etwa den (+)-und
(-)-Formen von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Camphersäure, B2amphersulfonsäure,
Mandelsäure,
Äpfelsäure, 2-Phenylbuttersäure, Dinitrodiphensäure, Milchsäure oder Chinasäure.
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Zur Reduktion wird katalytisch aktivierter Wasserstoff herangezogen,
wobei als Katalysatoren zweckmäßig Metallkatalysatoren dienen. Als Metalle können
vor allem Edelmetalle wie Palladium, Rhodium, Iridium oder Ruthenium verwendet werden,
insbesondere jedoch Platin. Die Edelmetallkatalysatoren werden zweckmäßig eingesetzt
in Form von Trägerkatalysatoren (z. B. Platin oder Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat
oder Strontiumcarbonat), in Form von Oxiden (z. B. Platin- oder Palladiumoxid) oder
in feinteiliger Form (z. B. Platin- oder Palladium-Mohr). Ferner sind auch Nickel-
und Kobaltkatalysatoren brauchbar, zweckmäßig in Form von Raney-Metallen. Die Menge
des zu verwendenden Katalysators liegt etwa zwischen 0,5 und 50 Gew.%, bezogen auf
das Ausgangsmaterial der Formel II. Als Lösungsmittel sind aliphatische Alkohole
wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol bevorzugt; ferner eignen sich auch z.B. Wasser,
Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Carbonsäuren wie Essigsäure,Ester wie Ethylacetat
oder Gemische derartiger Lösungsmittel.Man arbeitet zweckmäßig bei Drucken zwischen
1 und 200 at,und bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 2500 vorzugsweise zwischen
20 und 1000.
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Die Reaktion benötigt im allgemeinen Zeitspannen zwischen etwa 1 und
25, vorzugsweise 8 bis 12 Stunden.
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- In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird zur Reaktionslösung
eine Säure in mehr oder weniger Reaktionslösung eine Säure in mehr oder weniger
konzentrierter Form zugesetzt, z. B. eine organische Säure wie Essigsäure oder eine
Mineralsäure wie Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure, z. B. 20 - 39 %ige, insbesondere
etwa 37 %ige Salzsäure oder 10 - 30 %ige, insbesondere etwa 20 %ige Schwefelsäure.
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Ist in den Ausgangsverbindungen der Formel II eine Nitrogruppe zugegen,
so wird diese bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zu einer Aminogruppe reduziert.
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Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit einer Säure in
eines ihrer Säureadditionssalze überführt werden, z.B. in ihre Hydrochloride, Sulfate,
Citrate oder Methansulfonate.
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In den nachstehenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": man
filtriert vom Katalysator ab, dampft ein, gibt verdünnte Natronlauge und Dichlormethan
hinzu, trennt ab, wäscht die Dichlormethan-Phase mit Wasser,trocknet,dampft ein
und reinigt das erhaltene Produkt durch Umkristallisieren und/oder Chromatographie.
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Beispiel 1 Man hydriert 100 g 1-Benzamidomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
in 1 1 Methanol und 50 ml 37 %iger Salzsäure in Gegenwart von 5 g Platinoxid bei
200.
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Nach etwa 11 Stunden wird wie üblich aufgearbeitet.
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Man erhält 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
B. 107 - 1080 (aus Aceton/ Petroläther).
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Beispiel 2 Man löst 26,6 g 1-Benzamidomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
in 200 ml 0,5 n wässeriger Salzsäure, hydriert an 2 g Platinoxid bei 200 und 1 at
bis zum Stillstand und erhält nach üblicher Aufarbeitung 1-Cyclohesylcarboxamidomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
B. 107 - 1080.
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Beispiel 3 Analog Beispiel 1 wird aus 1-Benzamidomethyl-1-methyl-1,2,3,
4-tetrahydroisochinolin das 1-Cyclohexylcarbox-
amidomethyl-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
erhalten, F. 103 - 1050 (aus Aceton/Petroläther).
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Beispiel 4 Man hydriert 3,06 g 2-Benzoyl-4-oxo-1 ,2,3,6,7'11bhexahydro-4H-pyrazino[2,
1-a]isochinolin in 30 ml 96 %iger Essigsäure in Gegenwart von 50 mg Platinoxid bei
250 und 6 at. Nach 12 Stunden wird vom Katalysator abfiltriert, und das Lösungsmittel
wird verdampft. Man nimmt den Rückstand in 50 ml Dichlormethan auf und wäscht mit
5 zeiger Natriumbicarbonatlösung. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen
des Lösungsmittels erhält man 2-Gyclohexylcarbonyl-4-oxo-1,2,3,6,7, 1 1b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin
vom B. 137 -138°.
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Beispiele 5 bis 7 Analog Beispiel 4 erhält man aus den entsprechenden
2-iBenzoyl-4-oxo-hexahydro-4H-pyrazinoisochinolinen: 5. 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oso-6-trans-methyl-1,2,3,6,7,
1 1b-hexahydro-4H-pyrazino[2, 1-a]isochinolin, F. 1340.
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6. 2-Oyclohexylcarbonyl-4-oxo-11b-methyl-1 , 2,3,6,7,11bhexaliydro-4H-pyrazino[2,
1-a]isochinolin, F. 1340.
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7. 2-(cis-4-Hydroxy-cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-1,2,3,6, 7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]-isochinolin,
F. 162 - 1630.
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Beispiel 8 Man hydriert 10 g 1-Benzamidomethyl-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
(erhältlich durch Nitrierung von 1-Benzamidomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin)
in 125 ml Tetrahydrofuran und 3 ml 20 %iger Schwefelsäure in Gegenwart von 1 g Platinmohr
bei 250. Man arbeitet
wie üblich auf und erhält 1-Oyclohexylcarboxamidomethyl-5-amino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
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Beispiel 9 Man hydriert 10 g 1-(Cyclohexen-1-ylcarboxamidomethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
(erhältlich aus 1-Aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisocllinolin-monohydrochlorid und
Cyclohexen-1-yl-carbonylchlorid) in 200 ml Ethanol und 20 ml Essigsäure in Gegenwart
von 1 g Platinoxid bei 500. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
F. 107 - 109°.
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Beispiel 10 Man hydriert 31,0 g 2-((5yclohexen-1-ylcarbonyl)-4-ozo-1,2,3,6,7,1
1b-hexahydro-4H-pyrazino[2, 1-a]isochinolin in 300 ml 96 zeiger Essigsäure in Gegenwart
von 5 g 10 zeiger Palladium-Eohle bei 240 und Normaldruck. Nach etwa 19 Stunden
wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-Oyclohexylcarbonyl-4-oxo-1 2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin,
iEs 137 - 13805 Beispiel 11 13,3 g 1-(yan-2-bensoyl-1,2-dihydroisochiltolin in 150
ml Essigsäure werden bei 195 at und etwa 800 in Gegenwart von 1,4 g Platinoxid hydriert,
bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Man arbeitet wie üblich auf und erhält
1-(:yclohexylcarboxamido-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom B. 107 - 1080.
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Beispiel 12 a) Unter Rühren tropft man 29 g Cyclohexen-1-yl-carbonsäurechlorid
innerhalb 20 Minuten zu einem Gemisch aus 12,9 g Isochinolin, 20 g KON, 500 ml Dichlormethan
und 50 ml Wasser. Man rührt über Nacht,
trennt die Phasen,wäscht
die organische Phase nacheinander mit 5 %iger Salzsäure, 5 %iger Natronlauge und
Wasser, trocknet, dampft ein und erhält 1-Cyan-2-(cyclohexen-1-yl-carbonyl)-1,2-dihydro-isochinolin.
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F. 1480.
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b) Man hydriert 1-Cyan-2-(cyclohexen-1-yl-carbonyl)-1,2-dShydro-isochinolin
in 120 ml Dioxan an 5 g Raney-Nickel bei 1000 und 200 at, kühlt ab, arbeitet wie
üblich auf und erhält 1-Cyclohexylcarboxamidomethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin,
F. 407 - 1080.