AT406372B

AT406372B - Lysin-prolin-derivate

Info

Publication number: AT406372B
Application number: AT45796A
Authority: AT
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1995-03-14
Filing date: 1996-03-11
Publication date: 2000-04-25
Also published as: HU9702176D0; ES2099684B1; HUT75716A; JP3699769B2; ES2099684A1; PT101847A; ATA45796A; HU214581B; PT101847B; DK28696A; HU9500770D0; DK175858B1; JPH08253497A; HU214579B

Description


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  Die Erfindung betnfft neue Salze der Verbindung der Formel (11) 
 EMI1.1 
 sowie die Herstellung dieser Salze 
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Umwandlung der Verbindungen der Formel (II) bzw ihrer Salze in ein Zwischenprodukt für die Herstellung von der Formel (la) 
 EMI1.2 
 
Lysinopril und andere Angiotensin- Umwandlungsenzyminhibitoren sind zum erstenmal in der EP-PS 12,401 beschrieben In jedem dort beschriebenen Verfahren erhält man das Produkt als ein Diastereomerengemisch, wobei aus diesem Gemisch der gewünschte S, S,S- Diastereomer durch Chromatographie isoliert wird. 



   Die spateren Verfahren versuchen eine Verbesserung der Diastereomerselektivität zu erreichen. So wird zum Beispiel nach der EP-0 168 769 - A2 durch die Reaktion von Ethyl-4- 
 EMI1.3 
 
Nach der HU 207,837 B ist es gelungen, die N2 - (1S) - und   N2-(1R)-   Diastereomeren bereits in einem früheren Reaktionsschritt zu trennen, und die Verbindung der Formel 
 EMI1.4 
 mit S,S- Konfiguration mit guter Ausbeute herzustellen.

   Weiterhin wurde diese Verbindung nach der HU 207 837 B mit Prolinethylester in Reaktion gebracht, die Instabilität dieser Verbindung hat aber in gewerblichem Masse Probleme ausgelöst 
Wenn man die Verbindung der Formel   (111)   mit dem Prolinbenzylester der Formel (II) 
 EMI1.5 
 oder mit dessen Säureadditionssalz umsetzt, erhält man in gewerblichem Miaise ohne Stabilitätsprobleme die neue Verbindung der Formel (11) mit S, S, S-Konfiguration Diese Verbindung wird sodann erfindungsgemäss in eines ihrer Salze, z B in Maleat-, Succinat-, Oxalatoder Dibenzoytartratsalz umgewandelt
Die Verbindung der Formel (II) als freie Base wird bereits in der EP-0 336 368-A2 allgemein geoffenbart und ist dort unter die Formel (VII) zu subsumieren. Diesem Dokument ist jedoch weder eine Charakterisierung dieser Verbindung als freie Base, wie z.B.

   Schmelz- bzw Siedepunkt, NMR-Daten, oder dergleichen zu entnehmen, noch ist die Verbindung als freie Base Gegenstand von spezifischen Beispielen. 



   Tatsachlich wurde nun gefunden, dass die Verbindung der Formel (II) als freie Base in Form eines Öls vorliegt, das nur sehr schlecht charakterisiert werden kann Die neuen Salze der Ver- 

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 bindung der Formel (II) können jedoch überraschenderweise einfach und mit sehr hoher Reinheit erhalten werden. 



   Die Reaktion der Verbindungen der Formel   (III)   und (IV) erfolgt nach an sich bekannten peptidchemischen Methoden (siehe hierzu z. B. M. Bodanszky   Pnnciples   of Peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlin, 1984). 



   Zweckmässig geht man so vor, dass man die Base aus dem Säureadditionssalz des   Prolmbenzylesters   der Formel (IV) freisetzt und anschliessend die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur zwischen 0 und 25 C durchführt. 



   Man kann aber auch so vorgehen, dass die Verbindung der Formel   (III)   mit Phosgen in das entsprechende N- Carboxanhydrid überfährt wird, und diese Verbindung vorzugsweise in situ mit der Verbindung der Formel (IV) in Reaktion gebracht wird. Als Lösungsmittel können inerte, organische Lösungsmittel, wie chlorierte Kohlenwasserstoffe, oder Lösungsmittel vom Ester- oder Ether-Typ verwendet werden. 



   Die Verbindung der Formel (II) (die man in einer Ausbeute von 80-85% erhalten kann) kann durch katalytische Hydrierung in eine Verbindung der Formel (la) umgewandelt werden Die Reduktion verläuft praktisch quantitativ. Die Verbindung der Formel (la), welche eine wertvolle Vorläuferverbindung für Lysinopril darstellt, kann durch Hydrolyse in Lysinopnl, d. h eine Verbindung der Formel (I) (siehe Beispiel 4) umgewandelt werden Die Hydrolyse wird in bekannter Weise, z.

   B. nach der zurückgezogenen EP -0 168 769 -A2 durchgeführt 
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele, die den Schutzbereich nicht beschranken, näher erläutert 
Beispiel 1 N2 (1S) - (1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpro-pyl)   -N6-trifluoracetyl-(L)-lysyl-(L)-   prolin-benzylester-maleat [Maleat der Verbindung der Formel (11)] 
 EMI2.1 
 [Verbindung der Formel (111)] und 19,34 g (80 mMol) Benzyl-(L)-prolinathydrogenchlorid [Salz der Verbindung der Formel, (IV)] werden in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert. Die Suspension wird auf 0-5 C abgekühlt, und es werden anschliessend 8,8 ml (88 mMol) N-Methyl- morpholin und eine Lösung aus 18 g (88 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid mit 50 ml wasserfreiem Dichlormethan zugegeben.

   Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 0 C gerührt Anschliessend wird der ausgefallene Wiederschlag filtriert und mit wasserfreiem Dichlormethan gewaschen Die Mutterlauge wird in der folgenden Reihenfolge extrahiert: mit Wasser, mit einer wässrigen 5%-igen Natriumcarbonatlösung, mit einer wässrigen, 1%-igen Essigsäurelösung und mit Wasser. Die extrahierte Mutterlauge wird anschliessend über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel danach abgedampft . Der ölige Rückstand wird in 200 ml Methyl-tert -butylether gelöst, und es werden 9,28 g (80 mMol) Maleinsäure zugegeben. Die ausfallende kristalline Substanz wird 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 0 C gerührt, abfiltriert und bei 0 C mit Methyl-tert.-butylether gewaschen.

   Man erhält 48,2 g (82%) Produkt, Schmelzpunkt. 106-107 C; Ó a25 -36  (c = 1, Methanol) 
B e i s p i e 2:   Benzyl-[N2 -   (1S) - (1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -N6-trifluoracetyl- (L) - lysyl- (L) -prolinat] -hydrochlorid [Hydrochlorid der Verbindung der Formel   (II)]   
21,6 g (50 mMol) Verbindung der Formel   (III)   werden in 250 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert und bei einer Temperatur zwischen-10 und -20 C nach Einleiten von 20 g (0,2 mMol) Phosgen 4 Stunden lang gekocht. Der Phosgenüberschuss wird mit dem Lösungsmittel abgedampft. Das zurückgebliebene N-Carboxyanhydrid wird in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst.

   Die Lösung wird auf 0 C gekühlt und einer Suspension von 12,2 g (50 mMol) (L)-Prolin-benzylester-hydrochlorid in 11 ml (50 mMol) N-Methylmorpholin und 100 ml wasserfreiem Dichlormethan zugegeben. Während der Zugabe wird die Temperatur des Reak- tionsgemisches bei 0 C gehalten Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang bei 20 C gerührt,   und anschliessend in der folgenden Reihenfolge extrahiert : Wasser, mit einer wässrigen 5%-   igen Kaliumcarbonatlösung, mit einer wässrigen, 2%-igen Essigsäurelösung, mit Wasser Die organische Phase wird über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft Der Rückstand wird in 150 ml Diethylether aufgelöst, und das Hydrochlorid wird mit 16,6 ml 3N salzsaurigem Ether abgeschieden. 



   Ausbeute: 23,5 g (76%) ; Schmelzpunkt: 55-58 C; Ó d 25 (c = 1, Methanol) 

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In analoger Weise kann das Produkt anstelle eines Hydrochlondsalzes auch als Maleatsalz isoliert werden. Gleichfalls kann das Dibenzoyltartrat des Produktes in analoger Weise hergestellt werden, Schmelzpunkt. 59-64 C, Ó D25 -76  (c = 1, Methanol) 
Beispiel 3 N2 - (1S) - (1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpro-pyl) -N6-tnfluoracetyl-(L)-lysyl-(L)- prolin-dibenzoyitartrat [Verbindung der Formel (la)] 
14,71 g (20 mMol) Verbindung der Formel (II) werden in 200 ml Dichlormethan aufgelöst, die Losung wird mit 80 ml wässriger, 5% ger Kaliumcarbonatlösung extrahiert und über gegtuhtem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wird das Lösungsmittel abgedampft Der Rückstand wird in 100 ml Ethanol aufgelöst und in Gegenwart von 1 g 10% Palladium auf Aktivkohle hydriert. 



  Nach Aufnahme einer moläquivalenten Wasserstoffmenge (Reaktionszeit etwa 15 Minuten) wird der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat eingedampft Man erhält 10,5 g (beinahe 100%) Produkt als farbloses öl das ohne Reinigung in   Lysinopril-dihydrat   umgewandelt werden kann (siehe Beispiel 4). Das Produkt kann als Dibenzoyltartratsalz auf die folgende Weise isoliert werden: 
2,1 g (4 mMol) Produkt werden in 10 ml Diethylether aufgelost, und es werden 1,5 g (4 mMol)   Dibenzoyl-(L)-wemsteinsäure   zugegeben.

   Aus der Losung wird das kristalline Salz mit n-Hexan ausgeschieden, abfiltriert und mit n-Hexan gewaschen 
Ausbeute 3,45 g (96%) Dibenzoyltartratsalz; Schmelzpunkt 96-97 C, Ó D25 -64,5  (c = 1, Methanol) 
Beispiel 4   Lysinopril-dihydrat   [Verbindung der Formel 11 
 EMI3.1 
 
14,71 g (20 mMol) Verbindung der Formel 11 werden in 100 ml-Dichlormethan aufgelöst, die Lösung wird mit 80 ml 5% wässriger Kaliumcarbonatlösung extrahiert und über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Ethanol aufgelöst und in Gegenwart von 1 g 10% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator hydriert Nach Aufnahme einer moläquivalenten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert, die ethanolhaltige Lösung etwa zur Hälfte eingedampft und auf 0 C gekühlt 
 EMI3.2 
 zugegeben.

   Das Gemisch wird 8 Stunden lang bei 20-25 C gerührt, und der pH-Wert anschliessend mit 50% Trifluoressigsäure auf 6,5 eingestellt.. Das knstalline Produkt fällt aus der Lösung aus, wird nach Abkühlen auf 0 C abfiltriert und mit 85%   Ethanol/Wasser-Gemisch   gewaschen Man erhält 7,85 g (89%) Lysinopril-dihydrat, Schmelzpunkt 169-172 C; [a] 2   5 -    -41,2    (c =   0,25M   Zinkacetat) 
Patentansprüche: 
1. Salze der Verbindung der Formel 
 EMI3.3 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (la) <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel EMI4.2 oder ein Salz davon in Gegenwart eines Katalysators hydriert wird.