PT101847B

PT101847B - Peptido substituido derivado de lisina e prolina

Info

Publication number: PT101847B
Application number: PT10184796A
Authority: PT
Inventors: Bela Stefko; Janos Fischer; Laszlo Dobay; Tamas Fodor; Geza Ivanyi; Tamas Uberhardt; Lajos Kovacs
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1995-03-14
Filing date: 1996-03-08
Publication date: 1998-04-30
Also published as: DK28696A; AT406372B; HU214581B; PT101847A; ES2099684A1; JP3699769B2; ATA45796A; HU9702176D0; JPH08253497A; HU9500770D0; ES2099684B1; HU214579B; DK175858B1; HUT75716A

Description

DESCRIÇÃO

A invenção refere-se a um novo composto do tipo péptido substituído derivado de lisina e prolina da fórmula (S) (S)

CH₂CH₂ —CH

I I

COOC₂H₅ (CH₂)₄I

NHCO fll)

e dos seus sais, bem como a um processo para a sua preparação.

Um outro objectivo da invenção consiste no uso do referido t novo composto ou de um seu sal para a preparação de lisinopril da fórmula (S)

I ^K

COOH (S) COOH — CH₂CH₂ — CH-Z NH —- CH — CON —1—/ (S) (CH₂)₄ (nhT) através de um composto intermediário da fórmula (S) (S)

— CH₂CH₂ — CH — NH — CH — CON

COOC₂H₅ (CH₂)₄ \ fia)

NHCOCF3

-3que é opcionalmente isolado.

A

a lisinopril e outros compostos relacionados que inibem a enzima da conversão da angiotensão são descritos pela primeira vez na Patente EP N⁹ 12.401. Todas as variantes de processo aí descritas originam o produto final na forma de uma mistura de diastéreo isómeros a partir dos quais é separado por cromatografia o diastereómero S,S,S desejado por cromatograf ia.

Uma outra direcção da pesquisa seguinte consiste em se atingir uma maior selectividade diasteriomérica. Um exemplo desta linha é descrito na Patente EP N⁹ 168.769. Aqui, faz-se reagir 4.fenil-2-oxo-butirato de'etílo com Νθ-trifluoracetil-L-lisil-L-prolina originando predominantemente N — (IS) — -diastereómero da fórmula (Ia) juntamente com alguma quanti2 dade do N -(IR)-diastereómero.A separação dos diastereoisómeros individuais faz-se, contudo, com um rendimento fraco de 51% .

t

Uma outra direcção da pesquisa reside numa combinação da maior selectividade diastereomérica com a separação dos diastereoisómeros num estado mais inicial da síntese. Assim, de acordo com o processo descrito na Patente HU N⁹ 207.837, o composto da fórmula

(S) (S) — ch₂ch₂ — CH — NH — CH — COOH

COOC₂H₅ (CH₂)₄

NHCOCF3 é obtido na configuração S,S com um bom rendimento. Este composto é ainda feito reagir com éster de etilo da prolina, de acordo com a Patente HU N⁹ 207.736. Contudo, esta fase, embora seja fácil de realizar em laboratório, tem uma desva-4e A tagem à escala industrial, devido à instabilidade do éster de etilo da prolina.

Descobriu-se surpreendentemente que se se fizer reagir o composto da fórmula (III) com éster de benzilo de prolina da fórmula

ou um seu sal de adição de ácidos, obtem-se o novo composto da fórmula (II) com a configuração S,S,S, sem qualquer problema de establidade, mesmo à escala industrial. Se se desejar, podem formar-se sais do novo composto, e.g., com ácido clorídrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido dibenzoil-tartárico e do género.

A reacção do composto da fórmula (III) com o composto da fórmula (IV) pode ser realizada por métodos convencionais da química dos peptidos (e.g., M. Bodánszky: Principies of the Peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlin, 1984).

De acordo com uma forma de realização preferida da reacção, usa-se um s_a 1 de adição de ácido do éster de benzilo da prolina da fórmula (IV), como material de partida, a partir do qual é libertada a base, e faz-se reagir com o composta da fórmula (III) na presença de diciclohexilcarbodiimida e um dissolvente inerte. A reacção é levada a cabo à temperatura ambiente ou a uma temperatura compreendida entre 0'C e 25'C.

Alternativamente, o composto da fórmula (III) pode fazer-se reagir com fosgeno para originar anidrido de N-carbóxi apropriado que se faz reagir, de preferência, in situ com o composto da fórmula (IV). A reacção é levada a cabo no seio de um dissolvente orgânico inerte, e.g., em hidrocarbonetos clorados, em dissolventos do tipo éter ou éster, ou do género.

novo composto da fórmula (II), obtido com um rendimento de 80-85%, é depois submetido a hidrogenação catalítica para dar o composto da fórmula (Ia) com um rendimento praticamente quantitativo. Subsequentemente, o composto da fórmula (Ia) é hidrolizado de maneira conhecida num composto da fórmula (I), e.g., de acordo com o processo descrito na Patente EP N² 168 769, abandonada.

A invenção é ainda ilustrada pelos exemplos não limitativos seguintes.

Exemplo 1 n

Maleato de éster de benzilo de N -(IS)-(l-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N⁶-trifluoracetil-(L)-lisil-(L)-prolina [composto da fórmula (II)]

Suspendem-se em 200 ml de diclorometano seco, 34,56 g (80

A mmoles) de N^-(IS)-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N-trifluoracetil-(L)-lisina [composto da fórmula (III)] e 19,34 g (80 mmoles) de cloridrato de (L)-prolinato benzil [composto da fórmula (IV)]. Arrefece-se a suspensão para uma temperatura variando entre 0’C e 5'C e então adicionam-se 8,8 ml (8,8 mmoles) de N-metilmorfo 1ina , depois 18 g (88 mmoles) de dicic1ohexi1 carbodiimida em 50 ml de diclorometano seco. Mantem-se a mistura reaccional a 0’C durante 6 horas, sob agitação. Filtra-se o precipitado e lava-se com diclorometano seco. Extrai-se a água mãe, subsequentemente, com água, uma solução aquosa a 5% de carbonato de sódio, uma solução aquosa a 1% de ácido acético e água. Depois seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e remove-se o dissolvente por evaporação. Dissolve-se o resíduo oleoso em 200 ml de éter de metil tert-butilo e adicionam-se à solução 9,28 g (80 mmoles) de ácido c’:' .fi'

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c*· W maleico. Depois de se agitar durante 3 horas, a 0’C, filtra-se o produto cristalino, lava-se com éter de metil tert-butilo a 0’C para originar 4,82 g (82%) do composto do título; p.f. 106-107’C, [a]p~$ - -36' (c = 1, metanol).

Exemplo 2

Cloridrato de [N^-(lS)-(l-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^-trifluoracetil-(L)-lisil-(L)-prolinato] de benzilo [composto da fórmula (II)]

Numa suspensão de 21,6 g (50 mmoles) do composto da fórmula (III) em 250 ml de diclorometano seco, introduzem-se 20 g (0,2 moles) de fosgeno a uma temperatura variando entre -10'C e -20’C. Leva-se a refluxo a mistura reaccional durante 4 horas, depois removem-se o dissolvente e o fosgeno em excesso, por evaporação e dissolve-se o resíduo (o anidrido de N-carbóxi apropriado) em 100 ml de dicloremetano seco. Arrefece-se a solução para 0’C e adiciona-se a uma suspensão que consiste em 12,2 g (50 mmoles) de cloridrato de éster de benzilo de (L)-proline, 11 ml-(50 mmoles) de N-metilmo_rfolina e 100 ml de diclorometano seco. No decurso da adição, mantem-se a temperatura a 0'C, depois mantem-se a mistura reaccional durante 8 horas a 20’C sob agitação. Extrai-se a mistura reaccional, subsequentemente, com água, uma solução aquosa a 5% de carbonato de potássio, uma solução aquosa a 2% de ácido acético e água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, depois remove-se o dissolvente por evaporação. Dissolve-se o resíduo 150 ml de éter dietílico e depois adicionam-se 16,6 ml de ácido clorídrico 3N em éter, para originar o precipitado do composto do título.

Rendimento: 23,5 g (76%); p.f. 55-58’C; [a ]p^^ = -35,3’ (c = = 1, metanol).

Da forma acima, pode também preparar-se o sal de maleato do composto da fórmula (II), que tem as mesmas características físicas que o dado no Exemplo 1. Também o sal de tartarato de

-7' .< ·ί ' *<.,* A- ’ .··' » dibenzoilo do composto de fórmula (II) pode ser preparado da forma acima descrita, p.f. 59-64’C, [α]θ = -76’ (c = 1, metanol).

Exemplo 3

Tartarato de dibenzoilo de IT-(IS)-(l-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N⁶-trifluoracetil-(L)-lisil-(L)-prolina [composto da fórmula (Ia)]

Extrai-se uma solução de 14,71 g (20 mmoles) do composto da fórmula (II) em 100 ml de diclorometano com 80 ml de uma solução aquosa a 5% de carbonato de potássio, depois seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e remove-se o dissolvente por evaporação. Dissolve-se o resíduo em 100 ml de etanol e hidrogenisa-se na presença de 1 g de paládio em carvão a 10%. Depois de ter sido retirado 1 equivalente de hidrogénio (cerca de 15 minutos), remove-se o catalisador por filtração e evapora-se o filtrado, originando 10,5 g (cerca de 100%) do produto na forma de base com a forma de um óleo incolor.

)

Este pode ser convertido quer em lisinopril desidratado sem outra purificação (veja-se o Exemplo 4) ou no seu tartarato de dibenzoilo, tal como se segue: dissolvem-se 2,1 g (4 mmoles) do produto em 10 ml de éter dietílico. Adicionam-se à solução 1,5 g (4 mmoles) de ácido dibenzoil-(L)-tartárico e precipita-se o sal pela adição de n-hexano. Filtra-se o sal cristalino, lava-se com n-hexano para originar 3,45 g (96%) do composto do título; p.f. 95-97’C, [α]θ²^ = -64,5’ (c =

- 1, metanol).

Exemplo 4

Lisinopril desidratado [composto da fórmula (I)]

Extrai-se uma solução de 14,71 g (20 mmoles) do composto da fórmula (II) em 100 ml de diclorometano com 80 ml de uma solução aquosa a 5% de carbonato de potássio, seca-se sobre

sulfato de magnésio anidro e remove-se o dissolvente por evaporação. Dissolve-se o resíduo em 100 ml de etanol e hidrogeniza-se na presença de 1 g de paládio em carvão a 10%. Depois de ter sido retirado 1 equivalente molar de hidrogénio, remove-se o catalisador por filtração. Concentra-se o filtrado para metade do seu volume, arrefece-se para

0'C e adicionam-se ao concentrado 23,4 ml (66 mmoles) de uma solução aquosa a 25% de hidróxido de tetrametilamonio. Mantém-se a mistura a 20-25'C durante 8 horas sob agitação e, depois, adicionam-se 50 ml de etanol e ajusta-se o pH a 6,5 pela adição de ácido trifluoracético a 50%. Arrefece-se o produto cristalino para 0’C, filtra-se, mistura de etanol e água a 85%, originando lisinopril desidratado, p.f. _169-172’C, (acetato de zinco 0,25 M).

lava-se com uma

(89%) de = -41,2'

Lisboa,

Agente Oficial da Propriedade Industrial

va Carvalho

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Américo da Sil 'i. ,

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'^.3£5I3 39-3ô5^_:3

1. Composto do tipo péptido substituído derivado de lisina e prolina caracterizado pelo facto de ter a fórmula

Claims

REIVINDICAÇÕES

COOCjH, (CH^ \ >

I

NHCOCF, e os seus sais.
2. Processo para a preparação de um composto da fórmula (II) e dos seuç sais, caracterizado pelo facto de compreender a reacção de um composto da fórmula (N) ou um seu sal com um composto da fórmula (S) (á)

NHCOCF3 (III)

-2e se converter opcionalmente o produto assim obtido num sal, de uma forma em si conhecida.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a reacção ser realizada na presença da carbodiimida.
4. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o composto da fórmula (Ill)ser usado na forma do seu anidrido de N-carbóxi.
5. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2a 4, caracterizado pelo facto de a reacção se realizar no seio de um dissolvente orgânico inerte.
6. Processo para a preparação de lisinopril da fórmula (·)

NHj caracterizado pelo facto de compreender a hidrogenação catalícica de um composto da fórmula

NHCOCFj ou de um seu sai, para ae obter um composto da fórmula (SI (S) — CH —~ 5” * ’ I

CCOCtHí (0+2)4 .'I»)I

NHCOCF-)

COCH (S) e se submeter o referido composto a hidrólise.

Processo de acordo com a reivindicacào 6, caracterizado pelo facto de se isolar o produto da hidrólise no ponto isoeléctrico.

Lisboa,

1 x '

0 Agente Oficial da Propriedade Industrial