HU214581B - N2-(1S)-(1-/Etoxi-karbonil/-3-fenil-propil)-N6-(trifluor-acetil)-(L)-lizil-(L)-prolin-benzil-észter és eljárás előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány az új, (I) képletű vegyületre és sóira, valamint ezekelőállítására vőnatkőzik. Az új vegyület a lizinőpril nevűvérnyőmáscsökkentő gyógyszerhatóanyag előállítása sőrán alkalmazhatóintermedier. ŕ

Description

A találmány új, I képletű N²-(1S)-(1-|etoxi-karbonil|-3-fenil-propil)-N⁶-(trifluor-acetil)-(L)-lizil-(L)-prolin-benzil-észterre és sóira, valamint e vegyületek előállítására vonatkozik.

A találmány tárgyát képező új vegyület értékes intermedier az V képletű ismert lizinopril nevű ACE-inhibitor új szintézisében.

A lizinoprilt más, az angiotenzin konvertáló enzim működését gátló vegyül etekkel együtt az EP 12 401 sz. szabadalmi leírás ismertette elsőként. Az itt leírt eljárások mindegyikében diasztereomer-elegyként kapták a terméket, melyből a kívánt S,S,S-diasztereomert kromatografálás útján izolálták.

A későbbi eljárások a nagyobb diasztereomer-szelektivitás irányában próbáltak javulást elérni. így a 168769 számú európai szabadalmi leírás szerint etil-4fenil-2-oxo-butirát és N⁶-(trifluor-acetil)-L-lizil-L-prolin reagáltatásával állítottak elő olyan Π képletű vegyületet, melyben az N²-(l S) diasztereomer dominál az N²(1R) diasztereomerhez képest, de az elválasztást csak 51%-os kitermeléssel tudták megoldani.

A 207837 sz. magyar szabadalmi leírás szerint már egy korai reakciólépés során sikerült az N²-(1S)- és N²-(lR)-diasztereomereket elválasztani, és jó kitermeléssel S,S-konfigurációjú III képletű vegyületet előállítani. E vegyület reagáltatása azonban a továbbiakban a 207736 számú magyar szabadalmi leírás szerint prolinetil-észterrel történt, melynek bomlékonysága ipari méretben problémákat okozott.

Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a III képletű helyettesített lizint a IV képletű prolin-benzil-észterrel vagy savaddíciós sójával reagáltatjuk, akkor stabilitási probléma nélkül kapjuk ipari méretben is az S,S,S-konfigurációjú I képletű új vegyületet. Ez kívánt esetben sóvá, így például sósavas sóvá, maleát-, szukcinát-, oxalát- vagy dibenzoil-tartarát sóvá alakítható.

A fentiek alapján a találmány tárgya az új (I) képletű N²-(lS)-(l-|etoxi-karbonil|-3-fenil-propil)-N⁶-(trifluor-acetil)-(L)-lizil-(L)-prolin-benzil-észter és sói.

A találmány tárgya továbbá eljárás az I képletű lizil-prolin-származék és sói előállítására, amely abban áll, hogy III képletű helyettesített lizint IV képletű prolin-benzil-észterrel reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott terméket önmagában ismert módon sóvá alakítjuk.

A III és IV képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert peptidkémiai módszerekkel (például M. Bodánszky: Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlin, 1984) végezhetjük.

Célszerűen úgy járunk el, hogy a IV képletű prolinbenzil-észter savaddíciós sójából a bázist felszabadítjuk, majd a reakciót valamely inért szerves oldószerben, diciklohexil-karbodiimid j elenlétében szobahőmérsékleten vagy 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a III képletű vegyületet foszgénnel a megfelelő N-karboxanhidriddé alakítjuk, és ezt előnyösen in situ reagáltatjuk a TV képletű vegyülettel. Oldószerként inért szerves oldószereket, így klórozott szénhidrogéneket, éter- vagy észter-típusú oldószereket alkalmazhatunk.

A találmány szerinti I képletű vegyület, illetve sói értékes gyógyszeripari intermedierek. Legfontosabb hasznosításuk, hogy katalitikus hidrogénezéssel (lásd P 9702176 ügyszámú magyar szabadalmi leírást) gyakorlatilag kvantitatíve védett lizinoprillé alakíthatók. Ebből a védett lizinoprilból egyszerű, önmagában ismert hidrolízissel (lásd például a 207 736 számú magyar szabadalmi leírást) kitűnő termeléssel lizinopril-dihidrát állítható elő.

A találmányt közelebbről a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.

1. példa

N²-( 1 S)-( 1 -|etoxi-karbonil|-3-fenil-propil)-N⁶-(trifluor-acetil)-(L)-lizil-(L)-prolin-benzil-észter maleát (I) képletű vegyület maleát-sója

34,56 g (80 mmol) N²-(lS)-(l-|etoxi-karbonil|-3-fenil-propil)-N⁶-(trifluor-acetil)-(L)-lizint (III képletű vegyület), valamint 19,34 g (80 mmol) (L)-prolin-benzil-észter-hidrogén-kloridot (IV képletű vegyület) 200 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenziót 0-5 °C-ra hűtjük és hozzáadagolunk 8,8 ml (88 mmol) N-metil-morfolint, majd 18 g (88 mmol) diciklohexil-karbodiimid 50 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 6 órán át 0 °C-on keveijük, majd a kivált anyagot szűrjük, vízmentes diklór-metánnal mossuk. Az anyalúgot az alábbi sorrendben extraháljuk: vízzel, 5 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, 1 tömeg%-os vizes ecetsav-oldattal, vízzel. Ezután izzított magnéziumszulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradék olajos anyagot 200 ml metil-terc-butil-éterben oldjuk, majd hozzáadunk 9,28 g (80 mmol) maleinsavat.

A kivált kristályos anyagot 3 órán keresztül 0 °Con keveijük, szüljük, 0 °C-on metil-terc-butil-éterrel mossuk.

Termékként 48,2 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 106-107 °C, [a]],⁵: -36° (c=l, metanol).

2. példa

N²-( 1 S)-( 1 -|etoxi-karbonil|-3-fenil-propil)-N⁶-(tri-fluor-acetil)-(L)-lizil-(L)-prolin-benzil-észter-hidroklorid

I képletű vegyület hidroklorid-sója

21,6 g (50 mmol) III képletű vegyületet 250 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk és -10 és -20 °C közötti hőmérsékleten 20 g (0,2 mól) foszgén bevezetése után 4 órán át forraljuk. A foszgén-felesleget az oldószerrel lepároljuk, a visszamaradó N-karboxanhidrid-származékot 100 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és hozzáadjuk az alábbi összetételű szuszpenzióhoz: 12,2 g (50 mmol) (L)-prolin-benzil-észter-hidroklorid, 11 ml (100 mmol) N-metil-morfolin és 100 ml vízmentes diklór-metán. Adagolás közben a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet nyolc órán át 20 °C-on keverjük, majd az alábbi sorrendben extraháljuk: vízzel, 5 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, 2 tömeg%-os vizes ecetsav-oldattal, majd ismét vízzel. A szerves fá2

HU 214 581 Β zist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 150 ml dietil-éterben oldjuk, és 16,6 ml 3n sósavas éterrel a cím szerinti hidrokloridot kicsapjuk.

Tennék: 23,5 g (76%) cím szerinti vegyület; olvadáspont: 55-58 °C; [a]²D⁵—35,3° (c=l, metanol).

A fentiekkel analóg módon hidroklorid helyett maleát-só formájában is izolálható a termék az 1. példában megadott fizikai állandókkal; ugyancsak analóg módon állítható elő a termék dibenzoil-L-tartarátja is, melynek olvadáspontja: 59-64 °C; [cí]²d⁵=-76° (c=l, metanol).

Alkalmazási példák

1. (alkalmazási) példa

N²-( 1 S)-( 1 -|etoxi-karbonil|-3 -fenil-propil)-N⁶-(trifluor-acetil)-(L)-lizil-(L)-prolin-dibenzoil-L-tartarát (II) képletű vegyület dibenzoil-L-tartarátja

14,71 g (20 mmol) I képletű vegyület maleát-sóját 100 ml diklór-metánban oldunk, az oldatot 80 ml 5 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldattal extraháljuk, majd izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, azután az oldószert lepároljuk. A maradékot 100 ml etanolban oldjuk, és 1 g 10 tömeg%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. Egy ekvivalens hidrogén felvétele után (körülbelül 15 perc reakcióidő) a katalizátort szüljük, a szűrletet bepároljuk.

Termék: 10,5 g (közelítőleg 100%) cím szerinti vegyület színtelen olaj formájában, mely értékes intermedier és tisztítás nélkül lizinopril-dihidráttá alakítható (lásd a 2. alkalmazási példát).

A terméket dibenzoil-L-tartarát só formájában izolálhatjuk az alábbi módon.

2,1 g (4 mmol) olajos terméket 10 ml dietil-éterben oldunk, és hozzáadunk 1,5 g (4 mmol) dibenzoil-L-borkősavat. Az oldatból n-hexán segítségével kristályosán kiválik a só, melyet szűrünk, n-hexánnal mosunk.

Termék: 3,45 g (96%) cím szerinti II képletű vegyület dibenzoil-L-tartarát sója, olvadáspontja: 95-97 °C, [a]²D⁵=M)4,5° (c=l, metanol).

2. (alkalmazási) példa

Lizinopril-dihidrát

V képletű vegyület

14,71 g (20 mmol) I képletű vegyület maleát-sóját 100 ml diklór-metánban oldunk, az oldatot 80 ml 5 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldattal extraháljuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 100 ml etanolban oldjuk, és 1 g 10 tömeg%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Egy mólekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort szüljük, az etanolos oldatot körülbelül fele térfogatra bepároljuk, majd 0 °Cra hűtjük, és 23,4 ml (66 mmol) 25 tömeg%-os tetrametil-ammónium-hidroxid vizes oldatát adagoljuk hozzá. Az elegyet 8 órán át 20-25 °C-on keveijük, majd 50 ml etanol hozzáadása után a pH-értéket 6,5-re állítjuk 50 tömeg%-os trifluor-ecetsav segítségével. Az oldatból a termék kristályosán kiválik, melyet 0 °C-ra történő hűtés után szűrünk, majd 85 térfogat%-os etanol/víz eleggyel mosunk.

A kapott termék: 7,85 g (89%) lizinopril-dihidrát, melynek olvadáspontja 169-172 °C, [a]²D⁵=-41,2° (0,25 M cink-acetát).

Claims (5)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) képletű N²-(lS)-(l-|etoxi-karbonil|-3-fenil-propil)-N⁶-(trifluor-acetil)-(L)-lizil-(L)-prolin-benzil-észter és sói.
2. 2. Eljárás (I) képletű N²-(lS)-(l-|etoxi-karbonil|-3-fenil-propil)-N⁶-(trifluor-acetil)-(L)-lizil-(L)-prolin-benzil-észter és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (III) képletű helyettesített lizint (IV) képletű prolinbenzil-észterrel reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott terméket önmagában ismert módon sóvá alakítjuk.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre.
4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyületet N-karboxanhidriddé alakított formában alkalmazzuk.
5. 5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért szerves oldószerben hajtjuk végre.