JPH01254651A - Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体及び該化合物を用いるリジノプリルの製造法 - Google Patents

Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体及び該化合物を用いるリジノプリルの製造法

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JPH01254651A
JPH01254651A JP63083632A JP8363288A JPH01254651A JP H01254651 A JPH01254651 A JP H01254651A JP 63083632 A JP63083632 A JP 63083632A JP 8363288 A JP8363288 A JP 8363288A JP H01254651 A JPH01254651 A JP H01254651A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明ハ、Ｎ２−　（１−シアノ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−リジン誘導体（Ｖ）、及びこれを用いたＮ２
−　（１−（８）−カルボキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（リジンプリル）（■）
の効率的な製造法と、その中間体に関するもので、（■
）は、その優れたアンジオテンシン変換酵素阻害活性の
ため、抗高血圧剤としての利用が期待されている化合物
である。
（従来の技術） リジンプリル（■）の製造法として、既にβ−フェニル
プロピオンアルデヒドとＮ６−ｔｅｒｔ−フトキシカル
ボニルーＬ−リジン（ＶＩＩ）　　を青酸カリウムと反
応させ（ストレッカー反応）、（Ｘ）とし、しかる後に
塩化水素／メタノール、引き続き酸性イオン交換樹脂で
処理してジエステル誘導体（ＸＩ）とし、更にアルカリ
加水分解する方法（下式、特開昭５８−１１３１５８）
、 ■ ＢＯＣ Ｂｏｃ ■ Ｂｏｃ （ＸＩ） またＮ６−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンのＮ−カ
ルボキシ無水物とＬ−プロリンを反応させる事によって
得られるＮＬトリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−
プロリン（Ｘｌｌ）をα−オキソ−γ−フェニル酪酸エ
チル（■）で還元的にアルキル化して、Ｎ−（１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）　−Ｉ、−’
）シルーＬ−プロリン（ＸＩＹ）　　とした後、アルカ
リ加水分解する方法（下式、特開昭６ｌ−３６２９７）
、 （ＸＩ） が知られている。
（発明が解決しようとする問題点） しかしながら、上記方法に於てはβ−フェニルプロピオ
ンアルデヒドとＬ−プロリン、青酵カリウム及びＮ　−
トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン（ＸＤ　以外は、原
料自体複雑な構造であり、必ずしも容易に入手可能とは
いい難く、高価でその合成にも相当多くの工程を必要と
したり、リジンプリルがアンジオテンシン変換酵素阻害
剤（ＡＣＥＩ）として活性を示すために不可欠な（Ｓ、
Ｓ、Ｓ　）の絶対配置を有する異性体を得るために、加
工度の高い中間体で分離する必要がある等、リジンプリ
ルの実用的な製造法としては経済性及び操作性に於て酸
点を有している。
（課題を解決するための手段及び作用）本発明者らは、
先に多くのＡＣＥＩに共通の製造中間体として極めて有
用なα−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−フェニ
ル酷酸エチルエステル類を安価な原料から出発してスト
レッカー反応を利用する事により効率的に製造する方法
を特願昭６２−２０４８６０号として出願している。
本発明者らは、この技術を背景にリジンプリル（■）及
びその製造中間体を効率的に製造する方法を開発すべく
検討を重ねた結果、安価な市販の原料であるβ−フェニ
ルプロピオンアルデヒドと、Ｌ−リジン誘導体（ＩＶ）
をシアノ化剤の存在下で、いわゆるストレッカー反応さ
せる事により容易に調製できるα−（１−シアノ−３−
フェニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体（Ｖ）を中間に
用いる効率的な新規製造法を見い出し、本発明を完成し
た。
本発明を反応式で示すと以下の様になる。
反応式 ％式％ すなわちフェニルプロピオンアルデヒドとＬ−リジン誘
導体（ＩＶ）と青酸化合物から容易に調製可能な新規化
合物であるＮ−（１−シアノ−３−フェニルプロピル）
−Ｌ−リジン誘導体（Ｖ）を中間体として用い、この化
合物をそのままか、もしくは酸加水分解によりアミド誘
導体（ＸＸＩＶ）に変換した後、ホスゲン等で処理する
事によりＮ−カルボキシ無水物（ＸＸＩＩ）もしくは（
ＸＸＶ）に変換し、Ｌ−プロリンを塩基の存在下で反応
させる事によりＮ２−（１−置換−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−リジ／Ｉ／−Ｌ−プ０１Ｊ　７類（ＸＸＩ）
もＬ　＜　ｉ、ｔ　（ＸＸＶＩ　）　カ製造でき、これ
らの化合物が容易にリジンプリル（ＶＩｌ［）に変換可
能なこと、及び（Ｖ）を１（０１／エタノールで処理し
た後、生成したイミデートを水解する事によｌ）　Ｎ　
−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）
−Ｌ−リジン誘導体α■）カ製造でき、このものはホス
ゲン等で処理してＮ−カルボキシ無水物（ＸＩＸ）とし
た後、塩基性条件下でプロリンと反応させる事により、
容易にＮ２（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン誘４体（ＸＸ）　
ニ変換可能な事が明らかとなった。またその際、（Ｖ）
の合成条件をコントロールする事により、不斉誘起的に
、目的とする１−８体が１−Ｒ体に比較して優勢に合成
できる事、及びｔ−Ｓ体と１−Ｒ体の（ｆｆ）が容易に
分離できる事を見い出し、リジンプリル（Ｖｌｌ）が有
利に製造できること等を明らかにして本発明を完成した
。以下に、本発明の詳細な説明する。
ＮＬ（１−シアノ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジ
ン誘導体（′Ｖ）の製造に於けるリジン成分（ｆｆ）と
しては、ε−アミノ基を通常ペプチド合成に利用される
保護基により保護したＬ−リジン誘導体、又はそのエス
テルや塩等を用いる事ができ、この目的に利用される保
護基としては、第３ブチルオキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベシジルオキシカル
ボニル基トいった置換ベンジルオキシカルボニル基、イ
ソボルニルオキシカルボニル基等のウレタン型保獲基、
およびトリフルオロアセチル基、ホルミル基、フタロイ
ル基といったアシル型保護基などがある。
また保護されたＳ−リジン誘導体の塩基との塩としては
、リチウム、ナトリウム、或いはカリウム等のアルカリ
金属塩や４級アンモニウム塩が、またエステルとしては
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、トリ
クロロエチルなどのアルキルエステル或いはフェニルな
どのアリールエステルといった通常ペプチド合成に利用
されるエステル基があげられる。
一方、シアノ化合物としては、青酸、青酸ナトリウム、
青酸カリウム、アセトンシアンヒドリン、トリメチルシ
リルシアニド等、通常アミノニトリル合成に使用される
シアノ化合物があげられる。
これらリジン誘導体とシアノ化合物の使用に際しては自
ずから有利な組み合せがあり、保護されたＳ−リジン或
いはそのエステルの酸との塩を使用する場合には、青酸
アルカリ金属塩が、また保護されたＬ−リジンの塩基と
の塩、或いは保護されたＬ−リジンのエステルを使用す
る場合は青酸、アセトンシアンヒドリン又はトリメチル
シリルシアニドといった組み合せが有効であるが、反応
系への酸或いは塩基の添加によって酸−塩基のバランス
を調整する場合は多様な組み合せが可能であるので、こ
の限りではない。
Ｎ２−　（１−シアノ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−
リジン誘導体（７）の製造法としては、１）フェニルプ
ロピオンアルデヒドとＬ−リジン成分とシアン化合物の
王者を同時に反応させる方法、 ＩＩ）フェニルプロピオンアルデヒドとシアン化合物か
ら、常法により、まずシアンヒドリンを合成し、これに
リジン成分を反応させる方法、Ｉｌ＋　）　　フェニル
プロピオンアルデヒドとリジン成分から、いわゆるシッ
フ塩基（Ｓｈｉｆｆ　ｂａｓｅ）を得て、これにシアン
化合物を附加する方法など各種方法が採用できる。
またそれらの反応条件も通常のアミノニトリル合成に於
る一般的な条件が適用できる。即ち、１）の場合は反応
温度を０〜５０℃に冷却して行なう。
１１）の場合はフェニルプロピオンアルデヒドと青酸を
触媒量の塩基の存在下、０〜６０℃で反応させるか、或
いはフェニルプロピオンアルデヒド−重亜硫酸ナトリウ
ム付加物に青酸アルカリ金属塩を室温付近で反応させる
等してシアンヒドリンを得、更に０〜５０℃の温度でリ
ジン成分と反応させる。＋＋＋　）の場合、フェニルプ
ロピオンアルデヒドとリジン成分の混合物を無水溶媒中
でモレキュラーシーブスあるいは無水硫酸マグネシウム
など通常用いられる脱水剤の存在下で０〜１００℃、好
ましくは１０〜３０℃に保って反応を行ない、シッフ塩
基を形成し、これに青酸もしくは青酸塩、トリメチルシ
リルシアニド等を冷却下反応させてアミノニトリル体を
合成する。
本反応は、ｎｌ）のシッフ塩基形成時以外、通常、水溶
液あるいは有機溶媒またはそれらの混合物を用いて行な
う事ができる。有機溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、イソプロパツールなどのアルコール類；アセトニ
トリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類；ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミ
ドといったアミド類；メチレンクロリド、クロロホルム
などのハロゲン化炭化水素類などが使用できる。
本反応に於て、（８１８）体を（几、Ｓ）体に比較して
優勢に合成するための条件は、Ｉ）、Ｉ＋）、１１１）
のいずれの方法を用いるかによって異なるが、例えば１
）の方法を用いた場合、水、メタノール、エタノール、
イソプロパツール等のプロトン性溶媒を単独、又は他の
溶媒との混合物として用いて、フェニルプロピオンアル
デヒドと青酸ソーダとＬ−リジン成分を順次混合し、−
４０℃から８０℃、好ましくは０℃から５０℃で５分乃
至５０時間撹拌する事により、Ｎ−〔１（Ｓ）−シアノ
−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−リジン誘導体を１−Ｒ
体に比較して優勢に得る事ができる。得られたＮ−〔１
−シアノ−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−リジンの異性
体混合物から、１−８体のみを得るには、通常のジアス
テレオマーの分割に用いられる種々の方法が適用できる
が、例えば水−メタノールから再結晶する事によっても
容易に１−８体の結晶を得る事ができる。
Ｎ２−（１（Ｓ）−シアノ−３−フェニルプロピル）−
Ｌ−リジン誘導体（Ｖ）のアミド誘導体■損への変換は
、常法通り、塩酸や硫酸等の鉱酸を用いる事により容易
に行う事ができ、−１０℃から８０℃、好ましくは０℃
から５０℃で５分乃至４０時間反応させる事により達成
される。この際、ペプチド結合切断等の副反応を抑える
ために、鉱酸として硫酸を用い、硫酸の０．１％から１
００％、好ましくは１％から５０％の水の存在下、０℃
から３０℃の低温で反応を行う事が好ましい。
Ｎ２−（１（Ｓ）−シアノ−３−フェニルプロピル）−
Ｌ　−ＩＪジン誘導体α）のエチルエステル誘導体（Ｘ
ＩＸ）への変換は、通常、シアノ基をエステルニ変換す
る方法が使用でき、例えば乾燥ＨＯＩ　　ガスのエタノ
ール飽和溶液中、−８０℃から８０”Ｃ１好ましくは０
℃から１０℃で１〜４０時間反応させた後、生成したイ
ミデートを水で加水分解する事によりＮ２−（１（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−
リジン誘導体αＩＸ）　ヲ得る事ができる。
Ｎ２−（１（８）−置換−３−フェニルプロピル）−Ｌ
−リジン誘導体αＩＸ）、（Ｖ）及び■壇のＮ−カルボ
キシ無水物への変換は、Ｌ−リジン成分がエステル基を
有する場合は、酸、塩基もしくは水素化分解等を用いた
常法によりエステルを分解した後、又そうでない場合は
、そのままで既に特開昭５７−１７５１５２や特開昭６
２−４８６９６に記載されている如く、一般のα−アミ
ノ酸のＮ−カルボキシ無水物の合成と同様の操作で行う
事がるか、あるいは少量の活性炭の存在下にトリクロロ
メチルクロルフォルメートと共に不活性溶媒中で加熱す
る事によっても容易に可能である。
この様にして得られたＮ−カルボキシ無水物とＬ−プロ
リンのペプチド結合形成反応は、既に特開昭６２−４８
６９６に記載されているのと同様にして塩基の存在下で
Ｌ−プロリンとＮ−カルボキシ無水物を混合する事によ
って容易に達成できる。
塩基としては、リチウム、ナトリウム、およびカリウム
の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩；カルシウム、マグネシ
ウムの水酸化物などの乍機塩基の他、ジメチルアミン、
ジエチルアミン、ジェタノールアミン、ジシクロヘキシ
ルアミンの如き２級アミン；トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、
トリアミルアミン、トリエタノールアミン、ピリジン、
Ｎ−アルキルモルホリンの如き３級アミン；およびテト
ラメチル、テトラエチル、テトラプロピル、テトラブチ
ル、テトラアミル、テトラヘキシル、ベンジルトリメチ
ル、ベンジルトリエチル等それぞれの４級アンモニウム
ヒドロキサイドといった、１級アミンを除くアミン類が
使用できる。
本ペプチド結合形成反応は水性媒体中で行なう事ができ
、特に水−有機溶媒の混合系が好ましい。
アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリルおよび低級アルコール類などのような水に高い相
溶性を有する溶媒と水との混合系が有利に利用できる。
酢酸エチル、メチレンクロリド、クロロホルム、ヘキサ
ン、エーテルなど水との相溶性が低い溶媒は、一般に反
応速度が遅く、収率も劣るが、混合系を強く撹拌したり
、ｐＨを一定にコントロールする事によって、反応速度
を上げ、収率を向上する事も可能である。反応は、Ｌ−
プロリンとそれに等モルないしは若干過剰量の塩基を加
え、予めプロリンの塩を形成させた溶液に、有機溶媒に
溶解したＮ−カルボキシ無水物を加え、冷却撹拌下で行
なうことができるが、必ずしもこれにこだわる必要はな
く、飄々の形式で行なう事ができる。
反応液組成としては、Ｎ−カルボキシ無水物に対して等
モル量以上（通常１〜１．５倍モル量）のＬ−プロリン
を使用するのが収率向上及び目的物単離操作の簡略化の
為には好都合である。反応温度については特に制限はな
く、室温から一２０℃位の範囲で良好に進行するが、比
穀的低温での反応が好ましい。反応時間は温度等によっ
て異るが、０℃前後の反応では１０〜２０分間の反応で
充分である。
反応の停止は、反応系に鉱酸を加えるなどして反応系を
酸性化し、中間に生成しているカルバミン酸を分解（脱
炭酸）することにより行なうことができる。生成した１
’Ｊ２−〔ｉ−ａ換−３−フェニルプロピル］−Ｌ−リ
ジル−Ｌ−プロリン誘導体（１）は、上記反応停止液を
減圧上濃縮するなどして有機溶媒を留去し、ｐＨを４．
５付近に調整後、メチレンクロライド等の有機溶媒で抽
出した後、抽出液を減圧濃縮するなど通常の抽出分離操
作によって容易に単離することができる。
以上の様にして得られたＮ２−［１−置換−３−フェニ
ルプロピル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン誘導体（ＸＸ
Ｉ）、（ＸＸＩＩ）及びαＸＶＩ）は、酸もしくはアル
カリ氷解によって容易にリジンプリル（■）に変換でき
る。
（実施例） 以下に実施例をあげて本発明を説明するが、もとより本
発明はこれに限定されるものではない。
定量分析は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＯ）に
よって実施した。
なお、分析には下記条件を使用した。
カラム：　Ｆｉｎｅｐａｋ　　Ｓ　Ｉ　Ｌ　　Ｃ１ｇ−
５’　（日本分光■製） ４．６岨ＩＤＸ２５０胴 移動相：６０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ２，５）／アセト
ニトリル＝　５５／４５　（Ｖ／Ｖ）〜８０　／　２０
　（ｖ／ｖ） 流速：　ｌ、　５　ｍｌ　７ｍ１ｎ１１　ｍｄ／ｍｉｎ
検　出：２１０　ｎｍ 実施例ｌ Ｎ２−（１（Ｓ）−シアノ−３−フェニルプロピル）−
Ｎ６−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの合成 青酸ソーダ６．２ｙをメタノール４２０ｍ１に溶解し、
ついでＮ６−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン２９．
４ｆ、更にβ−フェニルプロピオンアルデヒド１６．１
Ｆを滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応後、反応液
に濃塩酸１０ｍ１をゆっくり加えた後、水４２０ｍ１を
加えて１０分間室温で撹拌した。析出した結晶を濾過し
、１１００Ｉの水で洗浄した後、３０℃で真空乾燥する
事によって２２．６９のＮ−（１−シアノ−３−フェニ
ルプロピル）　−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジ
ンが得られ、この結晶のＨＰＩＣを用いた門標分析（門
標：ベンジルヒダントイン）は純度９２．４％で、１−
（ｓ）体と１−、（Ｉ（）体の異性体比が９１＝９であ
ることを示した。得られた結晶のうち２０ｙをメタノー
ル（２５０ｍｌ　）−水（２５０ＴＴＶ）　　から再結
晶する事によって１８．１ｙのＮ２−（１（８）−シア
ノ７３−フェニルプロピル）−Ｎ６−トリフルオロアセ
チル−Ｌ−リジン（純度９９％、ＳＳ比９９．７％）を
得た。
１ａ−Ｎ：ｕｔ（ａＤｅ　ｌａ　）　：δ　１．８３−
２．３（ｍｌ　８Ｈ）、２．６７−８．０６　（ｍ、　
２Ｈ）、８．１７−８．８３（ｍ、４Ｈ）、５．４２−
６．４（ｍ、ＩＨ）、７．０８−７．４．９　（ｍ１５
Ｈ）、８．０−８．８７　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）ＩＲ（ａ
ｎ　　、ＫＢｒ　　ｄｉｓｋ）：　３８００１２９４０
、１７００、１５６０１１１８０．１１６０、７００ 実施例２ Ｎ２（１（Ｓ）−シアノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ
６−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキ
シ無水物の合成 還流冷却器をセットした１００ｍ１丸底フラスコにＮ　
−（１（８）−シアノ−３−フェニルプロピル）Ｎ６　
　）、リフルオロアセチル−Ｌ−リジン３．７ｙとホス
ゲンのメチレンクロライド溶液（０，６ｈｉ）１００ｍ
ｌを加え、１５時間加熱還流した。反応後、メチレンク
ロライド（ホスゲンを含む）の大部分を蒸留除去した後
、更に減圧下メチレンクロライドを完全に除去すること
によって３．９１のＮ２−（１（Ｓ）−シアノ−３−フ
ェニルプロピル）−へ−トリフルオロアセチルーム−リ
ジン−Ｎ−力ルボキシ無水物が得られた。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）：δ　　Ｌ、　１−２．１
７（ｍ、６ＦＩ）、２．１７−２．６　（ｍ１２Ｈ）、
２．６−ｔ、ｏ　８　（ｍ１２．Ｈ）、８．１２−３．
５３（ｍ、２Ｈ）、４．１４−５．０（ｍ。
２　Ｈ）、６．７１−７．６　（ｍ１６Ｈ）ＩＲ（ａｎ
−１、ｎｅａｔ）　　８８５０１２９８０１２２５０１
１８６０１１７８０．１７２０゜１５６０．７６０ 実施例３ Ｎ”−１ｍ１）−シアノ−３−フェニルプロピルツーＮ
６−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−ブロリン
の合成 Ｌ−プロリン１．１５　’！１ＮａＯＨ３１７ｍｙ　　
と炭酸ナトリウム８４０ｍｇを水３０ｍ１に溶した溶液
に、０℃で、Ｎ２−　（１（Ｓ）　−シｙノー　３−−
ｙｘニルプロピル〕−Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキシ無水
物４ｙをアセトン３０ｍ１に溶した溶液を加え、０℃で
１時間撹拌した。６Ｎ塩酸を加えてｐＨを１付近に調整
した後、ｌＮ−ＮａＯＨを加えてｐＨを４．２に調節し
、アセトンを溜去して残った水層をエーテルで抽出した
。抽出エーテル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶
媒を減圧溜去して、４．８１（ＤＮ−Ｃ１（８）−シフ
／　−３−フｘ＝ルプロピル〕−Ｎ−トリフルオロアセ
チル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンを得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＯＩｇ）：δ　１．２７−２．４（
ｍｌ　１２Ｈ）、２．５３−８．０　（ｍ、　２Ｈ）、
３．０８−８．９８　（ｍ、　６Ｈ）、４．８８−４．
６７（ｍ、ＩＨ）、５．８８−６．１４（ｍ。
２Ｈ）、６．９８−７．５２　（ｍ、　６Ｈ）１几（ａ
ｎ　、　ｎｅａｔ）　　８３００．２９５０゜１７２０
．１６４０．１４５５１．１１９０、実施例４ Ｎ２−　（１（Ｓ）−カルバミル−８−フェニルプロピ
ル）−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの合成 Ｎ２−　（１（Ｓ）−シアノ−３−フェニルプロピル）
−Ｎ６−）リフルオロアセチル−Ｌ−リジン１２ｇと１
塩酸４０ｍ１の混合物を室温にて５時間撹拌後、氷水２
００ｍ１を加え、冷却しなからＮａＯＨ水溶液でｐＨを
４．５付近に調整し、０℃で３０分撹拌した。析出して
きた結晶を水で洗浄、濾過し、４５℃で真空乾燥する事
によって８．３１のＮ−（１（Ｓ）−力ルバミル−３−
フェニルプロピル）−Ｎ６−トリフルオロアセチル−Ｌ
−リジンが得られＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＯｌａ、ＤＭ８０
ｄｓ）：δ　　１，３−２．１３　（ｍ１ＢＨ）、２．
５８−２．８７（ｍ、３Ｈ）、３．１０−８．４５　（
ｍ１５Ｈ）、４．１５　（ｂｒ　５１２Ｈ）、７．０−
７．４２（ｍｌ　６１（） １几（ａｎ　　、、ＫＢｒ　　ｄｉｓｋ）８４００．８
２００．１７００．１６８０．１６２０．実施例５ Ｎ２−（１（Ｓ）−カルバミル−３−フェニルプロピル
）　−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−Ｎ−カ
ルボキシ無水物の合成 還流冷却器をセットした１００ｍ１丸底フラスコにＮ−
（１（Ｓ）−カルバミル−３−フェニルプロピル）Ｎ６
−）リフルオロアセチル−Ｌ−リジン４１とホスゲンの
メチレンクロライド溶液（０，６八１）１００ｍ＃を加
え、１５時間加熱還流した。反応後、メチレンクロライ
ド（ホスゲンを含む）の大部分を蒸留除去した後、更に
減圧下メチレンクロライドを完全に除去する事によって
３．７１のＮ２−　（１（８）−カルバミル−３−フェ
ニルプロピル）−Ｎ６−トリフルオロアセチル−Ｌ−リ
ジン−Ｎ−カルボキシ無水物が得られた。
１■−ＮＭＲ（ｃＤｃｌａ）：　　δ　１．０−８．６
２（ｍｌ　１６Ｈ）、８．８−４．７３　（ｍ、　２　
Ｈ）、６．６７−７．５８　（ｍ１６Ｈ） ＩＲ（ｃｍ　、ＫＢｒ　　ｄｉｓｋ）：８８００，２９
３０゜１８４５．１７８０．１６１０．７６０、実施例
６ Ｎ”−（１（Ｓ）−カルバミル−３−フェニルプロピル
）−Ｎ６−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プ
ロリンの合成 Ｌ−プロリン１．１８　！、　ＮａＯＨ４１２ｍｆ　　
と炭酸ナトリウム８６２ｍｙを水８０ｍ１に溶した溶液
に０℃でＮ２−（１（Ｓ）−カルバミル−３−フェニル
プロピル）−Ｎ６−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
−Ｎ−カルボキシ無水物３．７ｙをアセトンｓｏｍｅに
溶した溶液を加え、０４℃で１時間撹拌した。６Ｎ−Ｈ
ＣＩを加えてｐＨを１付近に調整した後、ｌＮ−ＮａＯ
Ｈを加えてｐＥＩ’を４．５付近に調整し、アセトンを
留去して残った水層をエーテルで洗浄した。硫酸ナトリ
ウムを加えて水層を飽和後、メチレンクロライドで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去して、８
．９１（７）Ｎ２−（１（８）−カルバミル−３−フェ
ニルプロピル）　−Ｎ６−トリフルオロアセチル−Ｌ−
リジル−Ｌ−プロリンを得た。
１）（−ＮＭＲ（ＣＤ０１ａ、ＣＤａＯＤ）：δ　　１
．２７−２．３８　（ｍｌ　１２Ｈ）、２．５−２．９
８（ｍ、４Ｈ）、８．０７−３．６７　（ｍ、６Ｈ）、
４．８８−４．５２（ｍｌ　１Ｈ）、７．１−７．３３
（ｍ、６Ｈ） ＩＲ（ａｎ　　、ＫＢｒ　ｄｉｓｋ）　：　　３８００
１２９６０．１６５０．１４６５．１２３０．１２００
．１１７５．７２０ 実施例７ Ｎ２−（１（８）−カルバミル−３−フェニルプロピル
）−Ｎ６−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プ
ロリンの合成 Ｎ２−（１（Ｓ）−シアノ−３−フェニルプロピル）−
Ｎ６−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン１ｆに０℃で
２５Ｎ硫酸３５ｍＪｌ’とエタノール５ｍｌを加え、０
℃で１０時間撹拌後、よく冷却しながら水１００ｍ１を
加え、６Ｎ−ＮａＯＨでｐＨを４．５付近に調節した。
エーテルで洗浄後（１００ｍ＃）、メチレンクロライド
で抽出しく１００ｍｌＸ３）、硫酸ナトリウムで乾燥後
、溶媒を溜去する事によって、７２０ｍｙのＮ−（１（
Ｓ）−カルバミル−３−フェニルプロピル）　−Ｎ’−
トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンを得
た。
実施例８ Ｎ２−（、１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピルツーＮ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
の合成 Ｎ”−Ｃｔ　（ｓ）−シアノ−３−フェニルプロピル〕
Ｎ６−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン２ｙに、０℃
で６Ｎ乾燥ＨＣ１／メタノ一ル４０ｍ１を加え、０℃で
２０時間撹拌後、氷水１１００ｒに加えて３０分撹拌し
た。ＮａＯＨ水溶液でｐＨ４，５付近に調整した後、メ
チレンクロライドで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧溜去する事によって得られたオイルをシリカ
ゲルカラム（ブタノール：醋酸：水＝３０：３：１）で
分離する事により、１６２ｍｌ　（７）Ｎ′Ｌ［：　１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］
　−Ｎ６−）リフルオロアセチル−Ｌ−リジンを結晶と
して得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）：δ　　１．３　（ｔ、３
Ｈ。
Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４２−２．２５　（ｍ１８Ｈ）、２
．５−２．８５　（ｍｌ　２Ｈ）、３．０−８．５５（
ｍ、４Ｈ）、４．１７　（Ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５
．４−５．８３　（ｂｒ　　５１２Ｈ）、６、９−７．
４（ｍｌ　６Ｈ） ＩＲ（ｃｍ　　１ＫＢｒ　　ｄｉｓｋ）：　３８２０．
１７４０．１７００．１６１５．１２０５．１１７０．
７５０．７００ ｍｐ１８７．０〜１８８．０℃ 〔α）　　　＝７．０°（Ｃ＝２、エタノール）実施例
９ Ｎ”−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル〕−Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキシ無水物の合成 還流冷却器をセットした１００ｍ１丸底フラスコにＮ−
（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル〕−Ｌ−リジン１ｙとホスゲンのメチレンクロライド
溶Ｗ　（０，６’Ｍ　５ｏｌｎ、　）　２０　ｍｌを加
え、１５時間加熱還流した。反応後、メチレンクロライ
ド（ホスゲンを含む）の大部分を蒸留除去した後、更に
減圧下メチレンクロライドを完全に除去する事によって
、０．９２ｆのＮ−（１（８）−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル〕−Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキシ
無水物を得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（Ｃ４）０１８）：　　δ　１．３　（ｔ
、３Ｈ。
Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１６−２．１８　（ｍ、　８Ｈ＼２
．２４−２．６　（ｍ１２Ｈ）、２．６２−２．９８（
ｍ１２Ｈ）、：１３．１４−８．５７　（ｍ。
２Ｈ）、４．０−４．４８　（ｍ、　　４Ｈ）、６．６
−７．０（ｍｌ　１Ｈ）、７．１２−７．５４（ｍ。
５Ｈ） ＩＲ（ａｎ　　、ＫＢｒ　　ｄｉｓｋ）　　：　３８５
０．２８７０、１８５５、１７８０、１７４０．１７１
０、１５６０、１１９０、９５０実施例１Ｏ Ｎ２−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｎ−）リフルオロアセチル−Ｌ−リジル−
Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−ゾロリフ３９８ｍｌ、ＮａＯＨ１８７ｍｌと炭酸ナ
トリウム２８７ｍＷを水１０ｍ１に溶した溶液に、０℃
でＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−
Ｎ−カルボキシ無水物７８２ｍｆをアセトン１０ｍＪｌ
’に溶した溶液を加え、０℃で１時間撹拌した。６Ｎ−
ＨＣＩを加えｐＨを１付近に調整した後、ｌＮ−ＮａＯ
Ｈを加えてｐＨを４．５付近に調整し、アセトンを溜去
して残った水層をメチレンクロライドで抽出した。硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去して、８８２ｍｇ
のＮ−（１（Ｓ）−４トキシカルボニルー３−フェニル
プロピル）−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−
Ｌ−プロリンをオイル状物質として得た。得られたオイ
ルに、ｔ−ブチルメチルエーテル５．５ｍｌを加え、４
０℃に加熱して溶解し、５℃で２０時間冷却した後、析
出した結晶をシクロヘキサン２ｍｌで希釈して１時間撹
拌した。結晶を濾過し、少量のシクロヘキサンで洗浄後
、室温で真空乾燥する事により、Ｎ２−　（１（Ｓ）　
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ６
−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンの
結晶６４７ｍｆを得た。
ｍｐニア４．５−７６．５℃ 〔α）＝−２５，４°（ｃｍＬ、Ｏ、メタノール／Ｏ，
Ｉ　Ｎ−ＨＣｌ　（１／１　） ”　ＨＮＭＲ（Ｃｆ）Ｏｌａ　）　：δ　Ｌ、２８（ｔ
。
８Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４−２．８３　（ｍ１１２Ｈ
）、２．５７−２．６７（ｍ、２Ｈ）、８．１−１７３
　（ｍ１６Ｈ）、４．１３（ｑ。
２Ｈ１Ｊ＝７Ｈｚ）、４．８５−４．６３（ｍ。
ＩＨ）、６．８７（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ）、　７，０−７
．６８　（ｍｌ　６Ｈ） 実施例１１ Ｎ２−　（１（８）−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンの合成Ｎ”−（１（ｓ
）−カルバミル−３−フェニルプロピル）　　Ｎ６−ト
リフルオロアセチル−Ｌ−リジンエ１を６Ｎ硫酸ＩＱｍ
ｌに加え、８０℃で１５時間加熱撹拌後、０℃に冷却し
て５０ｍ１の水を加え、２　Ｎ　−ＮａＯＨ水溶液でｐ
Ｈを５．５に調整し、次にｌＮ−ＮＨ４ＯＨでｐＨを７
．５とした後、揮発物を溜去した。残渣にエタノール１
０ｍ１を加え不溶の無機塩を濾過した後、Ｆ液を減圧下
濃縮し、残った固体をＬＨ−２０クロマトグラフイー（
メタノール）にて精製する事により、６３２ｍｙのＮ２
−　Ｃ１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル〕
−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンが固体として得られ、この
生成物の物性値は文献ジャーナル・オブ・ファマシュテ
ィカル・サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　　Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ　　７４．
３５２（１９８５））と−散した。
実施例１２ Ｎ２−　（：　１　（８）−カルボキシ−３−フェニル
プロピル］−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンの合成Ｎ２−　
Ｃ１（Ｓ）−シアノ−３−フェニルプロピルクーＮ６−
トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン１ｇを０℃でエタノ
ール５ｍ１１　水ＬＯｒＭ及び濃硫駿２５ｍ１の混合物
に加え、室温で４５分撹拌した後、反応液に水１１５ｒ
Ｍ’を加え、８０℃で２４時間加熱撹拌した。反応終了
後、５Ｎ−ＮＨ４０ＨでｐＨを７．５とした後、揮発物
を溜去し、残渣を実施例１１と同様にして精製し、８２
０ｍｙのＮ２−［：１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニ
ルプロピル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンを得た。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はアシル型またはウレタン型保護基を、
    Ｒ＾２は水素、アルキル基またはアラルキル基を、Ｘは
    シアノ基（ＣＮ）、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ＿２
    ）を表わす。＊印は不斉炭素に対して（Ｓ）配位を示す
    。〕 で表されるＮ＾２−（１−置換−３−フェニルプロピル
    ）−Ｌ−リジン誘導体。
  2. （２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１は前記に同じ、Ｙはシアノ基（ＣＮ）、
    アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ＿２）またはアルコキシ
    カルボニル基（ＣＯＯＷ、ＷはＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキ
    ル基）を示す。＊印は前記に同じ。〕 で表されるＮ＾２−（１−置換−３−フェニルプロピル
    ）−Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキシ無水物。
  3. （３）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾１、Ｘおよび＊印は前記に同じ、Ｒ＾３は
    水素、アルキル基またはアラルキル基を示す。〕 で表されるＮ＾２−（１−置換−３−フエニルプロピル
    ）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン誘導体。
  4. （４）Ｒ＾１がトリフルオロアセチル基である請求項１
    、２または３記載の化合物。
  5. （５）β−フェニルプロピオンアルデヒドと青酸類およ
    び式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２および＊印は前記に同じ。〕で
    表されるＬ−リジン誘導体を反応させることを特徴とす
    る、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２および＊印は前記に同じ〕で表
    されるＮ＾２−（１−シアノ−３−フェニルプロピル）
    −Ｌ−リジン誘導体の製造法。
  6. （６）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１、Ｙおよび＊印は前記に同じ〕で表され
    るＮ＾２−（１−置換−３−フェニルプロピル）−Ｌ−
    リジン−Ｎ−カルボキシ無水物を、式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｒ＾３及び＊印は前記に同じ〕 で表されるＬ−プロリン或いはその誘導体と反応させる
    ことを特徴とする、一般式（VII）▲数式、化学式、表
    等があります▼（VII） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｙおよび＊印は前記に同じ〕 で表されるＮ＾２−（１−置換−３−フェニルプロピル
    ）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン誘導体の製造法。
  7. （７）一般式（VII）で示されるＮ＾２−（１−置換−
    ３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン誘
    導体を加水分解する事を特徴とする、構造式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中、＊印は前記に同じ〕 で表されるＮ＾２−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フ
    ェニルプロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（リジノ
    プリル）の製造法。
JP63083632A 1988-04-04 1988-04-04 Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体及び該化合物を用いるリジノプリルの製造法 Granted JPH01254651A (ja)

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