CN1100786C - 新的天冬氨酰基二肽酰胺衍生物和增甜剂 - Google Patents
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Abstract
新的天冬氨酰基二肽酰胺和其盐。天冬氨酰基二肽用作食物和酒精饮料产品的低热值增甜剂，具有极好的味道和化学稳定性。
Description
本发明涉及用作食物和酒精饮料产品的低热值增甜剂的新的天冬氨酰基二肽酰胺衍生物。
近年来，饮食习惯已有了很大程度的改善，由过量摄取糖引起的体重增加以及和体重增加有关的疾病已引起人们的争议。因此，主要目的是开发替代糖的低热值增甜剂。天冬氨酰苯丙氨酸甲酯是广泛使用的增甜剂，它有极好的安全和甜度性质。但是，它含有一个酯键，因而是不稳定的。为了改善稳定性和甜度强度，研究了没有酯键的天冬氨酰基-D-氨基酸酰胺衍生物，参见例如US4411925和5286509。法国专利2697844描述了其中烷基被引入氨基上的天冬氨酰基二肽衍生物，其显示很高的甜度。然而，这些化合物仍缺乏所需的稳定性。
本发明的目的是提供化学稳定的和强甜度的新的天冬氨酰基二肽酰胺衍生物和其盐。
本发明的另一目的是提供含有本发明的二肽酰胺作为活性成分的低热值增甜剂。
本发明的另一目的是提供用化学稳定的低热值增甜剂增甜食物和/或酒精饮料产品的方法。
为解决上述问题，本发明人在各种具有令人满意的稳定性的天冬氨酰基二肽酰胺的氨组分方面进行了刻苦的研究，并随之发现了比一般天冬氨酰基二肽酰胺显示更高甜度的化合物。这种发现导致了本发明的完成。
本发明的目的由如下式(I)的天冬氨酰基二肽酰胺或其盐完成：
R1-NHC1H(CH2COOH)CO-X-NH-C2R2R3R4 (I)其中
R1是氢原子或含有1-13个碳原子的烃基；
R2和R3彼此独立地是含有1-3个碳原子的烷基，或
C2、R2和R3一起形成含有3-6个碳原子的环烷基，或
R2是氢原子和R3表示含有2-7个碳原子的烷硫基烷基、含有2-7个碳原子的烷基亚硫酰基烷基、含有2-7个碳原子的烷基磺酰基烷基或含有2-7个碳原子的烷氧基羰基甲基；
R4是苯基；苄基；环己基；环己基甲基；在2-、3-或4-位上被选自氟、氯、溴、碘、羟基、含有1-6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、乙酰基、氨基和乙酰氨基的取代基取代的苯基；在2-和3-位上或在3-和4-位上被选自亚甲二氧基、三亚甲基或四亚甲基的取代基取代的苯基；2-、3-或4-吡啶基；2-或3-呋喃基；或2-或3-噻吩基；
X是选自D-丙氨酸、D-α-氨基丁酸、D-正缬氨酸、D-缬氨酸、D-正亮氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-别异亮氨酸、D-t-亮氨酸、D-丝氨酸、D-O-甲基丝氨酸、D-苏氨酸、D-O-甲基苏氨酸、D-别苏氨酸、D-O-甲基别苏氨酸、D-S-甲基半胱氨酸、D-蛋氨酸、D-苯基甘氨酸、D-呋喃基甘氨酸和L-呋喃基甘氨酸的α-氨基酸残基，或X是含有3-6个碳原子的环状或无环α，α-二烷基氨基酸的残基；
C1位置的构型是(S)；
当R2、R3和R4中至少两个不同时，C2位置的构型是(R)或(S)。
根据如下的详细说明将更容易地得到对本发明的更完全的评价和它的许多附带的优点，同时更好地理解本发明。
本发明的新的天冬氨酰基二肽酰胺是式(I)衍生物和其盐。本发明还涉及含有一种式(I)的二肽酰胺或两种或多种式(I)的二肽酰胺的组合物。
在式(I)中，R1是氢原子或含有1-13个碳原子的烃基。烃基可以是饱和的或不饱和的，它可以具有任何结构，例如直链、支链、环状或任何形式的混合结构。R1优选是氢原子或含有3-8个碳原子的支链烃基。R1更优选是氢原子或3，3-二甲基丁基。
R2和R3可彼此独立地是含有1-3个碳原子的烷基。当这些基团的任何一个具有3个碳原子时，它们可以彼此独立地是直链、支链或环状的。当R2和R3都是烷基时，优选均是甲基。
此外，C2、R2和R3可一起形成环烷基。环烷基优选含有3-6个碳原子。优选的环烷基包括环丁基、环戊基和环己基。在这些化合物中，C2位置可以是手性的。
在另一实施方案中，R2是氢原子和R3是烷硫基烷基、烷基亚硫酰基烷基、烷基磺酰基烷基或烷氧基羰基甲基。这些基团优选含有2-7个碳原子。这些基团的尤其优选的实例包括甲硫基甲基和甲氧基羰基甲基。
R4的实例包括苯基、环己基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-甲基苯基和2，3-亚甲二氧基苯基。
X表示氨基酸残基。人们应理解，由X表示的氨基酸残基的氨基与连接在相邻L-Asp残基的C1上的羧酸基团形成酰胺键(即，-C1-CO-NH-)。由X表示的氨基酸残基的羧酸基团与连接在C2上的氨基形成酰胺键(即，-NH-CO-C2-)。
C1碳原子的构型是(S)，当R2、R3和R4中至少两个不同时，C2位置的构型可以是(R)或(S)。当R2、R3和R4中的两个相同时，C2碳原子不是手性中心。
本发明还包括两种或多种不同的式(I)二肽酰胺的混合物。该混合物可含有两种或多种不同二肽，在二肽中，R1、R2、R3、R4中一个或多个和X是不同的。本发明还包括其中R1、R2、R3、R4和X是相同的化学基团的二肽的立体异构体混合物，但是该二肽在X表示的氨基酸的Cα和/或C2碳的立体化学性不同。例如，其中在第一个二肽中X表示D-呋喃基甘氨酸残基和在第二个二肽中X表示L-呋喃基甘氨酸的两种二肽的混合物。另一种实例是在C2具有(R)构型的第一种二肽和其中C2构型是(S)的第二种二肽，这种类型的混合物可包括单个立体异构体的任何比例。尤其优选的立体异构体混合物包括其中每种立体异构体的相对量是95∶100-1∶1的混合物。
本发明还包括二肽(I)的盐。本发明化合物的盐的实例包括与碱金属，例如钠和钾形成的盐；与碱土金属，例如，钙和镁形成的盐；与胺，例如单乙醇胺形成的盐；与无机酸，例如盐酸和硫酸形成的盐；和与有机酸，例如柠檬酸和乙酸形成的盐。
本发明的天冬氨酰基二肽酰胺衍生物可通过常规的肽合成方法制备，参见例如Izumiya等人的“Basis of Peptide Synthesis and Experimentsthereof”，Maruzen，1985年1月20日，列为本文参考文献。也就是说，所需的α-L-天冬氨酰基-α-氨基酸酰胺可通过首先使含有保护的氨基的α-氨基酸与相应的胺缩合，然后除去保护基团，使得到的氨基酸酰胺与其中在β-位置上的羧基和氨基被保护的L-天冬氨酸缩合生成二肽酰胺，随后除去保护基团制备，或首先将其中在β-位置上的羧基和氨基被保护的L-天冬氨酸转化为活性酯，使该酯与α-氨基酸反应，随后使反应混合物与相应的胺反应得到二肽酰胺，然后除去保护基团制备。
N-烷基-α-L-天冬氨酰基-α-氨基酸酰胺可通过用醛和还原剂(例如NaB(OAc)3H)还原烷基化α-L-天冬氨酰基-α-氨基酸酰胺制备[A.F.Abdel-Magid等人，“Tetrahedron Letters”，31，5595(1990)，列为本文参考文献]，或通过用醛和还原剂还原烷基化在天冬氨酸的β位置保护羧基得到的α-L-天冬氨酰基-α-氨基酸酰胺，随后除去保护基团制备。然而，制备本发明的化合物的方法不限制于这些。
用于本发明的化合物的β-烷硫基胺可以通过文献[B.G.DonnerTetragedron Letters，36，1223，(1995)或G.A.Cran等人，TetrahedronAsymmetry，6，1553(1995)，均列为本文参考文献]中描述的方法制备，然而制备方法并不限制于这些。
用于本发明的化合物的β-苯基-β-丙氨酸可以通过已知的方法由苯甲醛、乙酸铵和丙二酸制备，并通过在文献[E.Ficsher等人，Chem.Ber.，43，2020(1910)或H.H.Wasserman等人，Tetrahedron，39，2459(1983)，均列为本文参考文献]中描述的方法拆分为光学活性物质。然而，制备方法并不限制于这些。
作为感觉评价的结果，我们可以发现本发明的化合物和它们的盐具有强的甜度和在味道方面它的甜度质量类似于糖。本发明的化合物可以是糖甜度的100-6000倍，优选200-6000倍，更优选500-6000倍，最优选1000-5500倍。例如，α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺的甜度是糖甜度的约4000倍，α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺的甜度是糖甜度的约3000倍，α-L-天冬氨酰基-D-异亮氨酸(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺的甜度是糖甜度的约5000倍，N-3，3-二甲基丁基-α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺甜度是糖甜度的约5000倍，α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸(S)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺的甜度是糖甜度的约1500倍，α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸-α-苯基环戊酰胺的甜度是糖甜度的约1200倍。
当在70℃，PH3的磷酸盐缓冲液中测量时，本发明的肽比天冬氨酰苯丙氨酸甲酯稳定2-15倍。该与天冬氨酰苯丙氨酸甲酯比较的稳定性的范围包括所有特定值和其间的子范围。在酸性水溶液中的α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺、α-L-天冬氨酰基-D-异亮氨酸(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺和α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸(S)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺的半衰期(在70℃，PH3的磷酸盐缓冲液中)分别为约220小时、650小时和139小时，本发明的化合物比天冬氨酰苯丙氨酸甲酯稳定得多，天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的半衰期在相同的测试条件下为约23小时。
制备的天冬氨酰基二肽酰胺衍生物的构型和感觉评价结果示于表1中表1.天冬氨酰基1二肽酰胺衍生物的结构和甜度
1.Asp残基的C1构型是(S)。2.C2位置的构型3.相对于4％蔗糖水溶液的甜度的甜度4.Abu＝α-氨基丁酸。
| X R1 C2 R2 R3 R4 甜度3位置2 | |||||
| D-AlaD-AbuD-ValD-IleD-ValD-AbuD-ValD-AbuD-AbuD-AbuD-AbuD-AbuD-ValD-AbuD-ValD-AbuD-ValD-IleD-AbuD-Val | HHHH3，3二甲基丁基HHHHHHHH3，3二甲基丁基3，3二甲基丁基3，3二甲基丁基HHHH | (R)(R)(R)(R)(R)(RS)(S)(RS)(RS)(RS)(RS)(RS)(RS)(RS)(RS)(RS)---- | H CH2SCH3H CH2SCH3H CH2SCH3H CH2SCH3H CH2SCH3H CH2CO2CH3H CH2CO2CH3H CH2CO2CH3H CH2CO2CH3H CH2CO2CH3H CH2CO2CH3H CH2CO2CH3H CH2CO2CH3H CH2CO2CH3H CH2CO2CH3H CH2CO2CH3CH3 CH3CH3 CH3-CH2CH2CH2CH2--CH2CH2CH2CH2- | PhPhPhPhPhPhPh4-CH3O-Ph2，3-CH2P2-Ph4-HO-Ph4-CH3-Phc-C6H11c-C6H11PhPhc-C6H11PhPhPhPh | 1000400030005000500080015002002502002007004001250125012505002507501200 |
式(I)的二肽酰胺可用于食物和/或酒精饮料产品的增甜。本发明的二肽酰胺优选用于代替食物和酒精饮料产品中的糖。用于增甜作用所需的二肽的有效量可根据与糖相比特定二肽的甜度和在增甜的产品中所需的味道变化。按增甜的食物和/或酒精饮料的重量计通常可含有0.01-25％的二肽或它们的混合物。
当本发明的化合物或其盐用作增甜剂时，它们可与其它增甜剂结合使用，只要它们与附加的增甜剂是相容的。合适的附加增甜剂包括糖、糖醇、acesultame K、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯和糖精。
上文已一般描述了本发明，根据一些具体实施例可以进一步理解本发明，除非另有说明，实施例仅用作说明，而不是限制本发明。
实施例
实施例1
α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺
将4-N HCl/二氧杂环己烷的溶液(35ml)加入2.65g(10.0mmol)N-叔丁氧基羰基-(R)-α-甲硫基甲基苯甲胺中，混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，在加入30ml乙醚后浓缩残余物，得到(R)-α-甲硫基甲基苯甲胺盐酸盐，定量收率。
将N-叔丁氧基羰基-D-缬氨酸(2.39g，11.0mmol)和10.0mmol上述得到的(R)-α-甲硫基甲基苯甲胺盐酸盐溶解在60ml二氯甲烷中。在冷却至0℃条件下，向溶液中加入三乙胺(1.53ml，11.0mmol)、2.11g(11.0mmol)水溶性碳化二亚胺盐酸盐和1.49g(11.0mmol)HOBt。混合物在冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。在减压浓缩反应混合物后，向残余物中加入100ml水，溶液用100ml乙酸乙酯提取两次。有机层用5％柠檬酸水溶液洗涤两次、用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次、用5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次和用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机层用无水硫酸镁干燥，随后过滤。减压浓缩滤液得到N-叔丁氧基羰基-D-缬氨酸(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺固体，定量收率。
将4-N HCl/二氧杂环己烷的溶液(35ml)加入10.0mmol上面得到的N-叔丁氧基羰基-D-缬氨酸(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺中，混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，在加入30ml乙醚后进一步浓缩残余物。将残余物溶解在60ml二氯甲烷中，向其中加入5.18g(11.0mmol)N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸-β-叔丁基酯二环己基胺盐。在冷却至0℃条件下，在溶液中加入水溶性碳化二亚胺盐酸盐(2.11g，11.0mmol)和1.49g(11.0mmol)HOBt。混合物在冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。在减压浓缩反应混合物后，在残余物中加入100ml水，溶液用100ml乙酸乙酯提取两次。有机层用5％柠檬酸水溶液洗涤两次、用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次、用5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次和用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机层用无水硫酸镁干燥，随后过滤。减压浓缩滤液，用PTLC纯化得到5.09g(9.47mmol)N-叔丁氧基羰基-β-O-叔丁基-α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺，为粘稠油状物。
将4-N HCl/二氧杂环己烷的溶液(45ml)加入上述得到的5.09g(9.47mmol)N-叔丁氧基羰基-β-O-叔丁基-α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺中，混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，在加入50ml乙醚后搅拌混合物。随后通过滗析除去上清液，减压干燥残余物。将残余物溶解于50ml水中，通过过滤除去不溶解物质。向滤液中加入50ml甲醇和2ml28％氨水，减压浓缩滤液。将残余物溶液于少量水和200ml甲醇中，向其中加入2g活性炭。混合物在50℃搅拌一段时间。通过过滤除去活性炭，浓缩滤液至其最初体积的约四分之一。通过过滤收集沉淀的结晶，用少量的水洗涤，减压干燥得到2.80g(7.34mmol)α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ：0.86(d，3H)，0.90(d，3H)，2.03(s，3H)，2.00-2.10(m，1H)，2.20(dd，1H)，2.42(dd，1H)，2.75-2.84(m，2H)，3.75(dd，1H)，4.27(brt，1H)，4.96(q，1H)，7.20-7.40(m，5H)，8.43(brd，1H)，8.59(d，1H).
ESI-MS：382.2(MH+).
甜度(相对于糖)：3000倍。实施例2
α-L-天冬氨酰基-D-丙氨酸(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺
重复实施例1的方法，只是用N-叔丁氧基羰基-D-丙氨酸代替N-叔丁氧基羰基-D-缬氨酸，得到α-L-天冬氨酰基-D-丙氨酸(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺固体，总收率40.0％。
1HNMR(DMSO-d6)δ：1.30(d，3H)，2.06(s，3H)，2.29(dd，1H)，2.49(dd，1H)，2.74-2.88(m，2H)，3.69(q，1H)，4.32-4.41(m，1H)，4.94-5.02(m，1H)，7.25-7.41(m，5H)，8.50(brd，1H)，8.55(d，1H).
ESI-MS：354.3(MH+).
甜度(相对于糖)：1000倍。
实施例3
α-L-天冬氨酰基-α-氨基于酸(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺
重复实施例1的方法，只是用N-叔丁氧基羰基-D-α-氨基丁酸二环己基胺盐酸盐代替N-叔丁氧基羰基-D-缬氨酸，得到α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺固体，总收率53.4％。
1HNMR(DMSO-d6)δ：0.87(t，3H)，1.52-1.68(m，1H)，1.68-1.72(m，1H)，2.03(s，3H)，2.25(dd，1H)，2.44(dd，1H)，2.72-2.85(m，2H)，3.72(dd，1H)，4.27(brq，1H)，4.95(q，1H)，7.20-7.38(m，5H)，8.46(brd，1H)，8.58(d，1H).
ESI-MS：368.3(MH+).
甜度(相对于糖)：4000倍。
实施例4
α-L-天冬氨酰基-D-异亮氨酸(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺
重复实施例1的方法，只是用N-叔丁氧基羰基-D-异亮氨酸代替N-叔丁氧基羰基-D-缬氨酸，得到α-L-天冬氨酰基-D-异亮氨酸(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺固体，总收率62.8％。
1HNMR(DMSO-d6)δ：0.84(t，3H)，0.90(d，3H)，1.04-1.17(m，1H)，1.39-1.49(m，1H)，1.78-1.87(m，1H)，2 04(s，3H)， 2.20(dd，1H)，2.44(dd，1H)，2.80(d，2H)，3.75(dd，1H)，4.30(brt，1H)，4.97(dd，1H)，7.23-7.40(m，5H)，8.48(brd，1H)，8.64(d，1H).
ESI-MS：396.3(MH+).
甜度(相对于糖)：5000倍。
实施例5
α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸(S)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺
将N-叔丁氧基羰基-D-缬氨酸(5.34g，24.6mmol)和5.31g(24.6mmol)(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲胺盐酸盐(S∶R＝2∶1)悬浮在100ml二氯甲烷中，将悬浮液保持在0℃。向悬浮液中加入三乙胺(3.78ml，27.1mmol)、5.20g(27.1mmol)水溶性碳化二亚胺盐酸盐和3.66g(27.1mmol)HOBt，混合物在冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，向残余物中加入150ml水，溶液用100ml乙酸乙酯提取两次。有机层用100ml5％柠檬酸水溶液洗涤两次、用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次、用5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次和用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机层用无水硫酸镁干燥，随后过滤除去硫酸镁。减压浓缩滤液得到9.27g(24.5mmol)N-叔丁氧基羰基-D-缬氨酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺固体。
将4-N HCl/二氧杂环己烷的溶液(60ml)加入9.27g(24.5mmol)N-叔丁氧基羰基-D-缬氨酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺，混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，在加入50ml乙醚后进一步浓缩残余物。在残余物中加入100ml二氯甲烷，和8.75g(24.5mmol)N-苄氧羰基-L-天冬氨酸-β-苄基酯，将混合物保持在0℃下。向溶液中加入三乙胺(3.75ml，26.9mmol)、5.16g(26.9mmol)水溶性碳化二亚胺盐酸盐和3.64g(26.9mmol)HOBt。得到的溶液在冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入100ml水，溶液用100ml乙酸乙酯提取两次。有机层用100ml5％柠檬酸水溶液洗涤两次、用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次、用100ml5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次和用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机层用无水硫酸镁干燥，随后过滤除去硫酸镁。减压浓缩滤液，得到13.6g(22.0mmol)N-苄氧基羰基-β-O-苄基-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺固体。
将N-苄氧基羰基-β-O-苄基-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺(13.6g，22.0mmol)悬浮于150ml甲醇和5ml水的混合溶剂中，加入3.0g水分含量为50％的5％披钯碳。混合物在氢压下在50℃还原5小时。经过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。得到的残余物从甲醇和水的混合物中重结晶，干燥后得到3.18g(8.08mmol)α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸(S)-α-甲氧羰基甲基苯甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6)δ：0.81(d，3H)，0.83(d，3H)，1.90-2.00(m，1H)，2.19(dd，1H)，2.40(dd，1H)，2.70-2.83(m，2H)，3.55(s，3H)，3.69-3.75(m，1H)，4.18(brs，1H)，7.20-7.35(m，5H)，8.39(brs，1H)，8.64(d，1H).
ESI-MS：394.3(MH+).
甜度(相对于糖)：1500倍。
实施例6
α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸(RS)-α-环己基-β-甲氧基羰基乙酰胺
重复实施例5，只是用(RS)-α-环己基-β-甲氧基羰基乙胺盐酸盐代替(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲胺盐酸盐，得到α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸(RS)-α-环己基-β-甲氧基羰基乙酰胺固体，总收率54.6％。
1HNMR(DMSO-d6)δ：0.79(d，3H)，0.82(d，3H)，0.80-1.75(m，13H)，1.85-2.03(m，1H)，2.20-2.58(m，4H)，3.54(s，3H)，3.73-3.80(m，1H)，3.97(brs，1H)，4.18(brs，1H)，7.85(d，0.5H)，7.89(d，0.5H)，8.32(brs，1H).
ESI-MS：400.3(MH+).
甜度(相对于糖)：400倍。实施例7
α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸α-苯基环戊酰胺
重复实施例5，只是分别用N-叔丁氧基羰基-D-α-氨基丁酸二环己基胺盐代替N-叔丁氧基羰基-D-缬氨酸和用α-苯基环戊胺代替(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲胺盐酸盐，得到α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸α-苯基环戊酰胺固体，总收率54.9％。
1HNMR(DMSO-d6)δ：0.79(t，3H)，1.45-1.57(m，2H)，1.55-1.93(m，6H)，2.18-2.50(m，4H)，3.69(m，1H)，4.25(brd，1H)，7.10-7.35(m，5H)，8.12(s，1H)，8.30(brd，1H).
ESI-MS：362.3(MH+).
甜度(相对于糖)：750倍。
实施例8
α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸α-苯基环戊酰胺
重复实施例5只是用α-苯基环戊胺代替(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲胺盐酸盐得到α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸α-苯基环戊酰胺固体，总收率61.9％。
1HNMR(DMSO-d6)δ：0.76(d，3H)，0.80(d，3H)，1.65-2.00(m，7H)，2.15-2.50(m，4H)，3.73(m，1H)，4.23(brs，1H)，7.10-7.35(m，5H)，8.14(s，1H)，8.25(brd，1H).
ESI-MS：376.3(MH+).
甜度(相对于糖)：1200倍。
实施例9
α-L-天冬氨酰基-D-异亮氨酸α，α-二甲基苯甲酰胺
重复实施例5，只是分别用N-叔丁氧基羰基-D-异亮氨酸代替N-叔丁氧基羰基-D-缬氨酸和用α，α-二甲基苯甲胺代替(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲胺盐酸盐，得到α-L-天冬氨酰基-D-异亮氨酸α，α-二甲基苯甲酰胺固体，总收率55.8％。
1HNMR(DMSO-d6)δ：0.82(t，3H)，0.83(d，3H)，0.96-1.11(m，1H)，1.29-1.41(m，1H)，1.53(s，3H)，1.56(s，3H)，1.69-1.80(m，1H)，2.29(dd，1H)，2.48(dd，1H)，3.79(dd，1H)，4.28(brt，1H)，7.13-7.33(m，5H)，8.24(s，1H)，8.32(brd，1H).
ESI-MS：364.3(MH+).
甜度(相对于糖)：250倍。
实施例10
α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺
将(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲胺盐酸盐(216mg，1.0mmol)和443mg(1.0mmol)N-苄氧羰基-β-O-苄基-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸溶解在20ml二氯甲烷中。在冷却至0℃下向溶液中加入水溶性碳化二亚胺盐酸盐(211mg，1.1mmol)和149mg(1.1mmol)HOBt和0.153ml(1.1mmol)三乙胺。混合物在冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。在减压浓缩反应混合物后，向残余物中加入50ml水，溶液用30ml乙酸乙酯提取两次。有机层用25ml5％柠檬酸水溶液洗涤两次、用25ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次、用25ml5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次和用25ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机层用无水硫酸镁干燥，随后过滤。减压浓缩滤液得到603mg(0.997mmol)N-苄氧基羰基-β-O-苄基-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺固体。
将N-苄氧基羰基-β-O-苄基-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺(603mg，0.997mmol)悬浮于30ml甲醇和2ml水的混合溶剂中，加入200mg水分含量为50％的5％披钯碳。溶液在氢压下在室温下还原2小时。经过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。过滤收集沉淀的固体物质，干燥得到289mg(0.76mmol)α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6)δ：0.73(t，1.5H)，0.82(t，1.5H)，1.40-1.70(m，2H)，2.15-2.30(m，1H)，2.39-2.50(m，1H)，2.70-2.85(m，2H)，3.54(s，3H)，4.19(brs，1H)，5.15-5.28(m，1H)，7.20-7.40(m，5H)，8.35(brs，1H)，8.58(brd，1H).
ESI-MS：380.3(MH+).
甜度(相对于糖)：800倍。
实施例11
α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-甲氧基
羰基甲基-4-甲氧基苄酰胺
重复实施例10，只是用(RS)-α-甲氧基羰基甲基-4-甲氧基苯甲胺盐酸盐代替(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲胺盐酸盐，得到α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)α-甲氧基羰基甲基-4-甲氧基苯甲酰胺固体，总收率44.0％。
1HNMR(DMSO-d6)δ：0.72(t，1.5H)，0.81(t，1.5H)，1.40-1.65(m，2H)，2.22-2.34(m，1H)，2.45-2.53(m，1H)，2.68-2.82(m，2H)，3.54(s，3H)，3.72(s，3H)，3.69-3.77(m，1H)，4.16-4.20(m，1H)，5.10-5.20(m，1H)，6.86(d，1H)，6.87(d，1H)，7.21(d，1H)，7.24(d，1H)，8.39(brd，1H)，8.51(d，1H).
ESI-MS：410.3(MH+).
甜度(相对于糖)：200倍。
实施例12
α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-甲氧基
羰基甲基-2，3-亚甲二氧基苯甲酰胺
重复实施例10，只是用(RS)-α-甲氧基羰基甲基-2，3-亚甲二氧基苯甲胺盐酸盐代替(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲胺盐酸盐得到α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基-2，3-亚甲二氧基苯甲酰胺固体，总收率53.4％。
1HNMR(DMSO-d6)δ：0.73(t，1.5H)，0.81(t，1.5H)，1.40-1.70(m，2H)，2.15-2.30(m，1H)，2.40-2.55(m，1H)，2.66-2.82(m，2H)，3.55(s，3H)，3.67(brs，1H)，4.18(brs，1H)，5.05-5.18(m，1H)，5.98(s，2H)，6.73-6.92(m，3H)，8.34(brs，1H)，8.47(brd，1H).
ESI-MS：424.3(MH+).
甜度(相对于糖)：250倍。
实施例13
α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-甲氧基
羰基甲基-4-羟基苯甲酰胺
重复实施例10，只是用(RS)-α-甲氧基羰基甲基-4-苄氧基苯甲胺盐酸盐代替(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲胺盐酸盐得到α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基-4-羟基苯甲酰胺固体，总收率37.4％。
1HNMR(DMSO-d6)δ：0.72(t，1.5H)，0.81(t，1.5H)，1.40-1.70(m，2H)，2.24-2.38(m，1H)，2.45-2.56(m，1H)，2.65-2.82(m，2H)，3.53(s，3H)，3.70-3.80(m，1H)，4.19(brs，1H)，5.03-5.15(m，1H)，6.67(d，1H)，6.69(d，1H)，7.09(d，1H)，7.12(d，1H)8.37(brs，1H)，8.45(d，0.5H)，8.48(d，0.5H).
ESI-MS：396.3(MH+).
甜度(相对于糖)：200倍。
实施例14
α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-甲氧基
羰基甲基-4-甲基苯甲酰胺
重复实施例10，只是用(RS)-α-甲氧基羰基甲基-4-甲基苯甲胺盐酸盐代替(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲胺盐酸盐，得到α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基-4-甲基苯甲酰胺固体，总收率61.4％。
1HNMR(DMSO-d6)δ：0.73(t，1.5H)，0.82(t，1.5H)，1.40-1.70(m，2H)，2.16-2.30(m，1H)，2.26(s，3H)，2.40-2.50(m，1H)，2.65-2.84(m，2H)，3.54(s，3H)，3.66-3.74(m，1H)，4.20(brd，1H)，5.10-5.23(m，1H)，7.08-7.24(m，4H)，8.37(brs，1H)，8.53(brd，1H).
ESI-MS：394.3(MH+).
甜度(相对于糖)：200倍。
实施例15
α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-环己基-β-甲氧基羰基乙酰胺
重复实施例10，只是用(RS)-α-环己基-β-甲氧基羰基乙胺盐酸盐代替(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲胺盐酸盐，得到α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-环己基-β-甲氧基羰基乙酰胺固体，总收率87.2％。
1HNMR(DMSO-d6)δ：0.80(t，3H)，0.82-1.75(m，13H)，2.23-2.35(m，2H)，2.45-2.60(m，2H)，3.53(s，3H)，3.71-3.77(m，1H)，3.95(brs，1H)，4.19(brs，1H)，7.82(d，1H)，8.35(brd，1H).
ESI-MS：386.3(MH+).
甜度(相对于糖)：700倍。
实施例16
α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸α，α-二甲基苯甲酰胺的合成
重复实施例10，只是分别用N-苄氧基羰基-β-O-苄基-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸代替N-苄氧基羰基-β-O-苄基-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸和用α，α-二甲基苯甲胺代替(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲胺盐酸盐，得到α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸α，α-二甲基苯甲酰胺固体，总收率27.6％。
1HNMR(DMSO-d6)δ：0.80(d，3H)，0.85(d，3H)，1.54(s，3H)，1.57(s，3H)，1.94-2.07(m，1H)，2.22(dd，1H)，2.44(dd，1H)，3.74(dd，1H)，4.25(brs，1H)，2.44(dd，1H)，3.74(dd，1H)，4.25(brs，1H)，7.13-7.34(m，5H)，8.23(s，1H)，8.33(brd，1H).
ESI-MS：350.3(MH+).
甜度(相对于糖)：500倍。
实施例17
N-3，3-二甲基丁基-α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸
(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺
将α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺(381mg，1.0mmol)悬浮于20mlTHF中，向其中加入0.13ml(1.0mmol)3，3-二甲基丁醛和0.06ml(1.0mmol)乙酸。将溶液保持在0℃，向其中加入318mg(1.5mmol)NaB(OAc)3H。混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，残余物用5％碳酸氢钠水溶液中和。浓缩反应溶液，用硅胶柱色谱法(用比率为3∶1∶1.5的乙酸乙酯、氯仿和甲醇的混合物洗脱)纯化，得到180mg(0.39mmol)N-3，3-二甲基丁基-α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸(R)-α-甲硫基甲基苯甲酰胺固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ：0.79(s，9H)，0.80-0.89(m，6H)，1.26-1.36(m，2H)，2.01(s，3H)，2.01-2.08(m，1H)，2.21(dd，1H)，2.35(dd，1H)，2.41-2.44(m，2H)，2.72-2.80(m，2H)，3.40(dd，1H)，4.23(brt，1H)，4.96(q，1H)，7.20-7.35(m，5H)，8.26(d，1H)，8.62(d，1H).
ESI-MS：466.4(MH+).
甜度(相对于糖)：5000倍。
实施例18
N-3，3-二甲基丁基-α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基
丁酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺
将N-叔丁氧基羰基-D-α-氨基丁酸二环己基胺盐(769mg，2.0mmol)和431mg(2.0mmol)(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲胺盐酸盐溶解在25ml二氯甲烷中。在冷却至0℃条件下向溶液中加入水溶性碳化二亚胺盐酸盐(383mg，2.2mmol)和297mg(2.2mmol)HOBt。混合物在冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。在减压浓缩反应混合物后，向残余物中加入50ml水，溶液用50ml乙酸乙酯提取两次。提取物用25ml5％柠檬酸水溶液洗涤两次、用25ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次、用25ml5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次和用25ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机层用无水硫酸镁干燥，随后过滤。减压浓缩滤液得到730mg(2.0mmol)N-叔丁氧基羰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺固体。
将4-N HCl/二氧杂环己烷的溶液(10ml)加入730mg(2.0mmol)N-叔丁氧基羰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺中，混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，在加入30ml乙醚后进一步浓缩残余物。将得到的残余物溶解于25ml二氯甲烷和0.31ml(2.2mmol)三乙胺中，和在其中加入647mg(2.0mmol)N-叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-β-苄基酯。将混合物冷却后，向其中加入水溶性碳化二亚胺盐酸盐(383mg，2.2mmol)和297mg(2.2mmol)HOBt。得到的混合物在冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。在减压浓缩反应混合物后，向残余物中加入50ml水，溶液用50ml乙酸乙酯提取两次。提取物用25ml5％柠檬酸水溶液洗涤两次、用25ml饱和氯化钠水容液洗涤一次、用25ml5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次和用25ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机层用无水硫酸镁干燥，随后过滤。减压浓缩滤液，得到742mg(2.0mmol)N-叔丁氧基羰基-β-O-苄基-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺固体。
将4-N HCl/二氧杂环己烷的溶液(10ml)加入742mg(2.0mmol)N-叔丁氧基羰基-β-O-苄基-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺中，混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，向残余物中加入30ml5％碳酸氢钠水溶液，混合物用50ml乙酸乙酯提取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。减压浓缩滤液得到893mg(1.90mmol)β-O-苄基-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺粘稠油状物。
将β-O-苄基-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺(893mg，1.90mmol)溶解在15mlTHF中，将溶液保持在0℃。向溶液中加入0.11ml(1.90mmol)乙酸、0.24ml(1.90mmol)3，3-二甲基丁醛和605mg(2.85mmol)NaB(OAc)3H。将混合物在0℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入30ml饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用50ml乙酸乙酯提取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液。残余物用PTLC纯化得到820mg(1.48mmol)N-3，3-二甲基丁基-β-O-苄基-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺固体。
将N-3，3-二甲基丁基-β-O-苄基-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺(820mg，1.48mmol)溶解在35ml甲醇和2ml水的混合溶剂中，向其中加入400mg水分含量为50％的5％披钯碳。混合物在氢压下还原2小时。向其中加入10ml水，经过滤除去催化剂。减压浓缩滤液，减压干燥残余物，得到604mg(1.30mmol)N-3，3-二甲基丁基-α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ：0.70-0.85(m，3H)，0.79(s，4.5H)，0.87(s，4.5H)，1.30-1.70(m，4H)，2.55-2.85(m，6H)，3.54(s，1.5H)，3.56(s，1.5H)，3.81(brs，1H)，4.18-4.23(m，1H)，5.13-5.30(m，1H)，7.20-7.35(m，5H)，8 48(d，0.5H)，8.52(d，0.5H)，8.63(d，1H).
ESI-MS：464.4(MH+).
甜度(相对于糖)：1250倍。
实施例19
N-3，3-二甲基丁基-α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸
(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺
重复实施例18，只是用N-叔丁氧基羰基-D-缬氨酸代替N-叔丁氧基羰基-D-α-氨基丁酸二环己基胺盐，得到N-3，3-二甲基丁基-α-L-天冬氨酰基-D-缬氨酸(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲酰胺，总收率75.7％。
1HNMR(DMSO-d6)δ：0.70-0.80(m，6H)，0.76(s，4.5H)，0.87(s，4.5H)，1.28-1.53(m，2H)，1.90-2.00(m，1H)，2.50-2.85(m，6H)，3.53(s，1.5H)，3.55(s，1.5H)，3.85-3.92(m，1H)，4.15-4.22(m，1H)，5.15-5.30(m，1H)，7.20-7.35(m，5H)，8.43(d，0.5H)，8.46(d，0.5H)，8.66(brd，1H).
ESI-MS：478.5(MH+).
甜度(相对于糖)：1250倍。
实施例20
N-3，3-二甲基丁基-α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基
丁酸(RS)-α-环己基-β-甲氧基羰基乙酰胺
重复实施例18，只是用(RS)-α-环己基-β-甲氧基羰基乙胺盐酸盐代替(RS)-α-甲氧基羰基甲基苯甲胺盐酸盐，得到N-3，3-二甲基丁基-α-L-天冬氨酰基-D-α-氨基丁酸(RS)-α-环己基-β-甲氧基羰基乙酰胺固体，总收率65.7％。
1HNMR(DMSO-d6)δ：0.75-0.85(m，3H)，0.87(s，9H)，0.90-1.75(m，13H)，2.25-2.42(m，1H)，2.50-2.80(m，5H)，3.54(s，3H)，3.80-4.00(m，2H)，4.10-4.23(m，1H)，7.89(d，1H)，8.47(d，0.5H)，8.54(d，0.5H).
ESI-MS：470.4(MH+).
甜度(相对于糖)：1250倍。
显然，根据上述内容可得到本发明的许多改性和变化。人们应理解，除非如本文中特定说明的，本发明可在所附的权利要求的范围内实施。
本申请基于1996年7月10日申请的日本专利申请№180485/1996和1997年3月26日申请的072969/1997，这两份申请全文均列为本文参考文献。
Claims (22)
1.式(I)的天冬氨酰基二肽酰胺或其盐：
R1-NHC1H(CH2COOH)CO-X-NH-C2R2R3R4 (I)
其中
R1是氢原子或含有1-13个碳原子的烃基；
R2和R3彼此独立地是含有1-3个碳原子的烷基，或
C2、R2和R3一起形成含有3-6个碳原子的环烷基，或
R2是氢原子和R3表示含有2-7个碳原子的烷硫基烷基、含有2-7个碳原子的烷基亚硫酰基烷基、含有2-7个碳原子的烷基磺酰基烷基或含有2-7个碳原子的烷氧基羰基甲基；
R4是苯基；苄基；环己基；环己基甲基；在2-、3-或4-位上被选自氟、氯、溴、碘、羟基、含有1-6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、乙酰基、氨基和乙酰氨基的取代基取代的苯基；在2-和3-位上或在3-和4-位上被选自亚甲二氧基、三亚甲基或四亚甲基的取代基基团取代的苯基；2-、3-或4-吡啶基；2-或3-呋喃基；或2-或3-噻吩基；
X是选自D-丙氨酸、D-α-氨基丁酸、D-正缬氨酸、D-缬氨酸、D-正亮氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-别异亮氨酸、D-t-亮氨酸、D-丝氨酸、D-O-甲基丝氨酸、D-苏氨酸、D-O-甲基苏氨酸、D-别苏氨酸、D-O-甲基别苏氨酸、D-S-甲基半胱氨酸、D-蛋氨酸、D-苯基甘氨酸、D-呋喃基甘氨酸和L-呋喃基甘氨酸的α-氨基酸残基，或X是含有3-6个碳原子的环状或无环α，α-二烷基氨基酸的残基；
C1位置的构型是(S)；
当R2、R3和R4中至少两个不同时，C2位置的构型是(R)或(S)。
2.权利要求1的二肽，其中C2、R2和R3一起形成含有3-6个碳原子的环烷基。
3.权利要求1的二肽，其中R2是氢原子和R3表示含有2-7个碳原子的烷硫基烷基、含有2-7个硫原子的烷基亚硫酰基烷基、含有2-7个碳原子的烷基磺酰基烷基或含有2-7个碳原子的烷氧基羰基甲基。
4.权利要求1的二肽，其中R1是氢原子，X是D-丙氨酸残基，R2是氢原子，R3是甲硫基甲基和R4是苯基。
5.权利要求1的二肽，其中R1是氢原子，X是D-α-氨基丁酸残基，R2是氢原子，R3是甲硫基甲基和R4是苯基。
6.权利要求1的二肽，其中R1是氢原子，X是D-缬氨酸残基，R2是氢原子，R3是甲硫基甲基和R4是苯基。
7.权利要求1的二肽，其中R1是氢原子，X是D-异亮氨酸残基，R2是氢原子，R3是甲硫基甲基和R4是苯基。
8.权利要求1的二肽，其中R1是3，3-二甲基丁基，X是D-缬氨酸残基，R2是氢原子，R3是甲硫基甲基和R4是苯基。
9.权利要求1的二肽，其中R1是氢原子，X是D-α-氨基丁酸残基，R2是氢原子，R3是甲氧基羰基甲基和R4是苯基。
10.权利要求1的二肽，其中R1是氢原子，X是D-缬氨酸残基，R2是氢原子，R3是甲氧基羰基甲基和R4是苯基。
11.权利要求1的二肽，其中R1是氢原子，X是D-α-氨基丁酸残基，R2是氢原子，R3是甲氧基羰基甲基和R4是环己基。
12.权利要求1的二肽，其中R1是氢原子，X是D-缬氨酸残基，R2是氢原子，R3是甲氧基羰基甲基和R4是环己基。
13.权利要求1的二肽，其中R1是3，3-二甲基丁基，X是D-α-氨基丁酸残基，R2是氢原子，R3是甲氧基羰基甲基和R4是苯基。
14.权利要求1的二肽，其中R1是3，3-二甲基丁基，X是D-缬氨酸残基，R2是氢原子，R3是甲氧基羰基甲基和R4是苯基。
15.权利要求1的二肽，其中R1是3，3-二甲基丁基，X是D-α-氨基丁酸残基，R2是氢原子，R3是甲氧基羰基甲基和R4是环己基。
16.权利要求1的二肽，其中R1是氢原子，X是D-缬氨酸残基，R2和R3是甲基和R4是苯基。
17.权利要求1的二肽，其中R1是氢原子，X是D-α-氨基丁酸残基，C2、R2和R3一起形成环戊基和R4是苯基。
18.权利要求1的二肽，其中R1是氢原子，X是D-缬氨酸残基，C2、R2和R3一起形成环戊基和R4是苯基。
19.含有作为活性成分的权利要求1的二肽或其盐的增甜剂。
20.增甜剂组合物，其含有：
权利要求1中定义的式(I)的第一种二肽；和
权利要求1中定义的式(I)的第二种二肽。
21.权利要求20的组合物，其中
在第一种二肽中R2、R3和R4中的至少两个是不同的，和在第二种二肽中R2、R3和R4中的至少两个是不同的；
在第一种二肽中R1、R2、R3和R4分别与第二种二肽中的R1、R2、R3和R4相同；
在第一种二肽中的C2构型与在第二种二肽中的C2构型不同；和
在第一种二肽中的X与在第二种二肽的X相同或不同。
22.食物和/或酒精饮料的增甜方法，其包括向食物和/或酒精饮料中加入有效量的如下的式(I)的天冬氨酰基二肽或其盐：
R1-NHC1H(CH2COOH)CO-X-NH-C2R2R3R4 (I)
其中
R1是氢原子或含有1-13个碳原子的烃基；
R2和R3彼此独立地是含有1-3个碳原子的烷基，或
C2、R2和R3一起形成含有3-6个碳原子的环烷基，或
R2是氢原子和R3表示含有2-7个碳原子的烷硫基烷基、含有2-7个碳原子的烷基亚硫酰基烷基、含有2-7个碳原子的烷基磺酰基烷基或含有2-7个碳原子的烷氧基羰基甲基；
R4是苯基；苄基；环己基；环己基甲基；在2-、3-或4-位上被选自氟、氯、溴、碘、羟基、含有1-6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、乙酰基、氨基和乙酰氨基的取代基取代的苯基；在2-和3-位上或在3-和4-位上被选自亚甲二氧基、三亚甲基或四亚甲基的取代基取代的苯基；2-、3-或4-吡啶基；2-或3-呋喃基；或2-或3-噻吩基；
X是选自D-丙氨酸、D-α-氨基丁酸、D-正缬氨酸、D-缬氨酸、D-正亮氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-别异亮氨酸、D-t-亮氨酸、D-丝氨酸、D-O-甲基丝氨酸、D-苏氨酸、D-O-甲基苏氨酸、D-别苏氨酸、D-O-甲基别苏氨酸、D-S-甲基半胱氨酸、D-蛋氨酸、D-苯基甘氨酸、D-呋喃基甘氨酸和L-呋喃基甘氨酸的α-氨基酸残基，或X是含有3-6个碳原子的环状或无环α，α-二烷基氨基酸的残基；
C1位置的构型是(S)；
当R2、R3和R4中至少两个不同时，C2位置的构型是(R)或(S)。
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