CN1315959A - N－烷基天冬氨酰二肽酯衍生物及甜味剂 - Google Patents

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Abstract

提供了可以作为优质甜味剂使用的N－[N－[3－(3－羟基－4－甲氧基苯基)－3－甲基丁基]－L－α－天冬氨酰基]－L－苯基丙氨酸1－甲基酯等新型N－烷基天冬氨酰二肽酯衍生物(及以其盐形式存在的物质)。这些衍生物是低热量的,而且与已有物相比较,它们有更优的甜度,因此可能提供含其之甜味剂和食品等。

Description

N-烷基天冬氨酰二肽酯衍生物及甜味剂
技术领域
本发明涉及新型N-烷基天冬氨酰二肽酯衍生物以及含有以其为有效成分的甜味剂和已赋予了甜味的食品等制品。
背景技术
近年来，随着饮食生活的高度化特别是因摄取过多糖分而带来了肥胖以及与之相关的疾病问题，因此希望开发替代砂糖的低热量甜味剂。现在，作为已经广泛使用的甜味剂，虽然aspartem(阿斯巴甜)在安全性与甜味的质量方面是优异的，但其还是留有个稳定性的问题。国际专利WO94/11391的公开公报已叙述了在构成aspartem的天冬氨酸的氮原子上引入烷基的衍生物其甜味比率显著提高，并报道已看到其稳定性也有若干的改善。在此公报中已经记载的化合物之中，最为优异的是以把3,3-二甲丁基作为烷基引入的N-[N-(3,3-二甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯，其甜度报道为蔗糖的10000倍(与2、5、10％的蔗糖溶液相比较)。虽然已经记载了引入除3,3-二甲丁基外的20多种取代基的aspartem衍生物，但报道说这些的甜度全都在2500倍以下。公报还记载引入了3-(取代苯基)丙基作为烷基的衍生物，报道其中甜味剂比较高的衍生物有，N-[N-(3-苯基丙基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的甜度1500倍，N-[N-[3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的甜度2500倍。不过，这些衍生物的甜度都不及N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的10000倍。还有，报道了在3-苯基丙基的3位再引入一甲基的结构的取代基，即以3-苯基丁基为烷基的N-[N-[(R,S)-3-苯基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的甜度为1200倍，由于在3位引入了甲基，与N-[N-(3-苯基丙基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯相比，甜度降低了。还有，报道了具有在N-[N-[3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的丙基的1位引入甲基的结构的N-[N-[3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-(RS)-1-甲基丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的甜度为500倍，由于在1位引入甲基使甜度显著降低。再是，记载了把L-苯基丙氨酸甲基酯部分用其他氨基酸酯来替换，例如N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-酪氨酸1-甲基酯，此衍生物的甜度报道为4000倍。在这样的状况下，要求要开发甜度优异的低热量之甜味剂。
发明的课题
本发明的课题为提供安全性优异、具有与上述N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯同等或其以上甜度的新型N-烷基天冬氨酰二肽酯衍生物以及含有以其为有效成分的低热量甜味剂等。
发明的公开
本发明人等为解决上述课题，用在苯基上有各种取代基且主链上有1至4个烷基取代基的3-苯基丙醛衍生物、肉桂醛衍生物或(2-苯基乙基)烷基酮衍生物等，由还原的烷基化反应，合成了在构成aspartem以及aspartem衍生物(aspartem的L-苯基丙氨酸甲酯部分被其他氨基酸酯取代的化合物)的天冬氨酸的氮原子上引入各种3-(取代苯基)丙基[例如3,3-二烷基-3-(取代苯基)丙基或(RS)-3-烷基-3-(取代苯基)丙基等]的各种化合物，并研究了它们的甜度。结果发现，就其甜度比而言，不仅比上述国际专利WO94/11391公开公报所记载的甜度1200倍的N-[N-[(RS)-3-苯基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯、甜度4000倍的N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-酪氨酸1-甲基酯好，而且还比报道甜度为10000倍的N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯远为好，以下述通式(1)所示的化合物作为甜味剂特别优异，基于此，完成了本发明。即，本发明提供了以下述通式(1)所表示的N-烷基天冬氨酰二肽酯衍生物(含其盐形式)以及含其之甜味剂和食品等制品。
Figure A9981046700081
             (1)
上述式中，R1、R2、R3、R4和R5各自彼此独立表示从氢原子、羟基、碳数1至3的烷氧基、碳数1至3的烷基和碳数2或3的羟烷基氧基中选出的取代基，还有R1与R2或R2与R3一起形成甲二氧基。
但是，在这里R1与R2或R2与R3一起表示形成甲二氧基时，R4、R5以及并没有一起形成(甲二氧基)时的R1还有R3各自彼此独立表示上述所指定或示例的取代基中的任一种。
R6、R7、R8、R9和R10各自彼此独立表示氢原子和碳数1至3的烷基中选出的取代基，还有从R6、R7、R8、R9和R10中选出的任2个取代基一起形成碳数1至5的亚烷基。
但是，在这里从R6、R7、R8、R9和R10中选出的任2个取代基一起表示形成碳数1至5的亚烷基时，除被选的2个以外的取代基各自彼此独立表示上述所分别指定或示例的取代基中的任一种。
在上述通式(1)中，以波浪线表示的键是单键，其键的方向没有限制。
在R6和R7或R8和R9表示不同取代基时，还有R10表示氢原子以外的取代基时，对与R6和R7键合的碳原子、与R8和R9键合的碳原子以及与R10键合的碳原子的立体构型没有限制(例如，各自独立为(R)、(S)、(RS)等)。
R11表示从氢原子、苄基、对羟基苄基、环已基甲基、苯基、环己基、苯乙基和环己基乙基中选出的取代基，R12表示从氢原子和碳数1至3的烷基中选出的取代基，和R13表示从氢原子和碳数1至4的烷基中选出的取代基。
但是，对R6、R7、R8、R9和R10全都同时表示氢原子的衍生物、对R6表示甲基、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R12同时表示为氢原子、R11表示苄基或对羟基苄基的衍生物、以及R2表示甲氧基、R3表示羟基、R10表示甲基、R- 1、R4、R5、R6、R7、R8和R9同时表示氢原子、R11表示苄基或对羟基苄基的衍生物除外。
实施方案
本发明的新型N-烷基天冬氨酰二肽酯衍生物包括了以上述通式(1)表示的化合物，还包括以其盐的形态的物质。构成上述衍生物的氨基酸中，虽天冬氨酸是L-异构体，而其他的氨基酸则是L-异构体还是D-异构体都行。
本发明的化合物中，作为优选的形态包括了下述化合物。
[1]以上述通式(1)表示的化合物。
但是，在上述通式(1)中，R1、R2、R3、R4和R5各自彼此独立为从氢原子(H)、羟基(OH)、碳数1至3的烷氧基(OCH3、OCH2CH3、OCH2 CH2CH3等)、碳数1至3的烷基(CH3、CH2CH3、CH2 CH2CH3等)和碳数2或3的羟烷基氧基(O(CH2)2OH、OCH2CH(OH)CH3等)中选出的取代基，或R1与R2或R2与R3一起形成甲二氧基(OCH2O)。
但是，在这里R1与R2或R2与R3一起表示形成甲二氧基(亚甲基二氧)时，R4、R5以及在并没有一起形成(甲二氧基)的R1还有R3各自彼此独立表示上述所指定或示例的取代基中的任一种。
R6、R7、R8、R9和R10各自彼此独立表示氢原子和碳数1至3的烷基中选出的取代基，还有从R6、R7、R8、R9和R10中选出的任2个取代基一起形成碳数1至5的亚烷基(CH2、CH2CH2、CH2 CH2 CH2等)。
但是，在这里从R6、R7、R8、R9和R10中选出的任2个取代基一起表示形成碳数1至5的亚烷基时，除被选的2个以外的取代基各自彼此独立表示上述所指定和示例的取代基中的任一种。
在上述通式(1)中，以波浪线表示的键是单键，其键的方向没有限制。
在R6和R7或R8和R9表示不同取代基时，以及R10表示氢原子以外的取代基时，对与R6和R7键合的碳原子、与R8和R9键合的碳原子以及与R10键合的碳原子的立体构型没有限制，无论(R)、(S)、(RS)等均好。
R11表示从氢原子、苄基(CH2C6H5)、对羟基苄基(CH2C6H5-p-OH)、环己基甲基(CH2C6H11)、苯基(C6H5)、环己基(C6H11)、苯乙基(CH2CH2C6H5)和环己基乙基(CH2CH2C6H11)中选出的取代基，R12表示从氢原子和碳数1至3的烷基中选出的取代基，R13表示从碳数1至4的烷基中选出的取代基。
但是，对R6、R7、R8、R9和R10全都同时表示氢原子的化合物、对R6表示甲基、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R12同时为表示氢原子、R11表示苄基或对羟基苄基的化合物、以及R2表示甲氧基、R3表示羟基、R10表示甲基、R1、R4、R5、R6、R7、R8和R9同时表示氢原子、R11苄基或对羟基苄基的化合物除外。
[2]R6为甲基的上述[1]所记载的化合物。
[3]R7为甲基的上述[2]所记载的化合物。
[4]R8、R9和R10为氢原子的上述[3]所记载的化合物。
[5]R10为甲基的上述[1]～[3]所记载的化合物。
[6]R6与R7一起构成碳数1至5的亚烷基的上述[1]所记载的化合物。
[7]除了R1、R2、R3、R4和R5全都为氢原子的化合物以外的上述[2]所记载的化合物。
[8]R6为甲基、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和R10全都为氢原子的上述[1]所记载的化合物。
[9]R6为碳数2或3的烷基的上述[1]所记载的化合物。
[10]从R6、R7、R8、R9和R10中选出的任2个取代基一起形成碳数1至5的亚烷基的上述[1]所记载的化合物。
[11]R6、R7、R8和R9全为氢原子、R10为甲基、R2为从氢原子、羟基、碳数2或3的烷氧基、碳数1至3的烷基和碳数2或3的羟基烷基氧基中选出的取代基、以及R2与R1或R3中的任一个一起形成甲二氧基的上述[1]所记载的化合物。
[12]R6、R7、R8和R9全为氢原子、R10为甲基、R3为从氢原子、碳数2或3的烷氧基、碳数1至3的烷基和碳数2或3的羟基烷基氧基中选出的取代基、以及R2与R1或R3中的任一个一起形成甲二氧基的上述[1]所记载的化合物。
[13]R1、R4、R5、R6、R7、R8和R9全为氢原子、R10为甲基、R2为甲氧基、R3为羟基、R11为从氢原子、环己基甲基、苯基、环己基、苯乙基(CH2CH2C6H5)和环己基乙基(CH2CH2C6H11)中选出的取代基的上述[1]所记载的化合物。
[14]R6及R7为氢原子、R10为碳数2或3的烷基的上述[1]所记载的化合物。
[15]R6及R7为氢原子、从R8、R9和R10中选出的任2个一起形成碳数1至5的亚烷基的上述[1]所记载的化合物。
[16]R6、R7及R10为氢原子、R8和R9中至少1个为碳数1至3的烷基R8和R9一起形成碳数1至5的亚烷基的上述[1]所记载的化合物。
[17]R3为甲氧基、R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6和R13为甲基、R11为苄基的上述[1]所记载的化合物。
[18]R2为羟基、R1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R1 - 2[显然错了，应为R12-译者注]为氢原子、R6和R13为甲基、R11为苄基的上述[1]所记载的化合物。
[19]R2为甲氧基、R3为羟基、R1、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6和R13为甲基、R11为苄基的上述[1]所记载的化合物。
[20]R2为羟基、R3为甲氧基、R1、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6和R13为甲基、R11为苄基的上述[1]所记载的化合物。
[21]R2为甲氧基、R3为羟基、R1、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6和R13为甲基、R11为对羟基苄基的上述[1]所记载的化合物。
[22]R2为羟基、R3为甲氧基、R1、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6和R13为甲基、R11为环己甲基的上述[1]所记载的化合物。
[23]R3为甲氧基、R1、R2、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基的上述[1]所记载的化合物。
[24]R3为羟基、R1、R2、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基的上述[1]所记载的化合物。
[25]R2为甲氧基、R3为羟基、R1、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基的上述[1]所记载的化合物。
[26]R2为羟基、R3为甲氧基、R1、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基的上述[1]所记载的化合物。
[27]R2为甲基、R3为羟基、R1、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6和R13为甲基、R11为苄基的上述[1]所记载的化合物。
[28]R2为羟基、R3为甲氧基、R1、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R12为氢原子、R8和R13为甲基、R11为苄基的上述[1]所记载的化合物。
[29]R1为羟基、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基的上述[1]所记载的化合物。
[30]R1为羟基、R3为甲氧基、R2、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基的上述[1]所记载的化合物。
[31]R1为羟基、R3为甲基、R2、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基的上述[1]所记载的化合物。
[32]R2和R3一起形成甲二氧基、R1、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基的上述[1]所记载的化合物。
[33]R2为甲基、R3为甲氧基、R1、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基的上述[1]所记载的化合物。
[34]R2为甲基、R3为羟基、R1、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基的上述[1]所记载的化合物。
[35]R2为羟基、R3为甲基、R1、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基的上述[1]所记载的化合物。
[36]R2为甲氧基、R3为羟基、R1、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6和R7一起形成四亚甲基、R11为苄基、R13为甲基的上述[1]所记载的化合物。
[37]R2为羟基、R3为甲氧基、R1、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6和R7为甲基、R11为苄基、R13为乙基的上述[1]所记载的化合物。
[38]R2和R3为羟基、R1、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基的上述[1]所记载的化合物。
[39]R2为羟基、R3为甲氧基、R1、R4、R5、R8、R9和R10为氢原予、R6、R7、R12和R13为甲基、R11为苄基的上述[1]所记载的化合物。
[40]R6的键合碳原子的立体构型为(R)、(S)和(RS)中的任一的上述[17]～[22]和[27]所记载的化合物。
[41]R8的键合碳原子的立体构型为(R)、(S)和(RS)中的任一的上述[28]所记载的化合物。
[42]R10的键合碳原子的立体构型为(R)、(S)和(RS)中的任一的上述[1]所记载的化合物。
本发明中，作为优选的方案还更包括以下的发明。
[43]以本发明的前述衍生物为有效成分的甜味剂、已赋予了甜味的食品以外的制品。尤其是，其中已经含甜味剂用载体或增量剂者也好。
[44]在要求甜味的制品(饮食品、药品、口腔卫生用品)中含有(混合、加入)本发明的衍生物来赋予甜味的方法。
[45]包括了用以下述通式(2)所表示的醛与以下述通式(3)表示的aspartem衍生物在还原的烷基化条件下反应的工序的制备R10为氢原子的上述通式(1)所表示的化合物的方法。
Figure A9981046700131
        (2)
这里，上述通式(2)中，R1、R2、R5、R4、R5、R6、R7、R8和R9与上述通式(1)中的R1、R2、R5、R4、R5、R6、R7、R8和R9表示相同的意义。
还有，在上述通式(2)中，以波浪线表示的键是单键，键的方向没有限制。
还有，当R6和R7或R8与R9不是同样的取代基时，对R6和R7以及R8与R9的键合的碳原子的立体构型没有特别限制，(R)、(S)和(RS)等中的任何一种均好。
Figure A9981046700141
       (3)
这里，上述通式(3)中，R11、R12和R15与上述通式(1)中的R11、R12和R13表示同样的意义，R14表示氢原子或在此还原的烷基化条件下置换氢原子的取代基，R15表示氢原子及苄基或叔丁基等可用来保护羧基的取代基。
[46]包括了用以下述通式(4)所表示的醛与以上述通式(3)表示的aspartem衍生物在还原的烷基化条件下反应的工序的制备R7、R9和R10为氢原子的上述通式(1)所表示的化合物的方法。
Figure A9981046700142
       (4)
这里，上述通式(4)中，R1、R2、R5、R4、R5、R6和R8与上述通式(1)中的R1、R2、R5、R4、R5、R6、和R8表示同样的意义。
[47]包括了用以下述通式(5)所表示的醛与以上述通式(3)表示的aspartem衍生物在还原的烷基化条件下反应的工序的制备上述通式(1)所表示的化合物的方法。       (5)
这里，上述通式(5)中，R1、R2、R5、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10与上述通式(1)中的R1、R2、R5、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10表示同样的意义。
还有，在上述通式(5)中，以波浪线表示的键是单键，键的方向没有限制。
还有，当R6和R7以及R8与R9不是同样的取代基时，对R6和R7以及R8与R9的键合的碳原子的立体构型没有特别限制，(R)、(S)和(RS)等中的任何一种均好。
上述[45]～[47]所述制备方法，若包括了在此还原的烷基化条件下反应的工序(的方法)是好的，而还包括此以外的工序也是好的，在于此还原的烷基化条件下反应的工序之后，还包括脱保护工序和成盐工序等为得到各种各样的目的的化合物的任意工序也是好的。
作为在此还原的烷基化条件下置换氢原子的取代基，可以根据此条件而从苄氧碳基等通常可以使用的取代基中任意选择。所述还原的烷基化条件可以是在那些大家已经知道的或将来开发出来的合适还原条件，例如用金属氢化物等条件等中作适当选择。
还有，作为本发明的优选方案，还包括了：在上述通式(2)、(4)及(5)所示的醛中有羟基时，用此羟基由适当的保护基(例如苄基)保护了的醛之上述[45]～[47]所述的制备方法。
列举的作为包括了本发明衍生物的本发明化合物的盐的例子有：与钠、钾等碱金属形成的盐、与钙、镁等碱土金属形成的盐、与氨形成的铵盐、与赖氨酸、精氨酸等氨基酸形成的盐、与盐酸、硫酸等无机酸形成的盐、与柠檬酸、醋酸等有机酸形成的盐以及与糖精(学名：邻磺酰苯甲酰亚胺)、乙酰磺胺(acesulfame)、环己烷氨基磺酸、甘草酸等其他甜味剂形成的盐，这些也被包括在上述的本发明的衍生物中。
本发明的N-烷基天冬氨酰二肽酯衍生物可以用由aspartem或aspartem衍生物(aspartem的L-苯基丙氨酸甲酯部分为其他氨基酸酯取代的化合物)、苯基上有各种取代基且主链上具有1至4个烷基取代基的3-苯基丙醛衍生物、肉桂醛衍生物或(2-苯基乙基)烷基酮和还原剂(例如氢/钯碳催化剂)进行还原的烷基化而很容易的合成。或者，可以用由通常的肽合成法(泉屋等，肽合成的基础与实验，丸善，1985.1.20出版)可以得到的有在β位羰基酸的保护基的aspartem衍生物(例如β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-氨基酸甲酯)与上述3-苯基丙醛衍生物、肉桂醛衍生物或(2-苯基乙基)烷基酮和还原剂(例如NaB(OAc)3H)进行还原的烷基化(A.F.Abdel-Magid等，Tetrahedron[原稿此字打错了-译者注]Letters,31,5595(1990))之后再除去保护基的方法、或根据需要用还原剂使不饱和键饱和的方法来得到，不过，本发明的化合物的合成方法并不限于这些方法。用上述3-苯基丙醛衍生物、肉桂醛衍生物或(2-苯基乙基)烷基酮的缩醛或缩酮衍生物等来替代它们作为进行还原的烷基化时的醛或酮的成分，当然是可以的。
功能实验的结果表明，本发明的衍生物，即本发明的化合物及其盐的形态具有与砂糖类似的甜味物质那样的强甜味。例如，N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的甜度相当于砂糖的70000倍，N-[N-[3-(3-甲基-4-羟苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的甜度相当于砂糖的70000倍，N-[N-[3-(3-羟基-4-甲基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的甜度相当于砂糖的60000倍，N-[N-[(RS)-3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的甜度相当于砂糖的50000倍。还有，N-[N-[3-(3-甲氧基-4-羟苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯在pH=3.0的缓冲液中，72℃的半衰期为34.4h，与N-[N-[3,3-二甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯(在同样条件下的半衰期为31.4h)几乎相同。
再，aspartem、N-[N-[3,3-二甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯、N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯和N-[N-[3-(4-羟苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯在pH=3.0的缓冲液中，测得70℃的半衰期分别为23.5h、38.3h、44.5h和43.6h。
表1示出了已经合成的若干(以下述通式(6)表示的)N-烷基天冬氨酰二肽酯衍生物的结构与功能实验结果。
如由表1的结果可知的那样，就可以理解本发明的新型衍生物具有特优的甜度。
Figure A9981046700171
      (6)
表1N-烷基天冬氨酰二肽酯衍生物的结构与甜味倍数化合物                                                            甜味编号R1   R2   R3   R6        R7  R8  R11             R12R13   倍数*)1  H     H      OCH3CH3        H    H    CH2C6H5      H   CH3   160002  H     OH     H    CH3        H    H    CH2C6H5      H   CH3   120003  H     OCH3  OH   CH3        H    H    CH2C6H6      H   CH3   300004  H     OH     OCH3CH3        H    H    CH2C6H6      H   CH3   500005  H     OCH3  OH   CH3        H    H    CH2C6H4-p-OH H   CH3   250006  H     OH     OCH3CH3        H    H    CH2C6H11     H   CH3   400007  H     H      OCH3CH3        CH3 H    CH2C6H6      H   CH3   250008  H     H      OH   CH3        CH3 H    CH2C6H6      H   CH3   250009  H     OCH3  OH   CH3        CH3 H    CH2C6H5      H   CH3   4000010 H     OH     OCH3CH3        CH3 H    CH2C6H5      H   CH3   7000011 H     CH3   OH   CH3        H    H    CH2C6H5      H   CH3   5000012 H     OH     OCH3H           H    CH3 CH2C6H5      H   CH3   500013 OH    H      H    CH3        CH3 H    CH2C6H6      H   CH3   800014 OH    H      OCH3CH3        CH3 H    CH2C6H5      H   CH3   2000015 OH    H      CH3 CH3        CH3 H    CH2C6H6      H   CH3   2500016 H       OCH2O    CH3        CH3 H    CH2C6H5      H   CH3   3000017 H     CH3   OCH3CH3        CH3 H    CH2C6H6      H   CH3   3000018 H     CH3   OH   CH3        CH3 H    CH2C6H6      H   CH3   7000019 H     OH     CH3 CH3        CH3 H    CH2C6H5      H   CH3   6000020 H     OCH3  OH   CH2CH2CH2CH2 H   CH2C6H6      H   CH3   3000021 H     OH     OCH3CH3        CH3 H    CH2C6H5      H   CH2CH31500022 H     OH     OCH3CH3        CH3 H    CH2C6H6      CH3CH3   4000023 H     OH     OH   CH3        CH3 H    CH2C6H5      H   CH3   50000*)与4％蔗糖水溶液的比较值
再有，本发明的衍生物(包括本发明的化合物及其盐的形态的物质)在作为甜味剂使用的场合，只要没有特别的妨害，与其他的甜味剂和甜味成分合并使用当然也是好的。
本发明的衍生物在作为甜味剂使用的场合，根据需要使用载体和/或增量剂也行，例如，可以使用早已知道或已被使用的甜味剂用载体、增量剂等。
本发明的衍生物不仅可以作为甜味剂或甜味剂成分来使用，还可以作为必须赋予其甜味的食品等制品，例如糕点、口香糖、卫生制品、化妆品、药品以及除人以外的动物用制品等的各种制品的甜味剂来使用。还有，对于被赋予了含本发明衍生物的甜味的制品的形态、对这些必须赋予甜味的制品其赋予甜味的方法中可以使用的本发明衍生物、其使用方法等，可以按照历来已经有的和大家都知道的方法。
优选的实施方案
下面用实施例来详细说明本发明。但，本发明的范围并不限于以下实施例的范围。
其中，NMR谱是用Varian Gemini-300(300Mhz)测定的，质谱是用Thermo Quest TSQ700测定的。
(实施例1)
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号10)的合成
把703mg(1.45mmol) N-叔丁氧基羰基-β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲基酯加到10mL的4mol/L HCl/二氧六环溶液中，在室温下搅拌1h。反应液减压浓缩，把残渣加到50mL的5％碳酸氢钠水溶液中，用50mL乙酸乙酯抽提2次。用饱和食盐水洗净有机层，经无水硫酸镁干燥后，过滤除去硫酸镁，减压浓缩滤液，得到粘稠的油状物β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲基酯557mg(1.45mmol)。
把上述β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲基酯557mg(1.45mmol)溶解于15mL的四氢呋喃(THF)中，把此溶液保存在0℃下。向其中加入3-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基醛432mg(1.45mmol)、乙酸0.083mL(1.45mmol)和NaB(OAc)3H462mg(2.18mmol)，在0℃下搅拌1h，再在室温下搅拌过夜。把反应液加入到50mL碳酸氢钠水溶液中，用50mL乙酸乙酯抽提2次。用饱和食盐水洗净有机层，经无水硫酸镁干燥后，过滤除去硫酸镁，减压浓缩滤液，分批取残渣用薄层色谱(PTLC)纯化，得到粘稠的油状物N-[N-[3-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-β-0-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸1-甲基酯832mg(1.25mmol)。
把上述N-[N-[3-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸1-甲基酯832mg(1.25mmol)加入到溶解有10％钯碳(含50％水)350mg的25mL甲醇和2mL水的混合溶剂中。把它在氢气氛下室温还原3h。过滤掉催化剂，减压浓缩滤液。为除去附着的臭味，残渣用PTLC纯化，得到N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯固体400mg(0.82mmol)。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.14(s,6H),1.54-1.68(m,2H),2.04-2.22(m,3H),2.24-2.34(dd,1H),2.84-2.94(dd,1H),3.00-3.08(dd,1H),3.31-3.36(m,1H),3.59(s,3H),3.71(s,3H),4.46-4.55(m,1H),6.60-6.65(dd,1H),6.73(s,1H),6.80(d,1H),7.10-7.28(m,-5H),8.45(d,1H),8.75(brs,1H)。
 ESI-MS487.3(MH+)
甜度(相对于砂糖)70000倍
(实施例2)
N-[N-[3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号7)的合成
除用3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基醛代替3-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基醛之外，其余与实施例1一样，得到N-[N-[3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯固体，总得率为72.2％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.17(s,6H),1.62-1.72(m,2H),2.04-2.20(m,3H),2.24-2.34(dd,1H),2.84-2.94(dd,1H),2.95-3.07(dd,1H),3.30-3.35(m、1H),3.51(s,3H),3.70(s,3H),4.46-4.54(m,1H),6.83(d,2H),7.14-7.28(m,7H),8.43(d,1H)。
ESI-MS471.3(MH+)甜度(相对于砂糖)25000倍(实施例3)N-[N-[3-(4-羟基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号8)的合成
除用3-(4-苄基氧苯基)-3-甲基丁基醛代替3-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基醛之外，其余与实施例1一样，得到N-[N-[3-(4-羟基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯固体，总得率为64.5％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.15(s,6H),1.58-1.72(m,2H),2.04-2.20(m,3H),2.24-2.34(dd,1H),2.85-2.94(dd,1H),3.00-3.08(dd,1H),3.30-3.36(m,1H),3,59(s,3H),4.46-4.55(m,1H),6.67(d,2H),7.07(d,2H),7.10-7.27(m,5H),8.44(d,1H),9.15(brs,1H)。
ESI-MS457.3(MH+)甜度(相对于砂糖)25000倍(实施例4)N-[N-[3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号9)的合成
除用3-(3-甲氧基-4-苄基氧苯基)-3-甲基丁基醛代替3-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基醛之外，其余与实施例1一样，得到N-[N-[3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯固体，总得率为62.2％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.17(s,6H),1.63-1.72(m,2H),2.08-2.22(m,3H),2.25-2.33(dd,1H),2.86-2.94(dd,1H),3.00-3.08(dd,1H),3.33-3.38(m,1H),3.59(s,3H),3.75(s,3H),3.47-3.55(m,1H),6.67(s,2H),6.81(s,1H),7.14-7.27(m,5H),8.46(d,1H),8.70(brs.1H),
ESI-MS487.3(MH+)甜度(相对于砂糖)40000倍(实施例5)
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-(α-甲基)苯基丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号22)的合成
除用N-叔丁氧基羰基-β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-(α-甲基)苯基丙氨酸甲基酯代替N-叔丁氧基羰基-β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲基酯之外，其余与实施例1一样，得到N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-(α-甲基)苯基丙氨酸1-甲基酯固体，总得率为77.2％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.18(s,6H),1.22(s,3H),1.66-1.76(m,2H),2.18-2.38(m,4H),3.00(d,1H),3.19(d,1H),3.36-3.42(m,1H),3.49(s.3H),3.72(s,3H),6.67(dd,1H),6.74(d,1H),6.80(d,1H),7.02-7.06(m,2H),7.20-7.30(m,3H),8.29(brs,1H),8.75(brs,1H)。
ESI-MS501.3(MH+)甜度(相对于砂糖)40000倍(实施例6)N-[N-[3-(2-羟基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号13)的合成
除用3-(2-苄基氧苯基)-3-甲基丁基醛代替3-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基醛之外，其余与实施例1一样，得到N-[N-[3-(2-羟基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯固体.总得率为64.5％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.26(s,6H),1.84-2.30(m,6H),2.88(dd,1H),3.02(dd,1H),3.32--3.38(m,1H),3.59(s,3H),4.45-4.54(m,1H),6.68-6.78(m,3H),6.96-7.06(m,2H),7.12-7.30(m,5H),8.50(d,1H),9.30(brs,1H)。
ESI-MS457.4(MH+)甜度(相对于砂糖)8000倍(实施例7)N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号14)的合成
除用3-(2-苄基氧-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基醛代替3-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基醛之外，其余与实施例1一样，得到N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯固体，总得率为44.1％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.22(s,6H),1.82-2.20(m,5H),2.26(dd,1H),2.88(dd,1H),3.01(dd,1H),3.34-3.40(m,1H),3.59(s,3H),3.64(s,3H),4.46-4.53(m,1H),6.28(dd,1H),6.36(d,1H),6.92(d,1H),7.14-7.26(m,5H),8.52(d,1H),9.40(brs,1H)。
 ESI-MS487.3(MH+)甜度(相对于砂糖)20000倍(实施例8)N-[N-[3-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号15)的合成
除用3-(2-苄基氧-4-甲基苯基)-3-甲基丁基醛代替3-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基醛之外，其余与实施例1一样，得到N-[N-[3-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯固体，总得率为45.1％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.23(s,6H),1.82-2.20(m,5H),2.14(s,3H),2.25(dd,1H),2,88(dd,1H),3.01(dd,1H),3.33-3.39(m,1H),3,58(s,3H),4.46-4.54(m,1H),6.51(d,1H),6.87(s,1H),6.90(d,1H),7.10-7.23(m,5H),8.51(d,1H),9.20(brs,1H)。
ESI-MS 471.2(MH+)
甜度(相对于砂糖)25000倍
(实施例9)
N-[N-[3-(3,4-甲二氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号16)的合成
除用3-(3,4-甲二氧基苯基)-3-甲基丁基醛代替3-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基醛之外，其余与实施例1一样，得到N-[N-[3-(3,4-甲二氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯固体，总得率为69.7％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.16(s,6H),1.60-1.70(m,2H),2.05-2.20(m,3H),2.27(dd,1H) ,2.89(dd,1H),3.03(dd,1H),3.31-3.35(m,1H),3.59(s,3H),4.46-4.54(m,1H),5.94(s,2H),6.72(dd,1H),6.79(d,1H),6.88(d,1H),7.15-7.28(m,5H),8.44(d,1H)。
 ESI-MS 485.4(MH+)
甜度(相对于砂糖)30000倍
(实施例10)
N-[N-[3-(3-甲基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号17)的合成
除用3-(3-甲基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基醛代替3-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基醛之外，其余与实施例1一样，得到N-[N-[3-(3-甲基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯固体，总得率为66.0％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.16(s,6H),1.63-1.72(m,2H),2.13(s,3H),2.08-2.20(m,3H),2.25-2.32(dd,1H),2.85-2.95(dd,1H),3.00-3.06(dd,1H),3.31-3.36(m,1H),3.59(s,3H),3.73(s,3H),4.47-4.55(m,1H),6.79-6.82(m,1H),7.03-7.06(m,2H),7.15-7.27(m,5H),8.44-8.47(d,1H)。
ESI-MS 485.5(MH+)
甜度(相对于砂糖)30000倍
(实施例11)
N-[N-[3-(3-甲基-4-羟基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号18)的合成
除用3-(3-甲基-4-苄基氧苯基)-3-甲基丁基醛代替3-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基醛之外，其余与实施例1一样，得到N-[N-[3-(3-甲基-4-羟基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯固体，总得率为63.2％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.14(s,6H),1.59-1.68(m,2H),2.09(s,3H),2.09-2.18(m,3H),2.25(dd,1H),2.90(dd,1H),3.02(dd,1H),3.30-3.36(m,1H),3.59(s,3H),4.46-4.54(m,1H),6.68(d,1H),6.88(dd,1H),6.96(s1H),6.14-6.73(m,5H),8.46(d,1H),9.01(brs,1H)。
ESI-MS 471.4(MH+)
甜度(相对于砂糖)70000倍
(实施例12)
N-[N-[2-[1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)环戊基]乙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号20)的合成
除用2-[1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)环戊基]醛代替3-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基醛之外，其余与实施例1一样，得到N-[N-[2-[1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)环戊基]乙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯固体，总得率为68.4％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.48-1.82(m,10H),2.00-2.16(m,3H),2.24(dd,1H),2.90(dd,1H),3.01(dd,1H),3.30-3.40(m,1H),3.59(s,3H),3.74(s,3H),4.45-4.53(m,1H),6.59(dd,1H),6.65(d.1H),6.75(dd,1H),7.14-7.28(m,5H),8.44(d,1H),8.70(brs,1H)。
ESI-MS 513.4(MH+)
甜度(相对于砂糖)30000倍
(实施例13)
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-乙基酯(表1中的化合物编号21)的合成
除用N-叔丁氧基羰基-β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸乙基酯代替N-叔丁氧基羰基-β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲基酯之外，其余与实施例1一样，得到N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-乙基酯固体，总得率为56.1％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.09-1.13(m,9H),1.58-1.67(m,2H),2.08-2.37(m,4H),2.86-2.93(dd,1H),2.99-3.06(dd,1H),3.32-3.37(m,1H),3.71(s,3H),4.00-4.07(m,2H),4.44-4.51(m,1H),6.62-6.65(d,1H),6.74-6.81(m,2H),7.15-7.27(m,5H),8.46(d,1H),8.78(brs,1H)。
ESI-MS 501.3(MH+)
甜度(相对于砂糖)15000倍
(实施例14)
N-[N-[(RS)-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号3)的合成
把与实施例1一样得到的β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲基酯419mg(1.09mmol)溶解于10mL的THF中，把此溶液保存于0℃。向其中加入3-(3-甲氧基-4-苄基氧苯基)-2-丁烯醛308mg(1.09mmol)、乙酸0.062mL(1.09mmol)和NaB(OAc)3H 345mg(1.63mmol)，在0℃下搅拌1h，再在室温下搅拌过夜。把反应液加入到30mL碳酸氢钠水溶液中，用30mL乙酸乙酯抽提2次。用饱和食盐水洗净有机层，经无水硫酸镁干燥后，过滤除去硫酸镁，减压浓缩滤液，分批取残渣用薄层色谱(PTLC)纯化，得到粘稠的油状物N-[N-[3-(3-甲氧基-4-苄基氧苯基)-2-丁烯基]-β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸1-甲基酯534mg(0.82mmol)。
把上述N-[N-[3-(3-甲氧基-4-苄基氧苯基)-2-丁烯基]-β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸1-甲基酯534mg(0.82mmol)加入到溶解有10％钯碳(含50％水)200mg的20mL甲醇和1mL水的混合溶剂中。把它在氢气氛下室温还原3h。过滤掉催化剂，减压浓缩滤液。为除去附着的臭味，残渣用PTLC纯化，得到N-[N-[(RS)-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯固体269mg(0.57mmol)。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.10(2d,3H),1.50-1.60(m,2H),2.10-2.40(m,4H),2.55-2.65(m,1H),2.85-2.95(m,1H),3.03-3.09(dd,1H),3.34-3.40(m,1H),3.60(s,1.5H),3.61(s,1.5H),3.74(s,1.5H),3.75(s,1.5H),4.50-4.60(m,1H),6.55(d,1H),6.67(d,1H),6.72(s,1H),7.15-7.30(m,5H),8.50(brd,1H),8.70(brs,1H)。
ESI-MS 473.3(MH+)
甜度(相对于砂糖)30000倍
(实施例15)
N-[N-[(RS)-3-(4-甲氧基苯基)丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号1)的合成
除用3-(4-甲氧基苯基)-2-丁烯醛代替3-(3-甲氧基-4-苄基氧苯基)-2-丁烯醛之外，其余与实施例14一样，得到N-[N-[(RS)-3-(4-甲氧基苯基)丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯固体，总得率为37.3％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.09(d,1.5H),1.11(d,1.5H),1.54(m,2H),2.17-2.23(m,3H),2.28-2.38(m,1H),2.64(m,1H),2.85-2.95(m,1H),3.02-3.10(dd,1H),3.60(s,1.5H),3.61(s,1.5H),3.70(s,3H),4.54(m,1H),6.83((d,2H),7.07(d,2H),7.18-7.28(m,5H)。
 ESI-MS 457.3(MH+)
甜度(相对于砂糖)16000倍
(实施例16)
N-[N-[(RS)-3-(3-羟基苯基)丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号2)的合成
除用3-(3-苄基氧苯基)-2-丁烯醛代替3-(3-甲氧基-4-苄基氧苯基)-2-丁烯醛之外，其余与实施例14一样，得到N-[N-[(RS)-3-(3-羟基苯基)丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯固体，总得率为31.1％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.09(m,3H),1.55(m,2H),2.10-2.24(m,3H),2.26-2.34(dd,1H),2.58(m,1H),2.85-2.98(m,1H),3.01-3.10(dd,1H),3.60(s,1.5H),3.61(s,1.5H),4.53(m,1H),6.55-6.62(m,3H),7.05(t,1H),7.16-7.30(m,5H),8.47(m,1H),8.75(brs,1H)。
 ESI-MS 443.2(MH+)
甜度(相对于砂糖)12000倍
(实施例17)
N-[N-[(RS)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号4)的合成
除用3-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基)-2-丁烯醛代替3-(3-甲氧基-4-苄基氧苯基)-2-丁烯醛之外，其余与实施例14一样，得到N-[N-[(RS)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯固体，总得率为38.8％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.08(m,3H),1.53(m,2H),2.13-2.21(m,3H),2.28(dd,1H),2.56(m,1H),2.86-3.00(m,1H),3.02-3.12(dd,1H),3.29-3.40(m,1H),3.60(s,1.5H),3.61(s,1.5H),3.71(s,3H),4.53(m,1H),6.53(d,1H),6.60(d,1H),6.79(d,1H),7.15-7.26(m,5H),8.46(m,1H),8.75(brs,1H),
ESI-MS 473.3(MH+)
甜度(相对于砂糖)50000倍
(实施例18)
N-[N-[3-((RS)-3-羟基-4-甲氧基苯基)丁基]-L-α-天冬氨酰基]-3-环己基-L-丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号6)的合成
除用N-叔丁氧基羰基-β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-3-环己基-L-丙氨酸甲基酯代替N-叔丁氧基羰基-β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲基酯之外，其余与实施例14一样，得到N-[N-[3-((RS)-3-羟基-4-甲氧基苯基)丁基]-L-α-天冬氨酰基]-3-环己基-L-丙氨酸1-甲基酯固体，总得率为41.7％。
1HNMR(DMSO-d6)8:0.75-1.34(m,5H),1.11(d,3H),1.50-1.70(m,10H),2.18-2.28(m,2H),2.35-2.45(m,2H),2.58-2.65(m,1H),3.27-3.36(m,1H),3.60(m,3H),3.71(s,3H),4.35(m,1H),6.53-6.60(m,1H),6.61(d,1H),6.79(d,1H),8.44(m,1H),8.80(brs,1H)。
ESI-MS 479.4(MH+)
甜度(相对于砂糖)40000倍
(实施例19)
N-[N-[(RS)-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-酪氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号5)的合成
除用N-叔丁氧基羰基-β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-酪氨酸甲基酯代替N-叔丁氧基羰基-β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲基酯之外，其余与实施例14一样，得到N-[N-[(RS)-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-酪氨酸1-甲基酯固体，总得率为37.5％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.10(d,3H),1.55(m,2H),2.16-2.41(m,4H),2.58(m,1H),2.70-2.82(m,1H),2.85-2.95(dd,1H),3.58(s,3H),3.78(s,3H),4.43(m,1H),6.53-6.75(m,5H),6.96(d,2H),8.49(brd,1H),8.75(brs,1H),9.80(brs,1H)。
 ESI-MS 489.3(MH+)
甜度(相对于砂糖)25000倍
(实施例20)
N-[N-[(RS)-3-(3-甲基-4-羟基苯基)丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号11)的合成
除用3-(3-甲基-4-苄基氧苯基)-2-丁烯醛代替3-(3-甲氧基-4-苄基氧苯基)-2-丁烯醛之外，其余与实施例14一样，得到N-[N-[(RS)-3-(3-甲基-4-羟基苯基)丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯固体，总得率为19.7％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.06-1.09(m,3H),1.49-1.54(m,2H),2.08(s,3H),2.11-2.20(m,3H),2.17-2.33(m,1H),2.85-2.95(m,2H) ,3.05-3.09(m,1H),3.33-3.37(m,1H),3.61(s,3H),4.50-4.55(m,1H),6.65(m,1H),6.76(m,1H),6.84(s,1H),7.16-7.28(m,5H),8.47-8.50(m,1H),9.02(brs,1H)。
ESI-MS 457.2(MH+)
甜度(相对于砂糖)50000倍
(实施例21)
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-(RS)-2-甲基丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号12)的合成
除用3-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙烯醛代替3-(3-甲氧基-4-苄基氧苯基)-2-丁烯醛之外，其余与实施例14一样，得到N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-(RS)-2-甲基丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯固体，总得率为45.6％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:0.68-0.85(m,3H),1.65-1.82(m,1H),2,08-2.37(m,2H),2.27-2.30(d,4H),2.94-3.10(m,2H),3.43-3.45(m,1H),3.62(s,3H),3.72(s,3H),4.48-4.59(m,1H),6.49-6.59(m,2H),6.77-6.80(m,1H),7.20-7.29(m,5H),8.57-8.58(m,1H),892(brs,1H)。
ESI-MS 473.4(MH+)
甜度(相对于砂糖)5000倍
(实施例22)
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号19)的合成
把3-[(3-苄基氧-4-甲基)苯基]-3-甲基丁基醛274mg(0.97mmol)、aspartem 353mg(1.2mmol)和10％钯碳(含50％水)100mg(1.2mmol)加入到7mL甲醇中，把此在氢气氛下室温搅拌4h。过滤掉催化剂，减压浓缩滤液。把残渣分批用薄层色谱(PTLC)纯化，得到N-[N-[3-(3-羟基-4-甲基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯固体299mg(0.64mmol,65.5％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.14(s,6H),1.58-1.70(m,2H),2.05(s,3H),2.07-2.42(m,4H),2.89(dd,1H),3.03(dd,1H),3.30-3.40(m,1H),3.59(s,3H),4.46-4.54(m,1H),6.60(d,1H),6.73(s,1H),6.94(d,1H),7.15-7.30(m,5H),8.46(brs,1H),9.08(brs,1H)。
 ESI-MS 471.3(MH+)
甜度(相对于砂糖)60000倍
(实施例23)
N-[N-[3-(3,4-二羟基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(表1中的化合物编号23)的合成
除用3-(3,4-二苄基氧苯基)-3-甲基丁基醛代替3-(3-苄基氧-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基醛之外，其余与实施例1一样，得到N-[N-[3-(3,4-二羟基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯固体，总得率为76.5％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.14(s,6H),1.76-1.93(m,2H),2.40-2.50(m,2H),2.73-2.80(m,2H),2.91(dd,1H),3.06(dd,1H),3.59(s,3H),3.95-4.05(m,1H),4.45-4.55(m,1H),6.52(d,1H),6.64-6.70(m,2H),7.15-7.30(m,5H),8.73(brs,1H),8.80(brs,1H),9.09(brs,1H)。
 ESI-MS 473.3(MH+)
 甜度(相对于砂糖)50000倍
发明的效果
本发明的新型N-烷基天冬氨酰二肽酯衍生物是低热量的，而且与已有甜味剂比较，有更优的甜度性质。根据本发明可以提供具有作为甜味剂的优异性质的新型化学物质。据此，此新型衍生物除可作为甜味剂使用之外，还可以赋予要求甜味的饮料、食品等制品以甜味。

Claims (28)

1．以下述通式(1)表示的N-烷基天冬氨酰二肽酯衍生物或其盐。           (1)
上述通式中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地表示从氢原子、羟基、碳数1至3的烷氧基、碳数1至3的烷基和碳数2或3的羟烷氧基中选出的取代基，以及R1与R2、或R2与R3一起形成甲二氧基，
但是，在这里R1与R2以及R2与R3一起表示形成甲二氧基时，R4、R5以及在并没有一起形成(甲二氧基)时的R1以及R3各自独立地表示前述取代基中的任一种，
R6、R7、R8、R9和R10各自独立地表示氢原子和碳数1至3的烷基中选出的取代基，以及从R6、R7、R8、R9和R10中选出的任2个取代基一起形成碳数1至5的亚烷基，
但是，在这里从R6、R7、R8、R9和R10中选出的任2个取代基一起表示形成碳数1至5的亚烷基时，除被选的2个以外的取代基各自彼此独立表示前述取代基中的任一种，
R11表示从氢原子、苄基、对羟基苄基、环己基甲基、苯基、环己基、苯乙基和环己基乙基中选出的取代基，R12表示从氢原子和碳数1至3的烷基中选出的取代基，和R13表示从氢原子和碳数1至4的烷基中选出的取代基，
但是，对R6、R7、R8、R9和R10全都同时表示氢原子的衍生物；对R6表示甲基、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R12同时表示氢原子、R11表示苄基或对羟基苄基的衍生物以及R2表示甲氧基、R3表示羟基、R10表示甲基、R1、R4、R5、R6、R7、R8和R9同时表示氢原子、R11苄基或对羟基苄基的衍生物除外。
2．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R3为甲氧基、R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6和R13为甲基、R11为苄基。
3．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R2为羟基、R1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6和R13为甲基、R11为苄基。
4．权利要求1所述衍生物或其盐，式中R2为甲氧基、R3为羟基、R1、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6和R13为甲基、R11为苄基。
5．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R2为羟基、R3为甲氧基、R1、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6和R13为甲基、R11为苄基。
6．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R2为甲氧基、R3为羟基、R1、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6和R13为甲基、R11为对羟基苄基。
7．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R2为羟基、R3为甲氧基、R1、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6和R13为甲基、R11为环己基甲基。
8．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R3为甲氧基、R1、R2、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基。
9．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R3为羟基、R1、R2、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基。
10．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R2为甲氧基、R3为羟基、R1、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基。
11．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R2为羟基、R3为甲氧基、R1、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基。
12．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R2为甲基、R3为羟基、R1、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6和R13为甲基、R11为苄基。
13．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R2为羟基、R3为甲氧基、R1、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R12为氢原予、R8和R13为甲基、R11为苄基。
14．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R1为羟基、R2、R3、R4、R5、R8、R8、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基。
15．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R1为羟基、R3为甲氧基、R2、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基。
16．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R1为羟基、R3为甲基、R2、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基。
17．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R2和R3一起形成甲二氧基、R1、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基。
18．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R2为甲基、R3为甲氧基、R1、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基。
19．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R2为甲基、R3为羟基、R1、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基。
20．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R2为羟基、R3为甲基、R1、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基。
21．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R2为甲氧基、R3为羟基、R1、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6和R7一起形成四亚甲基、R11为苄基、R13为甲基。
22．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R2为羟基、R3为甲氧基、R1、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6和R7为甲基、R11为苄基、R13为乙基。
23．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R2为羟基、R3为甲氧基、R1、R4、R5、R8、R9和R10为氢原子、R6、R7、R12和R13为甲基、R11为苄基。
24．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R2和R3为羟基、R1、R4、R5、R8、R9、R10和R12为氢原子、R6、R7和R13为甲基、R11为苄基。
25．权利要求1至7和12中任一项所述的衍生物或其盐，式中R6和R7取代基不同时R6键合的碳原子的立体构型为(R)、(S)和(RS)中的任何一种。
26．权利要求1和13中任一项所述的衍生物或其盐，式中R8和R9取代基不同时，R8键合的碳原子的立体构型为(R)、(S)和(RS)中的任何一种。
27．权利要求1所述的衍生物或其盐，式中R10为氢原子以外的取代基时，R10键合的碳原子的立体构型为(R)、(S)和(RS)中的任何一种。
28．甜味剂或赋予甜味的食品和其它制品，其特征在于，含有权利要求1所述衍生物或其盐作为有效成分，进一步还可以含甜味剂用载体或增量剂。
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