JP3648784B2 - 新規アスパルチルジペプチド誘導体及び甘味剤 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は新規アスパルチルジペプチド誘導体及びその塩並びにこれを有効成分として含有する甘味剤に関する。
【0002】
【発明の背景】
近年、食生活の高度化に伴い特に糖分の摂取過多による肥満及びこれに伴う各種の疾病が問題となっており、砂糖に替わる低カロリー甘味剤の開発が望まれている。現在、広汎に使用されている甘味剤として、安全性と甘味の質の面で優れているアスパルテームがあるが、安定性に問題があった。そこで安定性を改善し甘味強度を向上させる試みの1つとして、エステル結合を持たないアスパルチル−D−アミノ酸のアミド誘導体が研究され、例えば米国特許4411925、或いは5286509に記載の化合物が見いだされた。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
発明の課題は、安定性が高く、安全性に優れ、容易に入手可能なアミノ酸成分及びアミン成分を用いた、新規アスパルチルジペプチドアミド誘導体及びその塩並びにこれらを有効成分として含有してなる低カロリー甘味剤を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決すべくアミノ酸及びアミン成分について鋭意研究を行った結果、次の一般式(1)で表されるアスパルチルジペプチドアミド誘導体が安定性、甘味質並びに安全性の面でも優れた甘味料であることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【0005】
【化2】
式中、R1は炭素数1〜6のアルキル基或いは炭素数2〜7のアルコキシメチル基を、R2はフェニル基、ベンジル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基を、*位の炭素を含む構造は、R1がアルキル基の場合(S)を、R1がアルコキシメチル基の場合は(R)を表す。XはR1がアルキル基の場合、D−ノルロイシン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−アロイソロイシン、D−トレオニン、D−O−メチルトレオニン、D−アロトレオニン、D−O−メチルアロトレオニン、D−或いはDL−フリルグリシン等のD−α−アミノ酸残基或いはDL−α−アミノ酸残基、炭素数が3〜6の環状或いは非環状α,α−ジアルキルアミノ酸残基を、R1がアルコキシメチル基の場合は、D−アラニン、D−α−アミノ酪酸、D−ノルバリン、D−バリン、D−ノルロイシン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−アロイソロイシン、D−t−ロイシン、D−セリン、D−O−メチルセリン、D−トレオニン、D−O−メチルトレオニン、D−アロトレオニン、D−O−メチルアロトレオニン、D−フェニルグリシン、D−或いはDL−フリルグリシン等のD−α−アミノ酸残基或いはDL−α−アミノ酸残基、炭素数が3〜6の環状或いは非環状α,α−ジアルキルアミノ酸残基を表す。L−AspとXの結合はα結合であることを表す。
【0006】
本発明の化合物の塩としては例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩,モノエタノールアミン等のアミン塩,塩酸,硫酸等の無機酸との塩あるいはクエン酸、酢酸等の有機酸との塩があげられる。
【0007】
本発明のアスパルチルジペプチド誘導体は通常のペプチド合成法(泉屋ら ペプチド合成の基礎と実験:丸善 1985.1.20 発行)に従って得ることができる。即ち、先ずアミノ基を保護したα−アミノ酸を対応するアミンと縮合、しかるのち保護基を除去する。得られたアミノ酸アミドとβ位のカルボン酸及びアミノ基を保護したL−アスパラギン酸とを縮合しジペプチドアミドを得た後、保護基を除去するか、あるいは先ずβ位のカルボン酸及びアミノ基を保護したL−アスパラギン酸を活性エステル化し、α−アミノ酸と反応、しかるのち対応するアミンと縮合しジペプチドアミドを得た後、保護基を除去することにより目的とするα−L−アスパルチル−α−アミノ酸アミドを得ることができるが、本発明の化合物の合成法はこれらに限るものではない。本発明の化合物に用いられるβ−アルコキシアミンは文献記載の方法(A.I.Meyersら「J.Org.Chem.,43,892(1978)」)によって、アミノ酸より光学活性体として容易に得ることができるが、合成法はこれに限るものではない。本発明の化合物に用いられるN−ベンジルオキシカルボニル−DL−フリルグリシンは文献記載の方法(D.Ben-Ishaiら「Tetrahedoron,31,863(1975),ibid.,32,1571(1976)」)によって得ることができるが、合成法はこれに限るものではない。
【0008】
本発明の化合物及びその塩は官能試験の結果、砂糖に類似した甘味質で強い甘味を持つことが解った。例えばα−L−アスパルチル−D−トレオニン(S)−α−エチルベンジルアミドの甘味度は約1300倍(対砂糖)、α−L−アスパルチル−DL−フリルグリシン(S)−α−エチルベンジルアミドの甘味度は約1200倍(対砂糖)、α−L−アスパルチル−α−アミノシクロペンタンカルボン酸(S)−α−エチルベンジルアミドの甘味度は約1000倍(対砂糖)、α−L−アスパルチル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸(S)−α−エチルベンジルアミドの甘味度は約1000倍(対砂糖)、α−L−アスパルチル−D−α−アミノ酪酸(R)−α−メトキシメチルベンジルアミドの甘味度は約1200倍(対砂糖)、α−L−アスパルチル−D−バリン(R)−α−メトキシメチルベンジルアミドの甘味度は約1300倍(対砂糖)、α−L−アスパルチル−DL−フリルグリシン(R)−α−メトキシメチルベンジルアミドの甘味度は約1200倍(対砂糖)であった。また、米国特許5286509に記載されているアスパルチルジペプチド誘導体のなかで最も甘味度の高いα−L−アスパルチル−D−α−アミノ酪酸(S)−α−エチルベンジルアミドと酸性水溶液中での安定性(pH=3の酸性水溶液中、80℃、7時間でHPLCにより残存率測定)を比較すると、例えばα−L−アスパルチル−D−イソロイシン(S)−α−エチルベンジルアミドは約9倍、α−L−アスパルチル−α−アミノシクロペンタンカルボン酸(S)−α−エチルベンジルアミドは約10倍、α−L−アスパルチル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸(S)−α−エチルベンジルアミドは約9倍安定であった。また、α−L−アスパルチル−D−トレオニン(S)−α−エチルベンジルアミド、α−L−アスパルチル−DL−フリルグリシン(S)−α−エチルベンジルアミド、α−L−アスパルチル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸(S)−α−エチルベンジルアミド、α−L−アスパルチル−D−バリン(R)−α−メトキシメチルベンジルアミド、α−L−アスパルチル−DL−フリルグリシン(R)−α−メトキシメチルベンジルアミドについてICR系雄マウスを用いた経口単回投与毒性試験(2.0g/Kg)を行った所、いずれの甘味料を与えたマウスにおいても問題はなくこれらの安全性が確認された。
合成したいくつかのアスパルチルジペプチド誘導体について構造と官能試験の結果を表1に示す。
【0009】
【化3】
【0010】
【表1】
表中:
1)4%シュークロース水溶液と比較した。
2)Fug=フリルグリシン
3)AIB=α−アミノイソ酪酸
4)DEG=α,α−ジエチルグリシン
5)iVal=イソバリン
6)AC5C=α−アミノシクロペンタンカルボン酸
7)AC6C=α−アミノシクロヘキサンカルボン酸
8)Abu=α−アミノ酪酸
9)Phg=フェニルグルシン
【0011】
なお、本発明の化合物またはその塩を甘味剤として使用する場合、特別の支障のない限り、他の甘味剤と併用してもよいことはもちろんである。
【0012】
(実施例1)
α−L−アスパルチル−D−トレオニン(S)−α−エチルベンジルアミドの合成
N−t−ブトキシカルボニル−O−ベンジル−D−トレオニン2.50g(8.1ミリモル)と(S)−α−エチルベンジルアミン1.31g(9.7ミリモル)を塩化メチレン50mlに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩1.55g(8.1ミリモル)、HOBt1.09g(8.1ミリモル)を加え冷却下に1時間、その後室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチル100mlを加え、5%クエン酸水溶液50mlで2回、水50ml、5%炭酸水素ナトリウム水溶液50mlで2回及び飽和食塩水50mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮し、固体としてN−t−ブトキシカルボニル−O−ベンジル−D−トレオニン(S)−α−エチルベンジルアミド3.45g(8.1ミリモル)を得た。
【0013】
N−t−ブトキシカルボニル−O−ベンジル−D−トレオニン(S)−α−エチルベンジルアミド3.41g(8.0ミリモル)を塩化メチレン35mlに溶解し、蟻酸120mlを加え、室温で5時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣に酢酸エチル50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣に塩化メチレン80mlを加えて溶解後、N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル3.16g(8.9ミリモル)を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩1.70g(8.9ミリモル)及びHOBt1.20g(8.9ミリモル)を加え、冷却下に1時間、室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチル100mlを加え、5%クエン酸水溶液50mlで2回、水50ml、5%炭酸水素ナトリウム水溶液50mlで2回及び飽和食塩水50mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮し、固体としてN−ベンジルオキシカルボニル−β−O−ベンジル−L−アスパルチル−O−ベンジル−D−トレオニン(S)−α−エチルベンジルアミド5.30g(8.0ミリモル)を得た。
【0014】
N−ベンジルオキシカルボニル−β−O−ベンジル−L−アスパルチル−O−ベンジル−D−トレオニン(S)−α−エチルベンジルアミド5.30g(8.0ミリモル)をメタノール150mlに溶解し酢酸を1.0ml加え、含水率50%の5%Pd−炭素3.0gを加え水素気流下に室温で1夜、50゜Cで3時間還元した。触媒を濾過により除き、濾液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣を水から再結晶し乾燥してα−L−アスパルチル−D−トレオニン(S)−α−エチルベンジルアミド1.60g(4.6ミリモル)を得た。
1HNMR(DMSO−d6) δ:0.84(t,3H),1.06(d,3H)、1.69(quint,2H),2.32(dd,1H),2.54(dd,1H),3.83(dd,1H),4.03(dq,1H),4.19(brs,1H),4.70(dd,1H),7.18−7.35(m,5H),8.17(d,1H),8.59(brd,1H).
FAB−MS 352(MH+)
【0015】
甘味度(対砂糖) 1300倍
【0016】
(実施例2)
α−L−アスパルチル−D−トレオニン(R)−α−メトキシメチルベンジルアミドの合成
(S)−α−エチルベンジルアミンの代わりに(R)−α−メトキシメチルベンジルアミンを用いる以外は、実施例1と同様にしてα−L−アスパルチル−D−トレオニン(R)−α−メトキシメチルベンジルアミドを固体として総収率75.3%で得た。
1HNMR(DMSO−d6) δ:1.07(d,3H),2.32(dd,1H),2.56(dd,1H),3.24(S,3H),3.47−3.56(2dd,2H),3.87(dd,1H),3.96−4.04(m,1H),4.21(brs,1H),5.03(dd,1H),7.22−7.38(m,5H),8.32(d,1H),8.66(brd,1H).
FAB−MS 368(MH+)
【0017】
甘味度(対砂糖) 500倍
【0018】
(実施例3)
α−L−アスパルチル−D−イソロイシン(S)−α−エチルベンジルアミドの合成
N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル5.08g(14.2ミリモル)、HOSu1.64g(14.2ミリモル)及びテトラヒドロフラン90mlの混合物に冷却下、ジシクロヘキシルカルボジイミド2.94g(14.2ミリモル)を加え、冷却下に1時間、その後室温で1夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をジオキサン100mlに溶解し、これにD−イソロイシン2.20g(16.8ミリモル)及びトリエチルアミン1.9ml(13ミリモル)をジオキサン10mlと水20mlに溶解したものを加え、室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して水80mlを加えた。水層を10%クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチル50mlで2回抽出した。有機層を水50mlついで飽和食塩水50mlで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮してシロップ状のN−ベンジルオキシカルボニル−β−O−ベンジル−L−アスパルチル−D−イソロイシン6.69g(14.2ミリモル)を得た。
【0019】
N−ベンジルオキシカルボニル−β−O−ベンジル−L−アスパルチル−D−イソロイシン6.69g(14.2ミリモル)と(S)−α−エチルベンジルアミン2.04g(15.1ミリモル)を塩化メチレン200mlに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩2.73g(14.2ミリモル)、HOBt1.92g(14.2ミリモル)を加え冷却下に1時間、その後室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチル150mlを加え、5%クエン酸水溶液70mlで2回、水70ml、5%炭酸水素ナトリウム水溶液70mlで2回及び飽和食塩水70mlで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をクロロホルムに再溶解し、減圧下に濃縮して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し乾燥して、N−ベンジルオキシカルボニル−β−O−ベンジル−L−アスパルチル−D−イソロイシン(S)−α−エチルベンジルアミド2.81g(4.7ミリモル)を得た。
【0020】
N−ベンジルオキシカルボニル−β−O−ベンジル−L−アスパルチル−D−イソロイシン(S)−α−エチルベンジルアミド2.81g(4.7ミリモル)をメタノール150ml及び水50mlに懸濁させ、含水率50%の10%Pd−炭素2.0gを加え水素気流下に室温で5時間還元した。触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に20mlまで濃縮した。析出した結晶を濾取し、乾燥してα−L−アスパルチル−D−イソロイシン(S)−α−エチルベンジルアミド1.22g(3.4ミリモル)を得た。
1HNMR(DMSO−d6) δ:0.82(t,3H),0.84(t,3H)、0.86(d,3H),1.03−1.18(m,1H),1.34−1.47(m,1H),1.63−1.85(m,3H),2.86(d,2H),4.07−4.17(m,1H),4.34(dd,1H),4.70(dd,1H),7.19−7.36(m,5H),8.27(brd,2H),8.56(d,1H),8.62(d,1H).
FAB−MS 364(MH+)
【0021】
甘味度(対砂糖) 500倍
安定性 約9倍
【0022】
(実施例4)
α−L−アスパルチル−DL−フリルグリシン(S)−α−エチルベンジルアミドの合成
N−ベンジルオキシカルボニル−DL−フリルグリシン2.20g(8.0ミリモル)と(S)−α−エチルベンジルアミン1.08g(8.0ミリモル)を塩化メチレン30mlに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩1.69g(8.8ミリモル)、HOBt1.19g(8.8ミリモル)を加え冷却下に1時間、その後室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチル100mlを加え、5%クエン酸水溶液50mlで2回、水50ml、5%炭酸水素ナトリウム水溶液50mlで2回及び飽和食塩水50mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してN−ベンジルオキシカルボニル−DL−フリルグリシン(S)−α−エチルベンジルアミド2.81g(7.2ミリモル)を得た。
【0023】
N−ベンジルオキシカルボニル−DL−フリルグリシン(S)−α−エチルベンジルアミド2.33g(5.9ミリモル)をメタノール50mlに懸濁し、含水率50%の5%Pd−炭素590mgとキノリン30mgを加えて水素気流下に室温で1.5時間還元した。触媒を濾過により除き、濾液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣をクロロホルム100mlに溶解した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液50ml、飽和食塩水50mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣に塩化メチレン50mlを加えて溶解後、N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル2.33g(6.5ミリモル)を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩1.25g(6.3ミリモル)及びHOBt0.88g(6.5ミリモル)を加え、冷却下に1時間、室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチル150mlを加え、5%クエン酸水溶液50mlで2回、水50ml、5%炭酸水素ナトリウム水溶液50mlで2回及び飽和食塩水50mlで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してN−ベンジルオキシカルボニル−β−O−ベンジル−L−アスパルチル−DL−フリルグリシン(S)−α−エチルベンジルアミドを定量的に得た。
【0024】
N−ベンジルオキシカルボニル−β−O−ベンジル−L−アスパルチル−DL−フリルグリシン(S)−α−エチルベンジルアミド3.64g(6.1ミリモル)をメタノール50mlに懸濁し、含水率50%の5%Pd−炭素630mgとキノリン34mgを加え水素気流下に室温で1.5時間還元した。触媒を濾過により除き、メタノールを減圧下で除去した。水200mlを加えた後、結晶と母液を濾過により分離し、それぞれをジエチルエーテル及び酢酸エチルでよく洗浄した。結晶をメタノール100mlに溶解し母液と合わせ、減圧下に約1/10まで濃縮して析出した結晶を濾取し、乾燥してα−L−アスパルチル−DL−フリルグリシン(S)−α−エチルベンジルアミド1.67g(4.5ミリモル)を得た。
1HNMR(DMSO−d6) δ:0.77(t,J=6.9Hz,1.5H),0.85(t,J=7.4Hz,1.5H),1.60−1.75(m,2H),2.19−2.33(m,1H),2.41−2.57(m,1H),3.65−3.80(m,1H),4.63−4.72(m,1H),5.61(s,1H),6.22−6.44(m,2H),7.19−7.40(m,5H),7.59(m,0.5H),7.64(m,0.5H),8.72(d,J=9.1Hz,0.5H),8.76(d,J=9.3Hz,0.5H),8.95(brs,1H).
FAB−MS 374(MH+)
【0025】
甘味度(対砂糖) 1200倍
【0026】
(実施例5)
α−L−アスパルチル−DL−フリルグリシン(R)−α−メトキシメチルベンジルアミドの合成
(S)−α−エチルベンジルアミンの代わりに(R)−α−メトキシメチルベンジルアミンを用いる以外は、実施例4と同様にしてα−L−アスパルチル−DL−フリルグリシン(R)−α−メトキシメチルベンジルアミドを固体として総収率60.7%で得た。
1HNMR(DMSO−d6) δ:2.21−2.34(m,1H),2.42−2.57(m,1H),3.22(S,1.5H),3.26(S,1.5H),3.46−3.60(m,2H),3.69−3.80(m,1H),4.98−5.07(m,1H),5.65(s,1H),6.27−6.45(m,2H),7.18−7.40(m,5H),7.59(m,0.5H),7.64(m,0.5H),8.87(d,J=8.3Hz,0.5H),8.96(d,J=8.1Hz,0.5H),9.10(brs,1H).
FAB−MS 390(MH+)
【0027】
甘味度(対砂糖) 1200倍
【0028】
(実施例6)
α−L−アスパルチル−α−アミノシクロペンタンカルボン酸(S)−α−エチルベンジルアミドの合成
N−t−ブトキシカルボニル−α−アミノシクロペンタンカルボン酸1.15g(5.0ミリモル)と(S)−α−エチルベンジルアミン0.68g(5.0ミリモル)を塩化メチレン35mlに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩0.96g(5.5ミリモル)とHOBt0.68g(5.0ミリモル)を加え冷却下に1時間、その後室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に5%クエン酸水溶液50mlを加え、酢酸エチル50mlで2回抽出し、水20ml、5%炭酸水素ナトリウム水溶液25ml及び飽和食塩水20mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、N−t−ブトキシカルボニル−α−アミノシクロペンタンカルボン酸(S)−α−エチルベンジルアミド1.63g(4.7ミリモル)を固体として得た。
【0029】
N−t−ブトキシカルボニル−α−アミノシクロペンタンカルボン酸(S)−α−エチルベンジルアミド0.87(2.5ミリモル)に4N−HCl/ジオキサン溶液13mlを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル30mlを加え更に濃縮した。残渣に塩化メチレン30ml及びトリエチルアミン0.39ml(2.75ミリモル)を加えて溶解後、N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル0.98g(2.5ミリモル)を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩0.53g(2.75ミリモル)とHOBt0.34g(2.5ミリモル)を加え冷却下に1時間、その後室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に5%クエン酸水溶液50mlを加え、酢酸エチル50mlで2回抽出し、水20ml、5%炭酸水素ナトリウム水溶液25ml及び飽和食塩水20mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をメタノール30mlに溶解し、含水率50%の10%Pd−炭素0.25gを加え水素気流下に還元した。水40mlを加えた後、触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に約1/4まで濃縮し冷蔵庫に1夜放置した。析出した結晶を濾取し乾燥してα−L−アスパルチル−α−アミノシクロペンタンカルボン酸(S)−α−エチルベンジルアミド0.64g(1.77ミリモル)を得た。
1HNMR(DMSO−d6) δ:0.83(t,3H),1.55−1.78(t,6H),1.85−2.08(m,4H),2.44(dd,1H),2.66(dd,1H),3.82(brt,1H),4.67(brq,1H),7.15−7.22(m,1H),7.22−7.35(m,4H),7.87(d,1H),8.51(brs,1H).
FAB−MS 362(MH+)
【0030】
甘味度(対砂糖) 1000倍
安定性 約10倍
【0031】
(実施例7)
α−L−アスパルチル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸(S)−α−エチルベンジルアミドの合成
N−t−ブトキシカルボニル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸1.22g(5.0ミリモル)と(S)−α−エチルベンジルアミン0.68g(5.0ミリモル)を塩化メチレン35mlに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩0.96g(5.5ミリモル)とHOBt0.68g(5.0ミリモル)を加え冷却下に1時間、その後室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に5%クエン酸水溶液50mlを加え、酢酸エチル50mlで2回抽出し、水20ml、5%炭酸水素ナトリウム水溶液25ml及び飽和食塩水20mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、N−t−ブトキシカルボニル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸(S)−α−エチルベンジルアミド1.66g(4.6ミリモル)を固体として得た。
【0032】
N−t−ブトキシカルボニル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸(S)−α−エチルベンジルアミド0.68(1.88ミリモル)に4N−HCl/ジオキサン溶液13mlを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル30mlを加え更に濃縮した。残渣に塩化メチレン30ml及びトリエチルアミン0.29ml(2.07ミリモル)を加えて溶解後、N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル0.74g(2.07ミリモル)を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩0.40g(2.07ミリモル)とHOBt0.25g(1.88ミリモル)を加え冷却下に1時間、その後室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に5%クエン酸水溶液50mlを加え、酢酸エチル50mlで2回抽出し、水20ml、5%炭酸水素ナトリウム水溶液25ml及び飽和食塩水20mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をメタノール30mlに溶解し、含水率50%の10%Pd−炭素0.25gを加え水素気流下に還元した。水40mlを加えた後、触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に約1/4まで濃縮し冷蔵庫に1夜放置した。析出した結晶を濾取し乾燥してα−L−アスパルチル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸(S)−α−エチルベンジルアミド0.40g(1.07ミリモル)を得た。
1HNMR(DMSO−d6) δ:0.83(t,3H),1.10−1.27(m,1H),1.33−1.78(m,9H),1.93−2.13(m,2H),2.45(dd,1H),2.65(dd,1H),3.90−3.98(m,1H),4.65(brq,1H),7.15−7.22(m,1H),7.22−7.30(m,4H),7.78(brd,1H),8.25(brs,1H).
FAB−MS 376(MH+)
【0033】
甘味度(対砂糖) 1000倍
安定性 約9倍
【0034】
(実施例8)
α−L−アスパルチル−α−アミノイソ酪酸(S)−α−エチルベンジルアミドの合成
N−t−ブトキシカルボニル−α−アミノイソ酪酸1.02g(5.0ミリモル)と(S)−α−エチルベンジルアミン0.68g(5.0ミリモル)を塩化メチレン35mlに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩0.96g(5.5ミリモル)とHOBt0.68g(5.0ミリモル)を加え冷却下に1時間、その後室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に5%クエン酸水溶液50mlを加え、酢酸エチル50mlで2回抽出し、水20ml、5%炭酸水素ナトリウム水溶液25ml及び飽和食塩水20mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、N−t−ブトキシカルボニル−α−アミノイソ酪酸(S)−α−エチルベンジルアミド1.55g(4.83ミリモル)を固体として得た。
【0035】
N−t−ブトキシカルボニル−α−アミノイソ酪酸(S)−α−エチルベンジルアミド1.55g(4.83ミリモル)に4N−HCl/ジオキサン溶液25mlを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル30mlを加え更に濃縮した。残渣に塩化メチレン30ml及びトリエチルアミン0.74ml(5.28ミリモル)を加えて溶解後、N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル1.71g(5.28ミリモル)を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩1.01g(5.28ミリモル)とHOBt0.65g(4.80ミリモル)を加え冷却下に1時間、その後室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に5%クエン酸水溶液50mlを加え、酢酸エチル50mlで2回抽出し、水20ml、5%炭酸水素ナトリウム水溶液25ml及び飽和食塩水20mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。
残渣に4N−HCl/ジオキサン溶液20mlを加え、室温で30分攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、更にメタノール30mlを加え濃縮した。
残渣をメタノール30mlに溶解し、含水率50%の10%Pd−炭素0.40gを加え水素気流下に還元した。水40mlを加えた後、触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を水50mlに溶解し、吸着用樹脂(SP207)80mlに通し吸着させた後、300mlの水で洗浄した。水/メタノール=1/1の溶液300mlで溶出させ、その後、減圧下に濃縮し、残渣にエタノールを加えて結晶化させた。析出した結晶を濾取し乾燥してα−L−アスパルチル−α−アミノイソ酪酸(S)−α−エチルベンジルアミド0.87g(2.60ミリモル)を得た。
1HNMR(DMSO−d6) δ:0.82(t,3H),1.38(d,6H),1.60−1.75(m,2H),2.29(dd,1H),2.50(m,1H),3.58(brt,1H),4.63(q,1H),7.12−7.20(m,1H),7.20−7.33(m,4H),8.07(d,1H),8.48(brs,1H).
FAB−MS 336(MH+)
【0036】
甘味度(対砂糖) 200倍
安定性 約2.6倍
【0037】
(実施例9)
α−L−アスパルチル−α,α−ジエチルグリシン(S)−α−エチルベンジルアミドの合成
N−t−ブトキシカルボニル−α,α−ジエチルグリシン1.99g(8.6ミリモル)と(S)−α−エチルベンジルアミン1.16g(8.6ミリモル)を塩化メチレン40mlに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩1.81g(9.5ミリモル)とHOBt1.16g(8.6ミリモル)を加え冷却下に1時間、その後室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に5%クエン酸水溶液50mlを加え、酢酸エチル50mlで2回抽出し、水20ml、5%炭酸水素ナトリウム水溶液25ml及び飽和食塩水20mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮しN−t−ブトキシカルボニル−α,α−ジエチルグリシン(S)−α−エチルベンジルアミド1.31g(3.76ミリモル)を固体として得た。
【0038】
N−t−ブトキシカルボニル−α,α−ジエチルグリシン(S)−α−エチルベンジルアミド1.31g(3.76ミリモル)に4N−HCl/ジオキサン溶液19mlを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル30mlを加え更に濃縮した。残渣に塩化メチレン25ml及びトリエチルアミン0.55ml(4.13ミリモル)を加えて溶解後、N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル1.48g(4.13ミリモル)を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩0.79g(4.13ミリモル)とHOBt0.51g(3.76ミリモル)を加え冷却下に1時間、その後室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に5%クエン酸水溶液50mlを加え、酢酸エチル50mlで2回抽出し、水20ml、5%炭酸水素ナトリウム水溶液25ml及び飽和食塩水20mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をメタノール30mlに溶解し、含水率50%の10%Pd−炭素0.30gを加え水素気流下に還元した。水40mlを加えた後、触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に約1/4まで濃縮し冷蔵庫に1夜放置した。析出した結晶を濾取し乾燥してα−L−アスパルチル−α,α−ジエチルグリシン(S)−α−エチルベンジルアミド0.40g(1.10ミリモル)を得た。
1HNMR(DMSO−d6) δ:0.46(t,3H),0.65(t,3H),0.87(t,3H),1.60−1.92(m,4H),2.12−2.30(m,2H),2.43(dd,1H),2.54(m,1H),3.77(brt,1H),4.69(brq,1H),7.15−7.22(m,1H),7.22−7.35(m,4H),8.20(d,1H),8.22(brs,1H).
FAB−MS 364(MH+)
【0039】
甘味度(対砂糖) 200倍
安定性 分解なし
【0040】
(実施例10)
α−L−アスパルチル−DL−イソバリン(S)−α−エチルベンジルアミドの合成
N−t−ブトキシカルボニル−DL−イソバリン0.50g(2.3ミリモル)と(S)−α−エチルベンジルアミン0.31g(2.3ミリモル)を塩化メチレン50mLに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩0.44g(2.3ミリモル)を加え冷却下に1時間、その後室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に5%クエン酸水溶液40mlを加え、酢酸エチル30mlで2回抽出し、水20ml、5%炭酸水素ナトリウム水溶液20ml及び飽和食塩水15mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、N−t−ブトキシカルボニル−DL−イソバリン(S)−α−エチルベンジルアミド0.68g(2.03ミリモル)を固体として得た。
【0041】
N−t−ブトキシカルボニル−DL−イソバリン(S)−α−エチルベンジルアミド0.66g(1.97ミリモル)に4N−HCl/ジオキサン溶液10mlを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル30mlを加え更に濃縮した。残渣に塩化メチレン20ml及びトリエチルアミン0.24ml(1.76ミリモル)を加えて溶解後、N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル0.63g(1.76ミリモル)を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩0.34g(1.76ミリモル)を加え冷却下に1時間、その後室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に5%クエン酸水溶液50mlを加え、酢酸エチル40mlで2回抽出し、水20ml、5%炭酸水素ナトリウム水溶液25ml及び飽和食塩水20mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をメタノール20mlに溶解し、含水率50%の10%Pd−炭素0.10gを加え水素気流下に還元した。水20mlを加えた後、触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に約1/5まで濃縮し冷蔵庫に1夜放置した。析出した結晶を濾取し乾燥してα−L−アスパルチル−DL−イソバリン(S)−α−エチルベンジルアミド0.21gを得た。
1HNMR(DMSO−d6) δ:0.69,0.70(t×2,3H),0.86(t,3H),1.40,1.41(s×2,3H),1.66−1.96(m,4H),2.72−2.85(m,1H),2.92(dd,1H),4.17(t,1H),4.63−4.72(m,1H),7.13−7.35(m,7H),7.95,8.07(d×2,1H),8.31,8.37(s×2,1H),8.48(brs,1H),8.22(brs,1H).
FAB−MS 350(MH+)
【0042】
甘味度(対砂糖) 100倍
安定性 約18倍
【0043】
(実施例11)
α−L−アスパルチル−D−バリン(R)−α−メトキシメチルベンジルアミドの合成
N−t−ブトキシカルボニル−(R)−α−メトキシメチルベンジルアミン4.02g(16.0ミリモル)に4N−HCl/ジオキサン溶液60mlを加え室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル30mlを加え更に濃縮し(R)−α−メトキシメチルベンジルアミン塩酸塩を定量的な収率で得た。
上記(R)−α−メトキシメチルベンジルアミン塩酸塩とN−t−ブトキシカルボニル−D−バリン3.37g(15.5ミリモル)を塩化メチレン50mlに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩2.67g(16.5ミリモル)、HOBt2.23g(16.5ミリモル)及びトリエチルアミン2.63ml(17.5ミリモル)を加え冷却下に1時間、その後室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチル150mlを加え、5%クエン酸水溶液50mlで2回、飽和食塩水50ml、5%炭酸水素ナトリウム水溶液50mlで2回及び飽和食塩水50mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してN−t−ブトキシカルボニル−D−バリン(R)−α−メトキシメチルベンジルアミド4.20g(12.0ミリモル,77.3%)を固体として得た。
【0044】
N−t−ブトキシカルボニル−D−バリン(R)−α−メトキシメチルベンジルアミン4.20g(12.0ミリモル)に4N−HCl/ジオキサン溶液60mlを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル30mlを加え更に濃縮した。残渣に塩化メチレン50ml及びトリエチルアミン1.84ml(13.2ミリモル)を加えて溶解後、N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル4.29g(12.0ミリモル)を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩2.53g(13.2ミリモル)を加え冷却下に1時間、その後室温で1夜攪拌した。反応混合物に塩化メチレン150ml及び酢酸エチル150mlを加えた後、5%クエン酸水溶液50mlで2回、飽和食塩水50ml、5%炭酸水素ナトリウム水溶液50mlで2回及び飽和食塩水50mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶してN−ベンジルオキシカルボニル−β−O−ベンジル−L−アスパルチル−D−バリン(R)−α−メトキシメチルベンジルアミド6.79g(11.5ミリモル,96.1%)を固体として得た。
【0045】
N−ベンジルオキシカルボニル−β−O−ベンジル−L−アスパルチル−D−バリン(R)−α−メトキシメチルベンジルアミド6.20g(10.5ミリモル)をメタノール200ml及び水50mlに懸濁させ、含水率50%の10%Pd−炭素1.50gを加え水素気流下に40゜Cで加熱しながら還元した。触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に15mlまで濃縮した。析出した結晶を濾取し乾燥してα−L−アスパルチル−D−バリン(R)−α−メトキシメチルベンジルアミド2.69g(7.36ミリモル,70.0%)を得た。
1HNMR(DMSO−d6) δ:0.84(d,3H),0.88(d,3H),1.90−2.05(m,1H),2.20(dd,1H),2.46(dd,1H),3.23(s,3H),3.45−3.55(m,2H),3.70−3.78(m,1H),4.25(brs,1H),5.04(q,1H),7.20−7.29(m,1H),7.29−7.37(m,4H),8.42(brs,1H),8.52(d,1H).
FAB−MS 366(MH+)
【0046】
甘味度(対砂糖) 1300倍
【0047】
(実施例12)
α−L−アスパルチル−D−フェニルグリシン(R)−α−メトキシメチルベンジルアミドの合成
N−t−ブトキシカルボニル−D−バリンの代わりにN−t−ブトキシカルボニル−D−フェニルグリシンを用いる以外は実施例11と同様にしてα−L−アスパルチル−D−フェニルグリシン(R)−α−メトキシメチルベンジルアミドを固体として総収率24.4%で得た。
1HNMR(DMSO−d6) δ:2.22(dd,1H),2.44(dd,1H),3.15(s,3H),3.44(d,2H),3.73(dd,1H),4.99(q,1H),5.59(s,1H),7.23−7.45(m,10H),8.90(d,2H).
FAB−MS 400(MH+)
【0048】
甘味度(対砂糖) 500倍
【0049】
(実施例13)
α−L−アスパルチル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸(R)−α−メトキシメチルベンジルアミドの合成
N−t−ブトキシカルボニル−D−バリンの代わりにN−t−ブトキシカルボニル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用いる以外は実施例11と同様にしてα−L−アスパルチル−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸(R)−α−メトキシメチルベンジルアミドを固体として総収率81.0%で得た。
1HNMR(DMSO−d6) δ:1.11−1.73(m,8H),2.05−2.12(m,2H),2.41(dd,1H),2.65(dd,1H),3.24(s,3H),3.48−3.59(m,2H),3.91(dd,1H),4.96(dd,1H),7.19−7.35(m,5H),7.93(d,1H),8.37(brs,1H).
FAB−MS 392(MH+)
【0050】
甘味度(対砂糖) 250倍
【0051】
(実施例14)
α−L−アスパルチル−D−バリン(S)−α−メトキシメチル−β−メチルプロピルアミドの合成
(R)−α−メトキシメチルベンジルアミン塩酸塩の代わりに(S)−α−メトキシメチル−β−メチルプロピルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例11と同様にしてα−L−アスパルチル−D−バリン(S)−α−メトキシメチル−β−メチルプロピルアミドを固体として総収率93.6%で得た。
1HNMR(DMSO−d6) δ:0.83(d,3H),0.85(d,6H),0.88(d,3H),1.76−1.87(m,1H),1.96−2.07(m,1H),2.53(dd,1H),2.67(dd,1H),3.25(s,3H),3.31−3.34(2dd,2H),3.71−3.79(m,1H),4.01(dd,1H),4.35(dd,1H),7.92(d,1H),8.43(d,1H).
FAB−MS 332(MH+)
【0052】
甘味度(対砂糖) 40倍
【0053】
(実施例15)
α−L−アスパルチル−D−バリン(R)−α−エトキシメチルベンジルアミドの合成
N−t−ブトキシカルボニル−(R)−α−エトキシメチルベンジルアミン0.66g(2.5ミリモル)に4N−HCl/ジオキサン溶液12.5mlを加え室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル30mlを加え更に濃縮し(R)−α−エトキシメチルベンジルアミン塩酸塩を定量的な収率で得た。
上記(R)−α−エトキシメチルベンジルアミン塩酸塩とN−ベンジルオキシカルボニル−β−O−ベンジル−L−アスパルチル−D−バリン1.09g(2.4ミリモル)を塩化メチレン12mlに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩0.50g(2.6ミリモル)、HOBt0.35g(2.6ミリモル)及びトリエチルアミン0.40ml(2.7ミリモル)を加え冷却下に1時間、その後室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチル50mlを加え、5%クエン酸水溶液25mlで2回、飽和食塩水25ml、5%炭酸水素ナトリウム水溶液25mlで2回及び飽和食塩水25mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してN−ベンジルオキシカルボニル−β−O−ベンジル−L−アスパルチル−D−バリン(R)−α−エトキシメチルベンジルアミド1.30g(2.15ミリモル,89.6%)を固体として得た。
【0054】
N−ベンジルオキシカルボニル−β−O−ベンジル−L−アスパルチル−D−バリン(R)−α−エトキシメチルベンジルアミド1.20g(1.99ミリモル)をメタノール50ml及び水10mlに懸濁させ、含水率50%の10%Pd−炭素0.30gを加え水素気流下に40゜Cに加熱しながら還元した。水40mlを加えた後、触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に5mlまで濃縮した。析出した結晶を濾取し、乾燥してα−L−アスパルチル−D−バリン(R)−α−エトキシメチルベンジルアミド0.38g(1.00ミリモル,50.3%)を得た。
1HNMR(DMSO−d6) δ:0.85(d,3H),0.89(d,3H),1.06(t,3H),1.93−2.03(m,1H),2.23(dd,1H),2.46(dd,1H),3.35−3.48(m,2H),3.51(d,2H),3.76(dd,1H),4.26(brs,1H),5.03(q,1H),7.20−7.30(m,1H),7.30−7.38(m,4H),8.43(brd,1H),8.52(d,1H).
FAB−MS 380(MH+)
【0055】
甘味度(対砂糖) 500倍
【0056】
(実施例16)
α−L−アスパルチル−D−α−アミノ酪酸(R)−α−メトキシメチルベンジルアミドの合成
N−ベンジルオキシカルボニル−β−O−ベンジル−L−アスパルチル−D−バリンの代わりにN−ベンジルオキシカルボニル−β−O−ベンジル−L−アスパルチル−D−アミノ酪酸を、(R)−α−エトキシメチルベンジルアミン塩酸塩の代わりに(R)−α−メトキシメチルベンジルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例15と同様にしてα−L−アスパルチル−D−α−アミノ酪酸(R)−α−メトキシメチルベンジルアミドを固体として総収率56.7%で得た。
1HNMR(DMSO−d6) δ:0.86(t,3H),1.52−1.75(m,2H),2.22(dd,1H),2.44(dd,1H),3.24(s,3H),3.48−3.51(2dd,2H),3.64−3.68(m,1H),4.28(brs,1H),4.99−5.06(m,1H),7.24−7.34(m,5H),8.43(brs,1H),8.52(d,1H).
FAB−MS 352(MH+)
【0057】
甘味度(対砂糖) 1200倍
【0058】
(実施例17)
α−L−アスパルチル−D−イソロイシン(R)−α−メトキシメチルベンジルアミドの合成
N−ベンジルオキシカルボニル−β−O−ベンジル−L−アスパルチル−D−バリンの代わりにN−ベンジルオキシカルボニル−β−O−ベンジル−L−アスパルチル−D−イソロイシンを、(R)−α−エトキシメチルベンジルアミン塩酸塩の代わりに(R)−α−メトキシメチルベンジルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例15と同様にしてα−L−アスパルチル−D−イソロイシン(R)−α−メトキシメチルベンジルアミドを固体として総収率22.1%で得た。
1HNMR(DMSO−d6) δ:0.84(t,3H),0.88(d,3H),1.01−1.31(m,2H),1.71−1.85(m,1H),2.40(dd,1H),2.57(dd,1H),3.25(s,3H),3.45−3.55(m,2H),3.87(dd,1H),4.31(brt,1H),5.66(dd,1H),7.24−7.38(m,5H),8.49(brd,1H),8.59(d,1H).
FAB−MS 380(MH+)
【0059】
甘味度(対砂糖) 500倍
【0060】
(実施例18)
α−L−アスパルチル−D−アラニン(R)−α−メトキシメチルベンジルアミドの合成
N−ベンジルオキシカルボニル−β−O−ベンジル−L−アスパルチル−D−バリンの代わりにN−ベンジルオキシカルボニル−β−O−ベンジル−L−アスパルチル−D−アラニンを、(R)−α−エトキシメチルベンジルアミン塩酸塩の代わりに(R)−α−メトキシメチルベンジルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例15と同様にしてα−L−アスパルチル−D−アラニン(R)−α−メトキシメチルベンジルアミドを固体として総収率57.3%で得た。
1HNMR(DMSO−d6) δ:1.26(d,3H),2.25(dd,1H),2.46(dd,1H),3.26(s,3H),3.50−3.53(2d,2H),3.61(q,1H),4.31−4.43(m,1H),4.96−5.05(m,1H),7.23−7.39(m,5H),8.35−8.45(m,1H),8.47(d,1H).
FAB−MS 338(MH+)
【0061】
甘味度(対砂糖) 300倍
【0062】
(実施例19)
α−L−アスパルチル−D−バリン(R)−α−メトキシメチル−β−メチルプロピルアミドの合成
(R)−α−エトキシメチルベンジルアミン塩酸塩の代わりに(R)−α−メトキシメチル−β−メチルプロピルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例15と同様にしてα−L−アスパルチル−D−バリン(R)−α−メトキシメチル−β−メチルプロピルアミドを固体として総収率61.2%で得た。
1HNMR(DMSO−d6) δ:0.83(d,6H),0.85(d,6H),1.67−1.80(m,1H),1.90−2.22(m,1H),2.22(dd,1H),2.44(dd,1H),3.20(s,3H),3.28(d,2H),3.65−3.80(m,2H),4.20(brs,1H),7.73(d,1H),8.37(brs,1H).
FAB−MS 332(MH+)
【0063】
甘味度(対砂糖) 30倍
【0064】
(実施例20)
α−L−アスパルチル−D−バリン(S)−α−メトキシメチルベンジルアミドの合成
(R)−α−エトキシメチルベンジルアミン塩酸塩の代わりに(S)−α−メトキシメチルベンジルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例15と同様にしてα−L−アスパルチル−D−バリン(S)−α−メトキシメチルベンジルアミドを固体として総収率64.6%で得た。
1HNMR(DMSO−d6) δ:0.74(d,3H),0.76(d,3H),1.90−2.00(m,1H),2.44(dd,1H),2.58(dd,1H),3.25(s,3H),3.41−3.56(m,2H),3.89−3.96(m,1H),4.33(brt,1H),5.01(q,1H),7.20−7.26(m,1H),7.26−7.33(m,4H),8.45(d,1H),8.65(d,1H).
FAB−MS 366(MH+)
【0065】
甘味度(対砂糖) 20倍以下
Claims (1)
- 下記一般式(1)で表される新規アスパルチルジペプチド誘導体及びその塩。
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