JPH0533718B2

JPH0533718B2 -

Info

Publication number: JPH0533718B2
Application number: JP59271478A
Authority: JP
Inventors: Tadashi Takemoto; Toyohito Tsucha; Toshihide Yugawa
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1984-12-22
Filing date: 1984-12-22
Publication date: 1993-05-20
Also published as: CA1292838C; US4780528A; EP0186292B1; JPS61148198A; DE3577711D1; EP0186292A3; EP0186292A2

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規トリペプチド化合物及びその塩並
びにこれを有効成分として含有してなる甘味剤に
関する。

近年、食生活の高度化に伴ない特に糖分の摂取
過多による肥満及びこれに伴なう各種の疾病が問
題となつており、砂糖に代る低カロリー又は無カ
ロリー甘味剤の開発が望まれている。

本発明の目的はさわやかな甘味を有し、かつ安
全性の高い新規トリペプチド化合物及びその塩並
びにこれらを有効成分として含有してなる低カロ
リー甘味剤を提供することにある。

本発明の化合物は、次の一般式（）で表わさ
れる。

（式中、R₁は水素、メチル、エチル、ヒドロ
キシメチル、１−ヒドロキシエチル、プロピル、
メチルオキシカルボニルメチルもしくはアミノカ
ルボニルメチル基を、R₂はメチルもしくはエチ
ル基を表わす。又＊１のアミノ酸残基は、R₁が
水素原子以外のときは、Ｄ，DL体を、＊２およ
び＊３のアミノ酸残基はＬ体を表わす。）本発明の化合物は、Ｌ−フエニルアラニンメチ
ルエステル又はエチルエステル、Ｌ−アスパラギ
ン酸及び一般式（）で表わされるα−アミノ酸
のトリペプチド化合物であるが、一般式（）のα−アミノ酸は、グリシン、ア
ラニン、α−アミノ酪酸、セリン、スレオニン、
ノルバリン、アスパラギン酸β−メチルエステル
又はアスパラギンであり、Ｄ，DL体いずれであ
つてもよい。

本発明の化合物の塩としては、例えば、塩酸、
硫酸，リン酸等との無機塩、酢酸、ギ酸、プロピ
オン酸、スルフアミン酸、アスコルビン酸、桂皮
酸、シユウ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ
酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸等の有機酸
との塩、並びにナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ
土類金属及びモノエタノールアミン等のアミン類
との塩があげられる。

本発明の化合物は、通常のペプチド合成の手法
に基づき容易に合成されるが、例えば、
USP3786036の方法に基づき合成されるα−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンアルキルエ
ステルとＮ−保護した一般式（）で表わされる
アミノ酸（アミノ基の保護法は公知の方法でよ
い。）とを反応させることによつてまずＮ−保護
された本発明の化合物を合成し、ついで保護基を
除去するのが有利である。即ち、まずＮ−保護し
た一般式（）で表わされるアミノ酸の活性エス
テル（例えばＮ−ヒドロキシサクシイミドエステ
ルやｐ−ニトロフエニルエステル等）とα−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンアルキルエ
ステルとを水とジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒との混合
溶媒中で反応することにより合成する。その後、
保護基を除去すれば本発明化合物又はその塩を得
ることが出来る。保護基としては、ベンジルオキ
シカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ホ
ルミル基等が用いられる。保護基の除去も、公知
の方法でよい。

本発明の化合物は遊離もしくは塩の形で得られ
るが、これらは公知の方法により、遊離のものは
塩に、塩は遊離のものに容易に変換することが出
来る。

本発明化合物の単離・精製は、通常の方法で行
なうことが出来、適当な溶媒を用いて再結晶、再
沈殿、クロマトグラフイー等によつて目的を達成
することが出来る。得られた化合物は、NMR、
マススペクトル、TLC等により同定を行なえる。

本発明の化合物及びその塩は、官能試験の結
果、さわやかな甘味を持つことが解つたが、中で
もＤ−アラニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
エニルアラニンメチルエステルは甘味の質、甘味
の強さから見て特に秀れており、その甘味度は砂
糖の180倍であつた。

なお、本発明の化合物又はその塩を甘味剤とし
て使用する場合、特別の支障のない限り、他の甘
味料と併用してもよいことはもちろんである。

実施例１Ｄ−アラニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
エニルアラニンメチルエステル (A) Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニ
ンＮ−ヒドロキシサクシイミドエステルＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニ
ン4.5ｇ及びＮ−ヒドロキシサクシイミド2.3ｇ
をテトラヒドロフラン50mlに溶解し、氷冷下
に、ジシクロヘキシルカルボジイミド4.1ｇを
10mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液を添
加した。氷冷下に１時間、その後室温で一夜撹
拌した。析出したジシクロヘキシルウレアを
別し、液を減圧下に濃縮し、残渣をエタノー
ルから再結晶した。収量4.5ｇ。

(B) Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニ
ル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラ
ニンメチルエステル α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニ
ンメチルエステル2.4ｇ及び炭酸水素ナトリウ
ム0.7ｇを水50mlに溶解した。これに撹拌下に
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニン
Ｎ−ヒドロキシサクシイミドエステル1.9ｇを
ジオキサン50mlに溶解したものを添加し、室温
で５時間撹拌した。６規定塩酸にてPH＝2.5に
調整し、酢酸エチル150mlを添加した。分層し
た酢酸エチル層を、水、飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸ソーダで乾燥した。硫酸ソーダを
除き、酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣を酢
酸エチル−ヘキサンより再沈殿した。収量2.1
ｇ。

(C) Ｄ−アラニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フエニルアラニンメチルエステルＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニ
ル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラ
ニンメチルエステル2.1ｇを、メタノール75ml
と水75mlの混合溶媒に溶解し、パラジウム炭素
を触媒に水素気流下室温で４時間還元反応を行
なつた。触媒を別し液を減圧下に濃縮し、
残渣を水−アセトンより再結晶した。収量1.3
ｇ、m.p.228〜230℃。

実施例２Ｄ−アラニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
エニルアラニンメチルエステル塩酸塩 (A) Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニル
Ｎ−ヒドロキシサクシイミドエステルＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニル
５ｇ及びＮ−ヒドロキシサクシイミド3.2ｇを
テトラヒドロフラン60mlに溶解し、氷冷下ジシ
クロヘキシルカルボジイミド5.8ｇを15mlのテ
トラヒドロフランに溶解した溶液を添加した。
氷冷下に１時間、その後室温で一夜撹拌した。
析出したジシクロヘキシルウレアを別し、
液を減圧下に濃縮し、残渣をエタノールから再
結晶した。収量5.3ｇ。

(B) Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニル
−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニ
ンメチルエステル α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニ
ンメチルエステル2.2ｇ及び炭酸水素ナトリウ
ム0.6ｇを水45ml溶解した。撹拌下に、Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニルＮ−ヒド
ロキシサクシイミドエステル1.7ｇをジオキサ
ン45mlに溶解した溶液を添加し、室温で５時間
撹拌した。６規定塩酸でPH＝2.5に調整し、酢
酸エチル150mlを添加した。分層した酢酸エチ
ル層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水芒硝
で乾燥した。芒硝を別し、液を減圧下に濃
縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再沈殿
した。収量2.0ｇ。

(C) Ｄ−アラニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フエニルアラニンメチルエステル塩酸塩Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニル
−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニ
ンメチルエステル2.0ｇを氷冷下に４規定の
HCl−ジオキサン20mlに添加し、１時間撹拌し
た。反応液にエチルエーテル150mlを加え、析
出した結晶を取した。収量1.6ｇ。m.p.205〜
208℃（分解）。

実施例３Ｄ−セリル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエ
ニルアラニンメチルエステル (A) Ｄ−セリル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
エニルアラニンメチルエステル塩酸塩実施例２(A)と同様の方法で調製したＮ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｄ−セリンＮ−ヒドロキ
シサクシイミドエステル2.4ｇとα−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステ
ル3.0ｇとから実施例２(B)，(C)と同様の方法で、
Ｄ−セリル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエ
ニルアラニンメチルエステル塩酸塩2.3ｇを得
た。

(B) Ｄ−セリル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
エニルアラニンメチルエステルＤ−セリル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
エニルアラニンメチルエステル塩酸塩1.1ｇを
水50mlに溶解し、炭酸水素ナトリウムで中和し
た後スチレンジビニル系吸着樹脂（三菱化成(株)
製「吸着樹脂SP−207」）のカラム（50ml）に
吸着し、水200mlで洗浄後水／メタノール＝50/
５０vol％200mlにて溶出した。溶媒を留去し、白
色粉末0.8ｇを得た。m.p.196〜199℃。

実施例４ β−メチル−α−Ｄ−アスパルチル−α−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエ
ステル (A) β−メチル−α−Ｄ−アスパルチル−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチル
エステル塩酸塩実施例２(A)と同様の方法で調製したβ−メチ
ル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパ
ラギン酸Ｎ−ヒドロキシサクシイミドエステル
2.1ｇ及びα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニ
ルアラニンメチルエステル2.4ｇから実施例２
(B)，(C)と同様の方法でβ−メチル−α−Ｄ−ア
スパルチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエ
ニルアラニンメチルエステル塩酸塩2.0ｇを得
た。

(B) β−メチル−α−Ｄ−アスパルチル−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチル
エステル上記塩酸塩1.0ｇから実施例３(B)と同様の方
法にてβ−メチル−α−Ｄ−アスパルチル−α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメ
チルエステル0.6ｇを得た。m.p.172〜175℃。

実施例５ DL−α−アミノブチリル−α−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルＮ−ベンジルオキシカルボニル−DL−α−ア
ミノ酪酸2.4ｇとα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
エニルアラニンメチルエステル2.4ｇとから実施
例１と同様の方法にてDL−α−アミノブチリル
−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン
メチルエステル1.9ｇを得た。m.p.206〜208℃。

実施例６グリシル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニ
ルアラニンメチルエステルＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−グリシン1.7ｇ
とα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン
メチルエステル2.4ｇとから実施例２及び実施例
３(B)と同様の方法にてグリシル−α−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル
0.8ｇを得た。m.p.233〜235℃。

実施例７Ｄ−ノルバリル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フエニルアラニンメチルエステル塩酸塩Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ノルバリン
2.3ｇとα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルア
ラニンメチルエステル2.4ｇとから実施例２と同
様の方法にてＤ−ノルバリル−α−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル塩酸
塩2.4ｇを得た。m.p.187〜190℃（分解）。

実施例８Ｄ−スレオニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フエニルアラニンメチルエステルＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−スレオニ
ン2.5ｇとα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニル
アラニンメチルエステル2.4ｇとから実施例１と
同様の方法にてＤ−スレオニル−α−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル
1.4ｇを得た。m.p.195〜199℃。

実施例９ DL−アラニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フエニルアラニンメチルエステルＮ−ベンジルオキシカルボニル−DL−アラニ
ン2.2ｇとα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニル
アラニンメチルエステル2.4ｇとから実施例１と
同様の方法にて、DL−アラニル−α−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル
1.6ｇを得た。m.p.206〜209℃。

実施例 10 Ｄ−アスパラギニル−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラ
ギン2.7ｇとα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニ
ルアラニンメチルエステル2.4ｇとから実施例１
と同様の方法にてＤ−アスパラギニル−α−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエス
テル1.7ｇを得た。m.p.203〜205℃。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）で表わされる新規トリペプチド
化合物及びその塩。（式中、R₁は水素、メチル、エチル、ヒドロ
キシメチル、１−ヒドロキシエチル、プロピル、
メチルオキシカルボニルメチルもしくはアミノカ
ルボニルメチル基を、R₂はメチルもしくはエチ
ル基を表わす。又、＊１のアミノ酸残基は、R₁
が水素原子以外のときは、Ｄ，DL体を、＊２お
よび＊３のアミノ酸残基はＬ体を表わす。）２上記一般式（）で表わされる新規トリペプ
チド化合物又はその塩を有効成分として含有して
なる甘味剤。