JPH08134034A - Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法 - Google Patents
Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法Info
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- JPH08134034A JPH08134034A JP6269679A JP26967994A JPH08134034A JP H08134034 A JPH08134034 A JP H08134034A JP 6269679 A JP6269679 A JP 6269679A JP 26967994 A JP26967994 A JP 26967994A JP H08134034 A JPH08134034 A JP H08134034A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アル
キルベンジルアミドの製造法を提供する。 【構成】 Ｄ−α−アミノ酸のアミノ基をアセト酢酸
エステル、β−ジケトン、ベンズアルデヒド類で保護
し、クロロギ酸アルキルで混合酸無水物化させてから、
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンと縮合させた後、
酸性にすることで保護基を除去させることによりＤ−α
−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミド
を得る。
キルベンジルアミドの製造法を提供する。 【構成】 Ｄ−α−アミノ酸のアミノ基をアセト酢酸
エステル、β−ジケトン、ベンズアルデヒド類で保護
し、クロロギ酸アルキルで混合酸無水物化させてから、
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンと縮合させた後、
酸性にすることで保護基を除去させることによりＤ−α
−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミド
を得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は甘味剤であるα−Ｌ−ア
スパルチル−Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アル
キルベンジルアミドの合成中間体であるＤ−α−アミノ
酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法
に関するものである。
スパルチル−Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アル
キルベンジルアミドの合成中間体であるＤ−α−アミノ
酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ
酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドは米国特
許５２８６５０９に記載の甘味を有する化合物である。
当該特許に本化合物の合成法について記載されている
が、その方法の１つとして、Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドをＮ−保護−Ｌ−
アスパラギン酸−β−アルキルエステルと縮合させ、次
いで保護基を除去して、目的物を得る、という方法が挙
げられている。
酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドは米国特
許５２８６５０９に記載の甘味を有する化合物である。
当該特許に本化合物の合成法について記載されている
が、その方法の１つとして、Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドをＮ−保護−Ｌ−
アスパラギン酸−β−アルキルエステルと縮合させ、次
いで保護基を除去して、目的物を得る、という方法が挙
げられている。
【０００３】その中間体Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）
−α−アルキルベンジルアミドの製法については、Ｎ−
保護−Ｄ−α−アミノ酸を活性化させて（Ｓ）−α−ア
ルキルベンジルアミンと縮合させた後、保護基を除去し
て得るという方法が記載されている。ここでの保護基と
しては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基が具体例として挙げられ、活性化法と
してはジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる方法、
クロロギ酸アルキルを用いる方法が挙げられているが、
ここで述べられている方法を工業的に採用するには、い
くつかの問題点がある。即ち、Ｄ−α−アミノ酸のアミ
ノ保護基であるベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基が高価であること、また活性化
にジシクロヘキシルカルボジイミドを用いた場合、ジシ
クロヘキシルカルボジイミドが高価であることに加え、
副生する溶解性の乏しいジシクロヘキシルウレアが最終
製品に混入する恐れもあることである。
−α−アルキルベンジルアミドの製法については、Ｎ−
保護−Ｄ−α−アミノ酸を活性化させて（Ｓ）−α−ア
ルキルベンジルアミンと縮合させた後、保護基を除去し
て得るという方法が記載されている。ここでの保護基と
しては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基が具体例として挙げられ、活性化法と
してはジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる方法、
クロロギ酸アルキルを用いる方法が挙げられているが、
ここで述べられている方法を工業的に採用するには、い
くつかの問題点がある。即ち、Ｄ−α−アミノ酸のアミ
ノ保護基であるベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基が高価であること、また活性化
にジシクロヘキシルカルボジイミドを用いた場合、ジシ
クロヘキシルカルボジイミドが高価であることに加え、
副生する溶解性の乏しいジシクロヘキシルウレアが最終
製品に混入する恐れもあることである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】解決しようとする課題
は、高価な保護基、活性化剤を用いず、且つ不純物の混
入の恐れのないＤ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−ア
ルキルベンジルアミドの製造法を見いだすことである。
は、高価な保護基、活性化剤を用いず、且つ不純物の混
入の恐れのないＤ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−ア
ルキルベンジルアミドの製造法を見いだすことである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決する為に
鋭意検討した結果、アセチルアセトン、ベンゾイルアセ
トンなどのβ−ジケトン類、またはアセト酢酸エステル
類などをＤ−アミノ酸のアミノ保護基として用いた下記
一般式（１）で示される物質、あるいは無置換または置
換基を持つベンズアルデヒドをＤ−アミノ酸のアミノ保
護基として用いた一般式（２）に示される物質をクロロ
ギ酸エステルで混合酸無水物化し、ついで（Ｓ）−α−
アルキルベンジルアミンと混合することで、Ｎ−保護−
Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミ
ドとし、これを酸性条件に晒すことで、保護基が除去さ
れ目的とするＤ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキル
ベンジルアミドが高収率で得られることを見いだし、本
発明を完成するに至った。
鋭意検討した結果、アセチルアセトン、ベンゾイルアセ
トンなどのβ−ジケトン類、またはアセト酢酸エステル
類などをＤ−アミノ酸のアミノ保護基として用いた下記
一般式（１）で示される物質、あるいは無置換または置
換基を持つベンズアルデヒドをＤ−アミノ酸のアミノ保
護基として用いた一般式（２）に示される物質をクロロ
ギ酸エステルで混合酸無水物化し、ついで（Ｓ）−α−
アルキルベンジルアミンと混合することで、Ｎ−保護−
Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミ
ドとし、これを酸性条件に晒すことで、保護基が除去さ
れ目的とするＤ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキル
ベンジルアミドが高収率で得られることを見いだし、本
発明を完成するに至った。
【０００６】
【化３】 （上記式において、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数１〜４のアルコキシ基または炭素数６〜１２の芳
香族を、Ｒ2は炭素数１〜４のアルキル基または炭素数
６〜１２の芳香族を、Ｒ3は炭素数１〜７のアルキル基
を、Ｘはプロトン化した３級アミンまたはジシクロヘキ
シルアミンあるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金
属を示す）
炭素数１〜４のアルコキシ基または炭素数６〜１２の芳
香族を、Ｒ2は炭素数１〜４のアルキル基または炭素数
６〜１２の芳香族を、Ｒ3は炭素数１〜７のアルキル基
を、Ｘはプロトン化した３級アミンまたはジシクロヘキ
シルアミンあるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金
属を示す）
【０００７】
【化４】 （上記式において、Ａｒは無置換フェニル基または置換
基としてアルキル基、アルコキシ基、水酸基またはハロ
ゲンを持つフェニル基を、Ｒ3は炭素数１〜７のアルキ
ル基を、Ｘはプロトン化した３級アミンまたはジシクロ
ヘキシルアミンあるいはアルカリ金属またはアルカリ土
類金属を示す）
基としてアルキル基、アルコキシ基、水酸基またはハロ
ゲンを持つフェニル基を、Ｒ3は炭素数１〜７のアルキ
ル基を、Ｘはプロトン化した３級アミンまたはジシクロ
ヘキシルアミンあるいはアルカリ金属またはアルカリ土
類金属を示す）
【０００８】一般式（１）または一般式（２）で表され
る化合物は、適当な溶媒中でＤ−アミノ酸とＸに相当す
る塩基とアミノ保護基に相当するβ−ジケトン類、アセ
ト酢酸エステル類またはベンズアルデヒド類とを混合す
ることで製造される。ここで用いられる溶媒としては、
水、メタノ−ル、エタノ−ルなどのアルコ−ル類、テト
ラヒドロフラン、１、４−ジオキサンなどのエ−テル
類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
る化合物は、適当な溶媒中でＤ−アミノ酸とＸに相当す
る塩基とアミノ保護基に相当するβ−ジケトン類、アセ
ト酢酸エステル類またはベンズアルデヒド類とを混合す
ることで製造される。ここで用いられる溶媒としては、
水、メタノ−ル、エタノ−ルなどのアルコ−ル類、テト
ラヒドロフラン、１、４−ジオキサンなどのエ−テル
類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
【０００９】Ｘに相当する塩基としては、トリエチルア
ミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミ
ン類、ジシクロヘキシルアミンのように蒿高い置換基を
持ち求核性が弱い２級アミン、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類
金属からなる無機塩基があげられる。
ミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミ
ン類、ジシクロヘキシルアミンのように蒿高い置換基を
持ち求核性が弱い２級アミン、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類
金属からなる無機塩基があげられる。
【００１０】アミノ保護基として用いられるものとして
は、アセチルアセトン、ベンゾイルアセトンなどのβ−
ジケトン類、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチルなど
のアセト酢酸エステル類、ベンズアルデヒド類が挙げら
れる。ベンズアルデヒド類としては、無置換のベンズア
ルデヒドはもとより、置換基として、ハロゲン、アルキ
ル基、アルコキシ基、水酸基などを持つ置換ベンズアル
デヒドも用いることが出来る。
は、アセチルアセトン、ベンゾイルアセトンなどのβ−
ジケトン類、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチルなど
のアセト酢酸エステル類、ベンズアルデヒド類が挙げら
れる。ベンズアルデヒド類としては、無置換のベンズア
ルデヒドはもとより、置換基として、ハロゲン、アルキ
ル基、アルコキシ基、水酸基などを持つ置換ベンズアル
デヒドも用いることが出来る。
【００１１】これら３物質を混合することにより生成し
た一般式（１）または一般式（２）で示される化合物
は、反応で生成する水を共存している。またこの反応
に、水またはアルコ−ルなどのプロトン性の溶媒を用い
た場合は、これら水またはアルコ−ルが、次工程でクロ
ロギ酸アルキルとの反応において、反応を阻害するので
その前に適当な方法で除去する必要がある。その方法と
しては反応液を濃縮することで、水、アルコ−ルなどを
留去させる方法、反応液中に一般式（１）または一般式
（２）の化合物が固体として存在している場合は濾過な
どの固液分離による方法などがあげられる。
た一般式（１）または一般式（２）で示される化合物
は、反応で生成する水を共存している。またこの反応
に、水またはアルコ−ルなどのプロトン性の溶媒を用い
た場合は、これら水またはアルコ−ルが、次工程でクロ
ロギ酸アルキルとの反応において、反応を阻害するので
その前に適当な方法で除去する必要がある。その方法と
しては反応液を濃縮することで、水、アルコ−ルなどを
留去させる方法、反応液中に一般式（１）または一般式
（２）の化合物が固体として存在している場合は濾過な
どの固液分離による方法などがあげられる。
【００１２】一般式（１）または一般式（２）の化合物
とクロロギ酸アルキルとから混合酸無水物を形成させる
工程では、一般式（１）または一般式（２）の化合物を
適当な非プロトン性の溶媒に溶解または懸濁しておき、
これにクロロギ酸アルキルを添加することで混合酸無水
物が生成する。この際、副反応を抑制するために、低温
でおこなわせることが望ましい。その温度としては、５
℃以下、望ましくは０℃以下、さらに望ましくは−１０
℃以下に保つことで高い収率が得られる。また、この時
の一般式（１）または一般式（２）の化合物に対するク
ロロギ酸アルキルの混合比は等モルで行うのが最も経済
的であるが、０．６〜１．５のモル比の範囲内であれ
ば、次の（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンと縮合さ
せる工程にも大きな悪影響を及ぼさない。
とクロロギ酸アルキルとから混合酸無水物を形成させる
工程では、一般式（１）または一般式（２）の化合物を
適当な非プロトン性の溶媒に溶解または懸濁しておき、
これにクロロギ酸アルキルを添加することで混合酸無水
物が生成する。この際、副反応を抑制するために、低温
でおこなわせることが望ましい。その温度としては、５
℃以下、望ましくは０℃以下、さらに望ましくは−１０
℃以下に保つことで高い収率が得られる。また、この時
の一般式（１）または一般式（２）の化合物に対するク
ロロギ酸アルキルの混合比は等モルで行うのが最も経済
的であるが、０．６〜１．５のモル比の範囲内であれ
ば、次の（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンと縮合さ
せる工程にも大きな悪影響を及ぼさない。
【００１３】用いられるクロロギ酸アルキルとしては、
クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソ
ブチルなどがあげられる。
クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソ
ブチルなどがあげられる。
【００１４】生成した混合酸無水物を含む反応液を
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンと混合すること
で、容易にＮ−保護−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−
アルキルベンジルアミドを生成する。混合酸無水物に対
する（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンの混合比は等
モルで行うのが最も経済的であるが、０．５〜２．０の
モル比の範囲であれば、特に問題ない。但し、未反応の
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンが目的生成物Ｄ−
アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドと
同様にアミン化合物であり、抽出操作などで両者が同様
の挙動を示すので目的生成物の単離を考えた場合、混合
モル比を１以下で行うのが望ましい。
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンと混合すること
で、容易にＮ−保護−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−
アルキルベンジルアミドを生成する。混合酸無水物に対
する（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンの混合比は等
モルで行うのが最も経済的であるが、０．５〜２．０の
モル比の範囲であれば、特に問題ない。但し、未反応の
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンが目的生成物Ｄ−
アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドと
同様にアミン化合物であり、抽出操作などで両者が同様
の挙動を示すので目的生成物の単離を考えた場合、混合
モル比を１以下で行うのが望ましい。
【００１５】生成したＮ−保護−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドから保護基を除去
するには、希塩酸などの酸を用いて酸性化するだけでよ
い。この際、Ｎ−保護−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α
−アルキルベンジルアミドは単離されている必要はな
く、反応液のままでもよい。この際、水と混和しない有
機溶媒を用いることで、目的生成物のＤ−アミノ酸−Ｎ
−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの酸性塩を水層
に抽出し、脱保護で生成したβ−ジケトン類、アセト酢
酸エステル類、ベンズアルデヒド類は有機層に残すこと
で、分離することができる。この操作で分離したβ−ジ
ケトン類、アセト酢酸エステル類、ベンズアルデヒド類
は再度保護基として用いることも可能である。また、Ｎ
−保護−Ｄ−アミノ酸の塩としてジシクロヘキシルアミ
ンを用いた場合は、縮合液内でジシクロヘキシルアミン
の塩酸塩として析出していることが多いので、脱保護処
理の前もしくは後に濾過などで除去しておくと、後工程
での処理が操作しやすくなる。
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドから保護基を除去
するには、希塩酸などの酸を用いて酸性化するだけでよ
い。この際、Ｎ−保護−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α
−アルキルベンジルアミドは単離されている必要はな
く、反応液のままでもよい。この際、水と混和しない有
機溶媒を用いることで、目的生成物のＤ−アミノ酸−Ｎ
−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの酸性塩を水層
に抽出し、脱保護で生成したβ−ジケトン類、アセト酢
酸エステル類、ベンズアルデヒド類は有機層に残すこと
で、分離することができる。この操作で分離したβ−ジ
ケトン類、アセト酢酸エステル類、ベンズアルデヒド類
は再度保護基として用いることも可能である。また、Ｎ
−保護−Ｄ−アミノ酸の塩としてジシクロヘキシルアミ
ンを用いた場合は、縮合液内でジシクロヘキシルアミン
の塩酸塩として析出していることが多いので、脱保護処
理の前もしくは後に濾過などで除去しておくと、後工程
での処理が操作しやすくなる。
【００１６】上記の操作で得られた水層は水酸化ナトリ
ウムなどの塩基でアルカリ性にすることで、酸性塩とし
て溶存していたＤ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキ
ルベンジルアミドが遊離するので、これを水と混和しな
い有機溶媒で抽出し溶媒を留去することでＤ−アミノ酸
−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドを単離する
ことができる。
ウムなどの塩基でアルカリ性にすることで、酸性塩とし
て溶存していたＤ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキ
ルベンジルアミドが遊離するので、これを水と混和しな
い有機溶媒で抽出し溶媒を留去することでＤ−アミノ酸
−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドを単離する
ことができる。
【００１７】これら一連の操作により反応液内にはクロ
ロギ酸アルキルから生じたアルキルアルコ−ル類、Ｘに
相当するアミン、無機塩基類及び保護基として用いたβ
−ジケトン類、アセト酢酸エステル類などが目的物以外
の不純物として存在しているが、以上の説明の中でも述
べたように、抽出、濃縮、濾過などの操作でこれら不純
物は容易に目的物Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アル
キルベンジルアミドと分離することが可能である。
ロギ酸アルキルから生じたアルキルアルコ−ル類、Ｘに
相当するアミン、無機塩基類及び保護基として用いたβ
−ジケトン類、アセト酢酸エステル類などが目的物以外
の不純物として存在しているが、以上の説明の中でも述
べたように、抽出、濃縮、濾過などの操作でこれら不純
物は容易に目的物Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アル
キルベンジルアミドと分離することが可能である。
【００１８】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。尚、ＨＰＬＣの分析条件は以下の通りである。 カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２ ６φ×１５０
ｍｍ、溶離液：０．１Ｍ ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ＝３．０）
／ＭｅＣＮ＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）、流速：１ｍｌ／ｍ
ｉｎ、温度：室温、検出：２１０ｎｍ。
明する。尚、ＨＰＬＣの分析条件は以下の通りである。 カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２ ６φ×１５０
ｍｍ、溶離液：０．１Ｍ ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ＝３．０）
／ＭｅＣＮ＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）、流速：１ｍｌ／ｍ
ｉｎ、温度：室温、検出：２１０ｎｍ。
【００１９】
【実施例１】Ｄ−α−アミノ酪酸１．０３ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）、ジシクロヘキシルアミン２．０ｇ（１１．０５
ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル１．５１ｇ（１１．６ｍ
ｍｏｌ）をメタノ−ル１５ｍｌに加え３時間加熱還流し
た後、減圧濃縮することで、Ｎ−保護−Ｄ−α−アミノ
酪酸のジシクロヘキシルアミン塩を得た。湿重量４．７
２ｇ。これを酢酸エチル４０ｍｌに加え、さらにＮ−メ
チルモルホリン０．５１ｇ（５ｍｍｏｌ）を加えて、−
２０℃に冷却した。これに、クロロギ酸イソブチル１．
２６ｍｌ（９．８ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル溶液７．
３ｍｌを反応液温度を−２０℃以下に保ちながら添加し
た。その後、２０分間、−１５℃〜−２０℃に保った
後、スラリ−状の反応液に（Ｓ）−α−メチルベンジル
アミン１．１８ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル
溶液１０ｍｌを添加した。室温に戻した後、析出したジ
シクロヘキシルアミン塩酸塩結晶を濾過により除き、減
圧下濃縮し残渣にメタノ−ル２０ｍｌを加えて溶解し、
１Ｎ−ＨＣｌ ２０ｍｌを加えて室温で３時間攪拌した
後、分層し水層を得た。この水層を２Ｎ−ＮａＯＨでｐ
Ｈ１１に調整し、酢酸エチルで抽出した。分層で得た酢
酸エチル層をＨＰＬＣで分析したところ、Ｄ−α−アミ
ノ酪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミドが１．
９８ｇ（９．０ｍｍｏｌ）生成していた。収率９１．６
％。又、その他の物質としては、（Ｓ）−α−メチルベ
ンジルアミンが極少量含まれるのみであった。
ｏｌ）、ジシクロヘキシルアミン２．０ｇ（１１．０５
ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル１．５１ｇ（１１．６ｍ
ｍｏｌ）をメタノ−ル１５ｍｌに加え３時間加熱還流し
た後、減圧濃縮することで、Ｎ−保護−Ｄ−α−アミノ
酪酸のジシクロヘキシルアミン塩を得た。湿重量４．７
２ｇ。これを酢酸エチル４０ｍｌに加え、さらにＮ−メ
チルモルホリン０．５１ｇ（５ｍｍｏｌ）を加えて、−
２０℃に冷却した。これに、クロロギ酸イソブチル１．
２６ｍｌ（９．８ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル溶液７．
３ｍｌを反応液温度を−２０℃以下に保ちながら添加し
た。その後、２０分間、−１５℃〜−２０℃に保った
後、スラリ−状の反応液に（Ｓ）−α−メチルベンジル
アミン１．１８ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル
溶液１０ｍｌを添加した。室温に戻した後、析出したジ
シクロヘキシルアミン塩酸塩結晶を濾過により除き、減
圧下濃縮し残渣にメタノ−ル２０ｍｌを加えて溶解し、
１Ｎ−ＨＣｌ ２０ｍｌを加えて室温で３時間攪拌した
後、分層し水層を得た。この水層を２Ｎ−ＮａＯＨでｐ
Ｈ１１に調整し、酢酸エチルで抽出した。分層で得た酢
酸エチル層をＨＰＬＣで分析したところ、Ｄ−α−アミ
ノ酪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミドが１．
９８ｇ（９．０ｍｍｏｌ）生成していた。収率９１．６
％。又、その他の物質としては、（Ｓ）−α−メチルベ
ンジルアミンが極少量含まれるのみであった。
【００２０】
【実施例２】アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸メ
チル１．３５ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を、Ｄ−α−アミ
ノ酪酸の代わりにＤ−バリン１．１７ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）を、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンの代わりに
（Ｓ）−α−エチルベンジルアミン１．３２ｇ（９．８
ｍｍｏｌ）を用いる以外は実施例１と同様にしたとこ
ろ、Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジルアミ
ドが１．８４ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）生成していた。収
率８０．１％。
チル１．３５ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を、Ｄ−α−アミ
ノ酪酸の代わりにＤ−バリン１．１７ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）を、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンの代わりに
（Ｓ）−α−エチルベンジルアミン１．３２ｇ（９．８
ｍｍｏｌ）を用いる以外は実施例１と同様にしたとこ
ろ、Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジルアミ
ドが１．８４ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）生成していた。収
率８０．１％。
【００２１】
【実施例３】アセト酢酸メチルの代わりにアセチルアセ
トン１．１６ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を用いる以外は実
施例２と同様にしたところ、Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−
α−エチルベンジルアミドが１．３９ｇ（５．９３ｍｍ
ｏｌ）生成していた。収率６０．５％。
トン１．１６ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を用いる以外は実
施例２と同様にしたところ、Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−
α−エチルベンジルアミドが１．３９ｇ（５．９３ｍｍ
ｏｌ）生成していた。収率６０．５％。
【００２２】
【実施例４】アセト酢酸メチルの代わりにベンゾイルア
セトン１．８８ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を用いる以外は
実施例２と同様にしたところ、Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）
−α−エチルベンジルアミドが１．５３ｇ（６．５３ｍ
ｍｏｌ）生成していた。収率６６．６％。
セトン１．８８ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を用いる以外は
実施例２と同様にしたところ、Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）
−α−エチルベンジルアミドが１．５３ｇ（６．５３ｍ
ｍｏｌ）生成していた。収率６６．６％。
【００２３】
【実施例５】Ｄ−α−アミノ酪酸の代わりにＤ−アラニ
ン０．８９ｇを用いる以外は、実施例１と同様にしたと
ころ、Ｄ−アラニン−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル
アミドが１．２８ｇ（６．６７ｍｍｏｌ）生成してい
た。収率６８．１％。
ン０．８９ｇを用いる以外は、実施例１と同様にしたと
ころ、Ｄ−アラニン−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル
アミドが１．２８ｇ（６．６７ｍｍｏｌ）生成してい
た。収率６８．１％。
【００２４】
【実施例６】Ｄ−バリン０．８４２ｇ（７．１９ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン１ｍｌ（７．１８ｍｍｏｌ）、
アセト酢酸メチル０．７９ｍｌ（７．３ｍｍｏｌ）をメ
タノ−ル１０ｍｌに加え、室温で１晩攪拌した。少量の
残結晶を濾過で除いた母液を減圧濃縮した。得られたシ
ロップ状残渣にトリエチルアミン１ｍｌ（７．１８ｍｍ
ｏｌ）、ジクロロメタン１８ｍｌを加え−１６℃に冷却
した。これに、クロロギ酸エチル０．６７ｍｌ（７．０
４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液８ｍｌを反応液
の温度を−１５℃〜−２０℃に保ちつつ添加した。２０
分同温度範囲に保った後、（Ｓ）−α−エチルベンジル
アミン０．８７ｇ（６．４４ｍｍｏｌ）を含むジクロロ
メタン溶液７ｍｌを反応温度を−１５℃〜−２０℃に保
ちつつ添加した。室温に戻して、得られた反応液に１Ｎ
塩酸２５ｍｌを加え１時間攪拌した後、分層し、水層を
ＨＰＬＣで分析したところ、Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−
α−エチルベンジルアミドが０．７０ｇ（２．９９ｍｍ
ｏｌ）生成していた。収率４６．４％。
ｌ）、トリエチルアミン１ｍｌ（７．１８ｍｍｏｌ）、
アセト酢酸メチル０．７９ｍｌ（７．３ｍｍｏｌ）をメ
タノ−ル１０ｍｌに加え、室温で１晩攪拌した。少量の
残結晶を濾過で除いた母液を減圧濃縮した。得られたシ
ロップ状残渣にトリエチルアミン１ｍｌ（７．１８ｍｍ
ｏｌ）、ジクロロメタン１８ｍｌを加え−１６℃に冷却
した。これに、クロロギ酸エチル０．６７ｍｌ（７．０
４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液８ｍｌを反応液
の温度を−１５℃〜−２０℃に保ちつつ添加した。２０
分同温度範囲に保った後、（Ｓ）−α−エチルベンジル
アミン０．８７ｇ（６．４４ｍｍｏｌ）を含むジクロロ
メタン溶液７ｍｌを反応温度を−１５℃〜−２０℃に保
ちつつ添加した。室温に戻して、得られた反応液に１Ｎ
塩酸２５ｍｌを加え１時間攪拌した後、分層し、水層を
ＨＰＬＣで分析したところ、Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−
α−エチルベンジルアミドが０．７０ｇ（２．９９ｍｍ
ｏｌ）生成していた。収率４６．４％。
【００２５】
【実施例７】水酸化カリウム０．２８ｇ（５．０ｍｍｏ
ｌ）をメタノ−ル１０ｍｌに溶解した液にＤ−バリン
０．５８５ｇ加え、次いでアセチルアセトン０．５１ｍ
ｌ（５．０ｍｍｏｌ）加え室温で１晩攪拌した。得られ
た溶液を濃縮乾固し、Ｎ−保護−Ｄ−バリンのカリウム
塩を１．１９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）得た。これを、酢酸
エチル２０ｍｌに懸濁させ、さらにＮ−メチルモルホリ
ン０．２５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、−１５℃に冷
却した。これに、クロロギ酸エチル０．４８ｍｌ（５．
０ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル溶液６．５ｍｌを反応液
の温度を−１２℃〜−１３℃に保ちつつ添加した。その
後、−１０℃〜−１５℃で２０分攪拌した後、（Ｓ）−
α−エチルベンジルアミン０．６１ｇ（４．５ｍｍｏ
ｌ）を含む酢酸エチル溶液５ｍｌを加えた。室温に戻し
た後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノ−ルに溶解
し、さらに１Ｎ−塩酸１１ｍｌを加え１時間攪拌した
後、ＨＰＬＣ分析したところ、Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）
−α−エチルベンジルアミドが０．４５ｇ（１．９３ｍ
ｍｏｌ）生成していた。収率４２．８％。
ｌ）をメタノ−ル１０ｍｌに溶解した液にＤ−バリン
０．５８５ｇ加え、次いでアセチルアセトン０．５１ｍ
ｌ（５．０ｍｍｏｌ）加え室温で１晩攪拌した。得られ
た溶液を濃縮乾固し、Ｎ−保護−Ｄ−バリンのカリウム
塩を１．１９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）得た。これを、酢酸
エチル２０ｍｌに懸濁させ、さらにＮ−メチルモルホリ
ン０．２５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、−１５℃に冷
却した。これに、クロロギ酸エチル０．４８ｍｌ（５．
０ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル溶液６．５ｍｌを反応液
の温度を−１２℃〜−１３℃に保ちつつ添加した。その
後、−１０℃〜−１５℃で２０分攪拌した後、（Ｓ）−
α−エチルベンジルアミン０．６１ｇ（４．５ｍｍｏ
ｌ）を含む酢酸エチル溶液５ｍｌを加えた。室温に戻し
た後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノ−ルに溶解
し、さらに１Ｎ−塩酸１１ｍｌを加え１時間攪拌した
後、ＨＰＬＣ分析したところ、Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）
−α−エチルベンジルアミドが０．４５ｇ（１．９３ｍ
ｍｏｌ）生成していた。収率４２．８％。
【００２６】
【実施例８】ｐ−クロロベンズアルデヒド０．３２６ｇ
（２．３２ｍｍｏｌ）、Ｄ−バリン０．２７１ｇ（２．
３２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルアミン０．４２ｇ
（２．３２ｍｍｏｌ）をメタノ−ル３０ｍｌに加え室温
で３日間攪拌した。得られた溶液を減圧下濃縮乾固する
ことで、固体状のＮ−保護−Ｄ−バリンのジシクロヘキ
シルアミン塩０．８９ｇを得た。この固体を酢酸エチル
１４ｍｌに懸濁し、さらにＮ−メチルモルホリン０．２
ｍｌ（１．８２ｍｍｏｌ）を加えて、−２０℃に冷却し
た。これに、クロロギ酸イソブチル０．２６ｍｌ（２．
００ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル溶液６．５ｍｌを、反
応液の温度を−１５℃〜−２５℃を保ちつつ添加した。
３０分間同温度範囲に保った後、（Ｓ）−α−エチルベ
ンジルアミン０．２７１ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を含む
酢酸エチル溶液６ｍｌを添加した。室温に戻した後、減
圧下溶媒を留去し得られた残渣をメタノ−ルに溶解し、
さらに１Ｎ−塩酸を５ｍｌ加え室温で３０分間攪拌した
後にＨＰＬＣで分析したところ、Ｄ−バリン−Ｎ−
（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドが０．２４５ｇ
（１．０５ｍｍｏｌ）生成していた。収率５２．１％。
（２．３２ｍｍｏｌ）、Ｄ−バリン０．２７１ｇ（２．
３２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルアミン０．４２ｇ
（２．３２ｍｍｏｌ）をメタノ−ル３０ｍｌに加え室温
で３日間攪拌した。得られた溶液を減圧下濃縮乾固する
ことで、固体状のＮ−保護−Ｄ−バリンのジシクロヘキ
シルアミン塩０．８９ｇを得た。この固体を酢酸エチル
１４ｍｌに懸濁し、さらにＮ−メチルモルホリン０．２
ｍｌ（１．８２ｍｍｏｌ）を加えて、−２０℃に冷却し
た。これに、クロロギ酸イソブチル０．２６ｍｌ（２．
００ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル溶液６．５ｍｌを、反
応液の温度を−１５℃〜−２５℃を保ちつつ添加した。
３０分間同温度範囲に保った後、（Ｓ）−α−エチルベ
ンジルアミン０．２７１ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を含む
酢酸エチル溶液６ｍｌを添加した。室温に戻した後、減
圧下溶媒を留去し得られた残渣をメタノ−ルに溶解し、
さらに１Ｎ−塩酸を５ｍｌ加え室温で３０分間攪拌した
後にＨＰＬＣで分析したところ、Ｄ−バリン−Ｎ−
（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドが０．２４５ｇ
（１．０５ｍｍｏｌ）生成していた。収率５２．１％。
【００２７】
【発明の効果】本発明の方法によれば、安価な保護基、
活性化剤を用いて簡便な操作でＤ−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドを製造することが
できる。
活性化剤を用いて簡便な操作でＤ−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドを製造することが
できる。
Claims (9)
- 【請求項１】 下記一般式（１）で表される化合物をク
ロロギ酸アルキルと混合した後、（Ｓ）−α−アルキル
ベンジルアミンと混合し、次いで酸性条件に晒すことを
特徴とするＤ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキ
ルベンジルアミドの製造法 【化１】 （上記式において、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数１〜４のアルコキシ基または炭素数６〜１２の芳
香族を、Ｒ2は炭素数１〜４のアルキル基または炭素数
６〜１２の芳香族を、Ｒ3は炭素数１〜７のアルキル基
を、Ｘはプロトン化した３級アミンまたはジシクロヘキ
シルアミンあるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金
属を示す） - 【請求項２】 下記一般式（２）で表される化合物をク
ロロギ酸アルキルと混合した後、（Ｓ）−α−アルキル
ベンジルアミンと混合し、次いで酸性条件に晒すことを
特徴とするＤ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキ
ルベンジルアミンの製造法 【化２】 （上記式において、Ａｒは無置換フェニル基または置換
基としてアルキル基、アルコキシ基、水酸基またはハロ
ゲンを持つフェニル基を、Ｒ3は炭素数１〜７のアルキ
ル基を、Ｘはプロトン化した３級アミンまたはジシクロ
ヘキシルアミンあるいはアルカリ金属またはアルカリ土
類金属を示す） - 【請求項３】 （Ｓ）−α−アルキルベンジルアミンの
アルキル基がメチル基またはエチル基である請求項１ま
たは２記載の方法。 - 【請求項４】 一般式（１）の化合物においてＲ1が炭
素数１〜４のアルコキシ基であり，Ｒ2がメチル基であ
る請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 一般式（１）の化合物においてＲ1，Ｒ2
がメチル基である請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 一般式（１）の化合物においてＲ1，Ｒ2
がそれぞれメチル基、フェニル基またはフェニル基、メ
チル基である請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 一般式（１）または一般式（２）の化合
物においてＲ3がメチル、エチルまたはイソプロピル基
である請求項１または２記載の方法。 - 【請求項８】 一般式（１）または一般式（２）の化合
物においてＸがカリウム、ナトリウムあるいはプロトン
化したトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたは
ジシクロヘキシルアミンである請求項１または２記載の
方法。 - 【請求項９】 一般式（２）の化合物においてＡｒがフ
ェニル基またはクロロ置換フェニル基である請求項２記
載の方法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6269679A JPH08134034A (ja) | 1994-11-02 | 1994-11-02 | Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6269679A JPH08134034A (ja) | 1994-11-02 | 1994-11-02 | Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08134034A true JPH08134034A (ja) | 1996-05-28 |
Family
ID=17475688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6269679A Pending JPH08134034A (ja) | 1994-11-02 | 1994-11-02 | Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08134034A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1219182A2 (de) * | 2000-12-27 | 2002-07-03 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH | Salze von L-Aminosäuren mit verbessertem Geschmack und ihre Herstellung |
| ES2291101A1 (es) * | 2005-12-23 | 2008-02-16 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para la preparacion de valaciclovir. |
-
1994
- 1994-11-02 JP JP6269679A patent/JPH08134034A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1219182A2 (de) * | 2000-12-27 | 2002-07-03 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH | Salze von L-Aminosäuren mit verbessertem Geschmack und ihre Herstellung |
| EP1219182A3 (de) * | 2000-12-27 | 2003-12-03 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH | Salze von L-Aminosäuren mit verbessertem Geschmack und ihre Herstellung |
| ES2291101A1 (es) * | 2005-12-23 | 2008-02-16 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para la preparacion de valaciclovir. |
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