JPS5823380B2 - ホルミルキノ ダツリホウ - Google Patents

ホルミルキノ ダツリホウ

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JPS5823380B2
JPS5823380B2 JP49140646A JP14064674A JPS5823380B2 JP S5823380 B2 JPS5823380 B2 JP S5823380B2 JP 49140646 A JP49140646 A JP 49140646A JP 14064674 A JP14064674 A JP 14064674A JP S5823380 B2 JPS5823380 B2 JP S5823380B2
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    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はホルミル基の脱離法、更に詳しくはホルミル基
にて保護されたアミノ基及びエステル基を含有する化合
物より、効率的、優先的にホルミル基を脱離する方法に
関する。
本発明は、特にペプチド合成に有効な手段を提供するも
のであって、Ｎ−ホルミルアミノ酸エステル類、Ｎ−ホ
ルミルペプチドエステル類、その中でも特にＮ−ホルミ
ルアスバルチルペフチドエステル類等のエステル基の他
に遊離のカルボキシル基をもつ化合物よりホルミル基を
脱離せしめるのに優れた効果を発揮する。
以下、Ｎ−ホルミルアミノ酸エステル類及びＮ−ホルミ
ルペプチドエステル類について本発明方法を適用する場
合を中心に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではなく、ホルミル基にて保護されたアミン基及びエ
ステル基を含有する化合物（以下、Ｎ−ホルミルエステ
ル化合物トいう）一般に本発明は適用することが出来る
。
一般にアミノ基の保護基として、特にペプチド合成にお
いては、ベンジルオキシカルボニル基や、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル基などが使用されるが、これら保護基は
、その導入に際して危険なホスゲンガスが必須であるこ
とから工場規模での生産には不適当である。
一方、本発明で用いるホルミル基は導入の容易さや、コ
ストの面から工業的生産に有利な方法であるが、次に述
べる様にその除去に問題があり、殆んど使用されていな
いのが現状である。
従来、ホルミル基の除去は酸性加水分解、酸性アルコー
ル分解、接触還元等により行うことが推奨されていた。
しかしながら酸性加水分解ではエステル基が加水分解さ
れたり、ペプチド結合が開裂する危険性があり、一方接
触還元は特別な条件でなければ進行しない。
また、エステル基を含有しないＮ−ホルミル化合物の脱
ホルミル法として、ヒドラジンを用いる方法（Ｄ、Ｌａ
ｆｒａｎｃｉｅｒ。
Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｆｒａｎｃｅ、１９６
５，３６６８）及びヒドロキシルアミン又はその弱酸塩
を用いる方法（ロルフ ガイカー、特公昭４５−２８９
６６号明細書）があるが、これらの方法をエステル基を
含むＮ−ホルミル化合物に適しても、前者にあってはエ
ステル基がヒドラジドに変化し、また後者にあってはエ
ステル基がヒドロキサム酸に変化したり、ジペプチドエ
ステルではジケトピペラジン誘導体に変化し、目的とす
る脱ホルミル化は達成することができない。
本発明者らは、ホルミル基をアミノ基の有効な保護基と
して、特にペプチドエステル合成のアミン保護基として
有効に利用すべく、その障害となっている除去方法を種
々検討した結果、ヒドロキシルアミン強酸塩をＮ−ホル
ミルエステル化合物に適用する場合には驚くべきことに
前記した種々の副反応を生起せず選択的にホルミル基を
脱離できること、更にヒドロキシルアミン強酸塩と、遊
離のヒドロキシルアミン及び／又はヒドロキシルアミン
の弱酸塩を併用しても強酸塩を単独に使用した場合と同
等の或いはより優れた結果が得られることを見い出し、
本発明を完成した。
本発明で用いるヒドロキシルアミン強酸塩を構成する強
酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸、モノメチル硫、酸、
ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機強酸で
あって、２５℃に於ける第１解離恒数が１．０Ｘ１０’
以上である強酸が使用される。
これら強酸のうち、鉱酸、特に塩酸、硫酸等からなる塩
が工業的に容易に入手できること及び取り扱いの容易さ
から最も好ましく用いられる。
これら強酸塩は、塩の形で反応系に通常導入されるカ、
勿論、遊離ヒドロキシルアミン或いは同弱酸塩と強酸と
を反応系に個々に導入し反応系内にて強酸塩を形成せし
めて後、使用することもできる。
一方、原料たるＮ−ホルミルエステル化合物全構成する
エステルとしては、１級及び２級アルコールとのエステ
ルであって他に何ら限定はない。
通常ペプチド合成に常用されるメチルアルコール、エチ
ルアルコール、インフロビルアルコール、ベンジルアル
コール等とのエステルが代表的なものである。
また、ヒドロキシルアミンの弱酸塩を構成する弱酸とし
ては酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸が代表的なもの
である。
本発明の特徴は、脱離反応が容易に進行し、目的物が高
収率で得られることにある。
即ち、ヒドロキシルアミン強酸塩溶液、或いは同強酸塩
と遊離ヒドロキシルアミン及び／又は同弱酸塩の溶液に
Ｎ−ホルミルエステル化合物を加えるだけで反応は進行
する。
また、Ｎ−ホルミルエステル化合物を構成する化合物、
例えば、Ｎ−ホルミルアミノ酸エステル類、Ｎ−ホルミ
ルペプチドエステル類等のアミノ酸の種類に制限はなく
、ペプチド基、エステル基の他に、カルボキシル基、ア
ミド基、アミノ基、チオール基などを含んでいても反応
は支障なく進行する。
従って、これまでホルミル基の脱離が困難であった、カ
ルボキシル基とエステル基を持つ、Ｎ−ホルミルアスバ
ルチルジペプテドエステルの脱ホルミル反応に特に適し
ており、甘味剤として注目を集めているアスパルチルジ
ペプチドエステルの合成に有効な手段をも提供する。
本発明に用いられる溶媒としては、Ｎ−ホルミルエステ
ル化合物、ヒドロキシルアミン強酸塩、遊離ヒドロキシ
ルアミン及び／又は同弱酸塩を共存させる場合にあって
は当該アミ゛ン類、並びに生成物に対し不活性なもので
あれば、特に制限はないが、反応物及び生成物両者の溶
解性が高い、水、アルコール類（メタノール、エタノー
ル、ｎ−フロパノール、ｉｓｏプロパツール、ｎ−ブタ
ノール、グリセロール、プロピレングライコールなど）
、または、水とアルコールの混合溶媒が挙げられる。
反応温度にも特に制限はなく、通常の化学反応と同様に
高温では反応は速やかに進行するが、ラセミ化やジペプ
チドエステルではジケトピペラジン誘導体への変化など
の危険性があるので好ましくは、２０°Ｃ〜８０°Ｃが
選択される。
更に反応完結時間は上述の如く反応温度に依存するが、
例えば７０℃では１〜４時間、５０℃では５〜１２時間
、２５℃前後では約２〜４日程度である。
使用するヒドロキシルアミン強酸塩の量には特に制限は
ないが、通常Ｎ−ホルミルエステル化合物に対し等モル
量以上、特に１．５〜７倍モル使用するのが好ましい。
また遊離ヒドロキシルアミン及び／又は同弱酸塩を共存
させる場合は、当該アミン類と強酸塩の和として上記の
量用いればよい。
遊離体及び同弱酸塩の使用量はヒドロキシルアミン強酸
塩の３０モル％以下が好ましく、当該アミン類を多量に
存在させると前述した遊離ヒドロキシル−アミノ酸いは
同弱酸塩を単独にて用いた時と同様にエステルがヒドロ
キサム酸に変化したり、ジペプチドエステルではジケト
ピペラジン誘導体に変化する危険性がある。
反応系への遊離のヒドロキシルアミン又はその弱酸塩の
導入は直接遊離のヒドロキシルアミンを用いて行っても
よいが、空気に対し不安定であるので通常反応系にヒド
ロキシルアミン強酸塩を導入して後その一部をヒドロキ
シルアミンより塩基性の強い化合物、例えば水酸化カリ
ウム、酢酸すｌ−ＩＪウム等で中和し遊離のヒドロキシ
ルアミン又はその弱酸塩となすことにより行なわれる。
目的とする脱ホルミル化物の単離は、反応終了後常法に
従って容易に行うことができる。
即ち、所定の時間反応した後、必要があれば低温に保存
し、反応液を濾過すれば純粋なアミノ酸エステル類、ペ
プチドエステル類等の脱ホルミル化物が得られる。
目的物が溶解度の高い場合には、濃縮した後目的生成物
の溶解性の低い溶媒を加えて晶析すればよい。
以上の説明で明らかな如く本発明によれば工業上極めて
有利に種々のＮ−ホルミルエステル化合物よりエステル
基の変化等の副反応を来すことなくホルミル基を選択的
に脱離させることが出来る。
以下、実施例及び比較例により更に詳しく説明する。
各実施例における収率は別設の記載なき場合は、使用し
たＮ−ホルミルエステル化合物に対するモル収率であり
、次の様にして定量分析した結果求められたものである
。
即ち反応液を適度に希釈し一定量を採って濾紙電気泳動
を行い、ニンヒドリン−カドミウム試薬（Ｚ、ｐｈｙｓ
ｉｏｌ、Ｃｈ−ｅｍ、、３０９，２１９（１９５７））
により発色後、半生じた脱ホルミル化物に相当する部分
を切り取りメタノールで抽出し抽出液の５１０ｍμに於
ける吸光度を測定定量することにより収率を求めた。
実施例 Ｉ Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルア
ラニンメチルエステル９．６ｇ（３０ミ！Ｊモル）及び
塩酸ヒドロキシルアミン１０．４．＠（１５０ミＩＪモ
ル）を９０％メタノール水溶液３６ｍ１に加え７０℃で
３時間加熱攪拌後、反応液の一部を取り出し定量分析し
た。
反応液中のα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの収率は８６％であった。
定量分析後、反応液を濃縮し、残渣に３Ｎ−塩酸４０ｍ
１を加え、冷蔵庫に一夜保存した。
析出したα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニン
メチルエステル塩酸塩８．５ｇを濾取した。
この結晶を水５０ｍＡに溶解し、炭酸すｌ−’ｌｌラム
ｐＨ４，８に調整し、冷蔵庫に一夜保存し、遊離のα−
Ｌ −アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル６．８ｇを得た。
収率７５％〔α）ｊ’＝−＋−３２，２° （Ｃ＝１、
酢酸）ｍ、ｐ、２３５〜２３６°Ｃ 実施例 ２ Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸−α−メチルエステ
ル１．７５ｉ１０ミリモル）及ヒ塩酸ヒドロキシルアミ
ン３．５ｇ（５０ミリモル）を９０％メタノール水溶液
１０７Ｉｌｌに加え７０℃で４時間攪拌した後、定量分
析した。
反応液中のＬ−アスパラギン酸−α−メチルエステルの
収率は８５％であった。
実施例 ３ Ｎ−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニンメチルニス７−ル
２．０７ 、＠ （１０ミリモル）及び塩酸ヒドロキシ
ルアミン３．５ｇ（５０ミリモル）をメタノール１２７
７＋ｌに溶解し、更に酢酸ナトリウム０．８２．９（１
０ミリモル）を加えて塩酸ヒドロキシルアミンの一部を
中和し酢酸塩となし、７０°Ｃで１．５時間攪拌後定量
分析した。
反応液中のＬ−フェニルアラニンメチルエステルの収率
は８０％であった。
実施例 ４ Ｎ−ホルミル−グリシル−Ｌ−ロイシンメチルエステル
２．３ｇ（１０ミリモル）及び塩酸ヒト。
キシルアミン３．５ｇ（５０ミリモル）をメタノール１
２ｍ１に溶解し、更に酢酸ナトリウム０．４１４（５ミ
リモル）を加え、塩酸塩の一部を中和し酢酸塩となし、
７０℃で２時間攪拌後定量分析した。
反応液中のグリシル−Ｌ−ロイシンメチルエステルの収
率は８８％であった。
実施例 ５ Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルア
ラニンメチルエステル１．６ｇ（５：！Ｊモル）及び塩
酸ヒドロキシルアミン１．７１’（２５ミリモル）をメ
タノール８ｍｌに加え５０℃で１０時間攪拌後定量分析
した。
反応液中のα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの収率は８３％であった。
実施例 ６ Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルア
ラニンエチルエステル１．’１（５−：リモル）及び硫
酸ヒドロキシルアミン１．７ｇ（１０ミリモル）を７５
％イングロフロール水溶液１０７７２１に加え４時間攪
拌後定量分析した。
反応液中のα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニ少アラニ
ンエテルエステルの収率は７４％であった。
実施例 ７ Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−ｆロジンエ
チルエステル１．ｌ（５ミ！Ｊモル）及び塩酸ヒドロキ
シルアミン１．４ｇ（２０：：リモル）を９０％メタノ
ール水溶液８ｍｌに加え、７０℃で３時間攪拌後、定量
分析した。
反応液中のα−Ｌ−アスパルチルーＬ−チロシンエチル
エステルの収率は８３％であった。
実施例 ８ Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物１．４ｇ（１
０ミリモル）とＬ−フェニルアラニンメチルエステル１
．！１（１０ミリモル）を酢酸エチル２０７１１１中で
縮合させた。
反応液を濃縮し、残渣にメタノール３０ｍ１、塩酸ヒド
ロキシルアミン３．５，９（５０ミリモル）、水酸化カ
リウム０．５６．？（１０ミ！Ｊモル）を加え塩酸ヒド
ロキシルアミンの一部を中和し、７０°Ｃで２時間撹拌
後定量分析した。
反応液中のα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの使用Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物に対する収率は７０％であった。
又、β−Ｌ−７スパルチルーＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステルの同無水物に対する収率は２１％であった。
比較例 １ Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルア
ラニンメチルエステル１．６ｇ（５ミリモル）及び塩酸
ヒドロキシルアミン１．７４．９（２５ミリモル）をメ
タノール１０ｍ１に溶解し、更に酢酸ナトリウム２．０
５ｇ（２５ミ！Ｊモル）を加え塩酸ヒドロキシルアミン
を中和し酢酸塩さした。
上記溶液を７０℃にて１．５時間攪拌した。
反応液を薄層クロマトグラフィーにて分析したところ、
原料Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニ
ルアラニンメチルエステル及び脱ホルミル化物りるα−
Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ルは検出できなかった。
比較例 ２ Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルア
ラニンメチルエステル１．６．９（５ミリモル）及び塩
酸ヒドロキシルアミン１．７４９（２５ミリモル）をメ
タノール１０ｍ１に溶解し、更に水酸化カリウムＬ４．
Ｆ（２５ミ！Ｊモル）を加え塩酸ヒドロキシルアミンを
中和した。
上記溶液を７０℃にて１，５時間攪拌した。
反応液を薄層クロマトグラフィーにて分析したところ、
原料Ｎ−ホルミル−α−Ｉ、−７スパルチルーＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステル及び脱ホルミル化物たるα
−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエス
テルは検出されなかった。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ ホルミル基にて保護されたアミン基及びエステル基
    を含有する化合物をヒドロキシルアミン強酸塩と接触せ
    しめることを特徴とするホルミル基の脱離法。
JP49140646A 1974-12-05 1974-12-05 ホルミルキノ ダツリホウ Expired JPS5823380B2 (ja)

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JP49140646A JPS5823380B2 (ja) 1974-12-05 1974-12-05 ホルミルキノ ダツリホウ
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CH1578675A CH599115A5 (ja) 1974-12-05 1975-12-04

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DE (1) DE2554421C2 (ja)
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GB1496980A (en) 1978-01-05
JPS5168520A (en) 1976-06-14
CH599115A5 (ja) 1978-05-12
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