DE1543610A1 - Verfahren zur Herstellung von Aminosaeuren und Peptiden und deren Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Aminosaeuren und Peptiden und deren DerivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren und Peptiden
und deren Derivaten
Es ist bereits versucht worden, den Ji-iOriaylrest als Schutzgruppe
in der Peptidchemie zu verwenden, weil er vor allem als N ^S chut ζ gruppe für DiaHiino-carbonsäuren wie lysin und
Ornithin beim Auf bau. höherer Peptide außerordentlich günstige
Eigenschaften besitzt. So wurde z. B. nach J. Amer. ehem. Soc.
82(1960), Seite 3732 die Poraylgruppe beim Aufbau eines N*-
formylierten Tridekapeptid-ainids, des i«.-MSH (Melanocyten
stimulierendes Hormon) verwendet, nach J. Amer. ehem. Soc.
J3J3O961), Seite 487, bei dar Synthese eines Tricoeapeptids.
der. Seguenz 1-23 des Corticotropine, deaaen N*-Aminogruppen an
4 Lysinresten durch Pormylierung erfolgreich über viele Stufen
der komplizierten Synthese geschützt wurden.
Auch als N^Schutzgruppen von Aminosäuren wurde die Pormy!gruppe
nach J. Amer. ehem. Soc. 80(1958), Seite 1154, bei Peptidsynthesen.mit
gutem Erfolg benutzt.
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Die Abspaltung dieser Schutzgruppe bereitet jedoch vor allem
bei höheren iepti.jen groüe ochwierigkeiten. Bisher war nur die
Abspaltung durch saure Hydrolyse oder saure Alkoholyse,
• durch Oxydation mit HpCu und durch katalytische Reduktion
bekannt. Die saure Hydrolyse verläuft aber nur bei gewissen niedrigen teptiden befriedigend, da unter diesen Bedingungen
die Desanidierung von Glutamin und Asparagin und die !Spaltung
von 1-eptidbindun^en unvermeidlich sind. So konnte z. B. das
A- MSH aus öer oben erwähnten, geschützten Verbindung überhaupt nicht erhalten werden und das Tricosapeptid "
Corticotropin wurde aus der durch Formylreste geschützten
Verbindung nur mit 20-30:* Ausbeute erhalten; α aneben wurde
Spaltung von Peptidbindungen in erheblichem Umfang beobachtet.
Jie oxyuative Entformylierung verbietet eioh bei Anwesenheit
oxydatfcneeiapfindlicher Aminosäuren wie Methionin, Cystein,
Tryptophan, Tyrosin, Histidin, !Serin und Threonin. Die katalytiache Reduktion verläuft nur unter besonderen Bedingten»
unter den meisten Bedingungen, die in der Peptidchemie s. B.
sur Abspaltung von N-Carbobenzoxy- und O-Bensyl-gruppen angewandt ,werden ist ade N-Formylgruppe nach HeIv. chim Aota j|£
(1953), Seite 873, J. Amer/ ehem. Soe. 8i{i962), Seite 4470,
£2(1960), Seite 3727, §3.(1961), Seite 2294, itabil.
Ee wurde nun ein Verfahren sur Herstellung von Aminosäuren und
Peptlden und deren Derivaten gefunden, das dadurch gekennselohnet
itt, daß man N-Pprmyl-gruppen-haltige Aminosäuren oder Peptide,
bswo deren Derivate mit Ausnahme der Eetür mit prlaMren und
Sekundären Alkoholen mit mindestens äquiaolarsn Mengen an Hydsr allgeaeinen formel
H - KH - m - H1
der R Wasserstoff, Alkyl- oder, gegebenenfalls substituierte,
Afalkyl- oder Arylreste, Alkanoyl- oder Aroylreste, Alkyl- bsw,
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Aralkyl-oxycarbohylgruppen, Oarbumo. 1- οαer Thiocarbamoylgruppen
oder den Amidino-rest bedeuten, und R'Wasserstoff oder, falle
R einen ,vinyl* öder ;vrylrest bedeutet, ebenfalls einen Alkyl-,
oder Ar.ylrest bedeuten kann, umsetzt.
Aus J. Oheiu. Soc. 1963« üeite 58Q7, J. Araer. ehem. .doc. 83
(T96T), Seite 2294 und aus HeIv. chin. Acta J^( 1960), Seite
270, ist bekannt, daß sich N-Fοrrayl-Aminosäure- und ·
-peptidmeHyleäter unter Erhaltung der N-Porrnylgrüppe in Hydraeid«
überführen lassen* Der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrene
bei dem N-Porraylgruppen vondl-und^Aminogruppen bei Aminocarbesi·
sauren, AminodicarbonBäüren und Diarainocarbonsäuren abgespalten
werden, iet- daher besonders überraschend. Die■ ReaktionabediEigungfn können stark variiert" werden. So setzen sich sjatiaait·
N-Pornyldai iTate -wie z» 3. liw-Porrayl-Aiainoeäuren oder K^-Foreylamino-Bäur'en/init "A?#i«»;-Giirl5Oi3tylg;ruppen- 'unttr vtrglelchewtii·
milden Bedingungen um, «■».-3C.-"if?l 4'0~-6ü'*Std· ttehenlaietn der
Reaktionskomponenten bei RaiüBtiimpira
säuren nit subetituierter■ Carboxylg^p'p
eingesetz-t, empfiehlt es sich, 4ie Eeak,tion3-33i¥ ^n :v#-rlfcigsyat
bzw. üie Reaktionstemeratur zu erhöhen« Zweoteäßig erhöht
man Eur Verkürzung der Keakjt^oneieit di· Temperatur oberhalb
Zimiiertemperatur. t'eiat führt um die Reaktion bei 50-60°
während 5-15 3td. aus. Auch höhere Temperaturen sind möglich.
So let die Abspaltung der Formylgruppe bei IQO0 oft schon aaoh
10-20 Min. beendet. ■ ;. ; :. ■.■;■-.,..-.i..^·....-..,; ..--.- - ..... , ,.-. . .-,.
Um eine gute ,Auebeute .»u erhalten, verwendet man vorteilhaft
einen Überschuß an Hydraeinderivat; ia allgemeinen Arbeitet .
oan mit 2-10 »elarea tlbereohuB. Bei höheren Pe pt id en kMtOk
der Überschuß 100-200-moiiir sein.
!■ »llgemciiaen Arbeite t. man in Gegenwart eine β Lusungemittele.
Ale solch« Jcoaaen bevorsugt polare Löeungsaittel in
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wie Wasser und Alkohole, ζ. B. Methanol, Äthanol oder Benzylalkohol, Äther wie z. Ii. Tetrahydrofuran, Dioxyn
oder lilycolmonomethyläther, Carbonamide wie z. B* Mmethylacetariiid,
H-iiethylpyrrolidon, ferner Phenol, l-yridin und
deren .Derivate,, die bei der Heaktionstemperatur flüssig
sind, .auch Halogenkohlenwasserstoffe wie z. B. CKLorbenzol
können verwendet werden. Schließlich können einige Hydrazinderivate
selbst, wie z. B. ihenylhydrazin oder Carbäthoxyhydrazin
als Lösungsmittel dienen. Die .Zahl des Lösungsmittels
ist nicht kritisch; es muß lediglich die Reaktiouspartner
ausreichend lösen und gagen die verwenaeten Hydrazine
inert sein, üelbst in unpolaren Lösungsmitteln läuft die Aaaktion
noch ab.
Hydrazine können erfindungsgeoiäß beiapieleweiae verwendet
Werdens Hydr zin, H-Methyl-hyarazin, K-iithyl-hydraein, N-1-ropyl
hydrazln, N-Butyl-hydrazin, N-Aiayl-hydrazin, N-Ben«ylhyurazin
bzw. dessen ringeubstituierte Derivate, g^f. durch
Chlor-Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenylhydrazine,
Alkanoylhydrazine, vorzugsweise Acetyl-oder Iropionylhydraeine,
/.roylhydrazine wie Benzoyl- oder Toluylhydrasine. Al· Alkyl-
bzw. Aralkyloxycarbonylhydrazine kommen insbesondere Methy1-oxycarbonyl-,
Äthyloxycarbonyl-, Propyl^xycarbonyl-, tert,-Butyloxycarbonyl
bew. Bensyloxyoarbonyl-Hydrasine in Betracht·
Ks können auch Ν,Κ'-d.isubstitulerte Hydrazine, belepieleweiee
NjN'-Diaethylhydraein oder K-toethyl-N'-phenylhydreein verwendet
werden.
Die Hydrazine können als Basen und al· Sals· eohwmcher
Säuren, ζ. B. von Carbonsäuren,'eingesetst werden.Als
besondara vorteilhaft hat eich i. B. iieeigeaure erwiesen.
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N-3chutzgruppen wie Carbobenzoxy-, tert.-Butyloxycarbonyl-,
Tosyl- und Tritylgruppen ferner OH-ochutzgruppen wie ζ. Β.
Benzyl, tert.-Butyl, Tetrahydropyranyl oder 3H~Schutzgruppen
wie Benzyl-, Diihenylmethyl-, Tritylgruppen werden bei
dem erfindungsgemaßen Verfahren im allgemeinen nicht abgespalten,
eine Ausnahme bilaet,wie zu erwarten, z. 3, die Phthalylgruppe.
i eptidbiruiun^en und Carbonamld^ruppen bleiben erhalten. In
neutralem und vor allein schwach saurem Milieu ist keine Racemisierung festzustellen.
!lach dem Verfahren genäß der Erfindung ist es nunmehr ■ „ '
abglich, auch empfindliche Peptide aus ihren li-Pormylverbindun^en
hurauatellen. So wird das <f—MSH aus seiner Formylvcrbindung
in etwa BO/S-i^ur Ausbeute erhalten, was, wie oben
ausgeführt, mit den bisher bekannten /vbspaltunganethoden nioht
möglich war. Aus li^-forrnyliertera *" ACTH-25-amid wurden
in Abhängigkeit von den zur Spaltung verwendeten
Hydrazinen Ausbeuten von 60-80^, gegenüber 20-3O^ bei
der sauren Abspaltung gefunden, und "bei einen .weiteren Peptid
mit ACTH-Llequenz, dem N**-Porm.yl-2"10ACTH-5(y)-alu-tert.iutylester,
gelang die Entfoftijlierunc mit 70-909* Ausbeute.
Die Isolierung der entformylierten Aminosäuren und Peptidt
bzw. leptidderivate riohtet eich nach den Loalichkeiteeigenschaften
der Verbindungen. Wird die Abspaltung der N-Forayl- '
gruppen z. B. mit Hydrazin-acetat vorgenommen, so kann Zugabt
von Aceton, in dem Hydrazin durch Azinbildung leelich let«
suj* Isolierung der gewünsohten Verbindungen führen, wenn
diese in Aceton unlöslich sind. Das ist bei Aminosäuren und bei höheren Feptiden fast immer der Fall· Man kann aber auch,
falls die zu isolierenden Aminosäuren oder Peptide neutral sind, d. h., wenn die Summe der positiven und negativen
Ladungen null ist, durch gleichzeitige Behandlung des Reaktionsprodukte in Lösung mit schwach sauren und schwaen
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basischen Ionenaustauscher Hydrazinsalze entfernen und das
Keaktionsprodukt nach tfindainpfen der Lösung durch Prillen mit
einen geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Äther, Essigester
oder Aceton isolieren. Liegen saure Verbindungen als L'ndproüukte
vor, dann wird nur nit einen schwach, sauren Ionenaustauscher behandelt. Besonders einfach gestaltet sich die Isolierung,
wenn zur /-.bapaltung von U-FOmVl0TUppen iitherlöslich·
Derivate des Hydrazine wie beispielsweise Ϊ hen>.lhydrazin oaer
insbesondere rcyl-hydrßüine wie Ciarbalkoxy-hydrazine verwandet
werden. K&ch beendeter Reaktion, die auch oft ohne Zugab·
eines Lösungsmittels , gegebenenfalls in Schmelze, ausgeführt
wird, fällt man die Aminosäure oder das Peptid mit Äther aus.
Die Verfahrensprodukte können alt Therapeutika
finden oder zur Herstellung anderer therapeutisch wert
voller Peptide als Zwischenprodukte eingteetet werden.
- 7 10983171402
BAD ORlG^AL
Fw 5170 -7 -«'■■■
In den Beispielen werden einige Abkürzungen verwendet, die in der Peptidchemie gebräuchlich sind:
BOC bedeutet tert.-Butyl-oxycarbonyl t3u 1V tert. -Butyl
For " Pormyl
BOC bedeutet tert.-Butyl-oxycarbonyl t3u 1V tert. -Butyl
For " Pormyl
Rf(A) " R^-VVert im Laufmittel A
(n-Butanol / Essigsäure / Pyridin / nasser )
30 : 6 : 20 : 24
aufsteigendwährend 16 Btd. bei Raumtemperatur. Die angegebenen
H->-'.7erte k'
variieren.
H->-'.7erte können in Abhängigkeit mit dem Alter ats Lauf mittels
1,6 g Formyl-L-Leuciri, 1,24 ecm 80·/ύ Hydrazinhydrat und 1,2 ecm
Essigsäure werden in 8 ecm 50-^ Äthanol 16 Std. bei 50 aufbewahrt.
Nach dieser Zeit sind 1,0 g L-Leucin ausgefallen. Man saugt vom Niederschlag ab, dampft aas iiltrat im Yakuuin ein
'and versetzt mit 10 ecm Aceton. Dabei bleiben weitere 0„12 g
L-Leucin unlöslich zurück. Man filtriert ti en Niederschlag ab
und wäscht ihn mit Aceton und Äthjanol. Gesamtausbeute 1,12 g
5# d. Th)
1,6 g Formyl-L-Leucin, 2,24 g üemicarbazid-hyurochlorid und
1,6 g Natriumacetat werden in 13 ecm 50 ρ Äthanol 16 3td.
bei 50 aufbewahrt. Man saugt von ausgefallenem L-Leucin (0,8 g)
ab und dampft das FiItrat im Vakuum zur Trockene ein. Beim
Versetzen des Rückstandes mit Aceton bleibt ein Niederschlag
zurück, der abgesaugt und mit 7 ecm 50$ Äthanol digeriert wird.
Man erhält so weitere 0,11 g L-Leucin, zusammen 0,91 g (69,5$
i. Th.)
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Beispiel 3 ' 1543610
195 mg Formyl-L-then;y lalarin werden in 0,6 acm Mme thy !acetamid
gelöst. Man versetzt die Lösung mit 0,5 ecm Pheny.lhydraz.in . ' ■
und erwärmt 6 Std» auf 60°* Buren Fällen mit Äther und
Digerieren der Fällung erhält man 1,06 g !-Phenylalanin (64»3'/«)
Beispiel 4 - '
386 mg Foray1-L-Phenylalanin werden mit 1,3 g tert.-Butyl-oxycarbonyl-hydrazid
30 Min« auf dem dampfbad erwärmt. Mach dem
Erkalten gibt man 5 ecm Äther zu und isoliert 308 mg L-Phenylalanin
(93,5:*)
193 mg Formyl-L-Pheny!alanin v/erden in 2 ecm Dime thy !,acetamid
gelöst. Man versetzt mit 0,3 ecm 80$ Hydrazinhydrat und 0,3 ecm
Essigsäure und hält 6 Std. bei 60°. Danach gibt man .Äther zu,
dekantiert v.on der-Fällung ab und behandelt aiese mit 15 ecm
Aceton. Man erhält so 129 mg L-Pheny!alanin (78,2>)
193 mg Formyl-L-Fhenylalanin werden mit 0,5 g Phenol und 0,3 ecm
Phenylhydrazin versetzt und 20 Std. bei 50° gehalten. Zur Aufarbeitung
versetzt man mit 5 ecm Äther, filtriert den Niederschlag
ab und wäscht ihn mit Aceton und Äther. Ausb. 90 mg CS8#)
Beispiel 7 ·
193 mg%*Formyl-L-Phenylalanin werden in 10 ecm 2M Hydrazindiaeetatlösung
74 Std. bei Raumtemperatur aufbewahrt. Kan engt im Vakuum auf ein Kleines Volumen ein und versetzt den Rückstand
mit Aceton. Man erhält so 108 mg !-Phenylalanin (65,5$)
1»43 g Formyl-L-Prolin werden in 5 ecm Äthanol gelöst und nach
Zusatz von 6,5 g tert.-Butyl-oxycarbonyl-hydrazid 3 Std. auf
70° erwärmt. Man dampft im Vakuum ein, versetzt den Rückstand
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BAD OR^NAL
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mit Äther und .filtriert 862 mg L-Prolin (75$) ab.
500 mg N^-Garbobenzoxy-N^-Pormyl-L-Lysin werden in 10 ecm
methanolischer 2M HydrazinacetatlöBung unter Zusatz von 0,6 ecm
Essigsäure 15 Std. auf 50 erwärmt. Dann dampft, man'im Vakuum
zur TroGkene ein und versetzt den Rückstand mit Aceton. Wan erhält
350 mg flr^-Oarbobenzoxy-L-Lysin (76$), das mit authentischem Mate rial
identisch ist.
Beispiel 10 '
432 mg Formyl-Leucyl-Glycin (For-Leu-Gly-OH) werden in 10 ecm
2M methanolischer Hydrazinacetatlösung während 20 3td. auf
50° erwärmt. Man bringt im Vakuum zur Trockene, versetzt den
Rückstand mit 5 ecm Aceton und erhält so 181 mg Leucyl-giycin.
Das "Piltrat wird wieder eingedampft, der Rückstand wird in 30 ecm
50$ Methanol aufgenommen und mit 3 ecm Ionenaustauscher Amberlite
IRC-50 und 10 ecm Amberlite IR-45 gerührt. Dann filtriert man
vom Ionenaustauscher ab, dampft im Vakuum zur Trockene ein und versetzt
den Rückstand mit wenig Aceton. Man erhält so eine zweite Menge (67 mg) Leucyl-giycin, insgesamt 248 mg (66$ d. TH.)
432 mg" Formyl-Leucyl-Glycin (Por-Leu-öly-OH) werden in 10 ecm
2M Hydrazindiacetatlösung in Methanol 74 Std. bei Raumtempelia
tür aufbewahrt., Man behandelt die. Lösung nach Zugabe von 20 ecm
40$ Methanol gleichzeitig mit 4 ecm Ionenaustauscher Amberlite
IRC-50 und·15 ecm lR-45, wäscht nach 30 Min. Rühren gründlich mit
5"0J/j Methanol und dampft die Filtrate im Vakuum zur Trookene ein.
Nach Vareiben des Rückstandes mit wenig Aceton erhält man
220 mg L-Leucyl-Glycin (58,5yj)
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ϊ» 5170 .
a)1,52 g BOC-Ser-Tyr-Ser-Ket-GluiOtBui-His-Phe-Arg-Try-Gly-OH,
hergestellt nach Chem. Ber. £§(1963), Seite '1080, weiden analog
der Deutschen Patentanmeldung F 48 417 IVb/12q (Fw 4t31 ) mit
2,0 g H-Lys tFory-Pro-Val-Gly-LysiijOri-LysiForJ-Argr-Arg-Pro-Val-Lys(For)-Val-Tyr-NH2,3
HCl in Anwesenheit von 280 mg 4-Nitrophenol und 1,0 g Dicyclohexyl-carbodiimid in 25 ecm
Dimethylacetamid/pyridin(1:1) durch Rühren während 4 Tagen bei
Raumtemperatur umgesetzt. Man fällt durch Zugabe von Essigester ein Rohprodukt aus, daß durch Chromatographie an Gar 1>
oxy met hy 1-cellulose analog J. Amer. ehem. ooc. 84(1962), Seite 4475 gereinigt
wird und erhält 1,8 g B0C-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu(OtBu)-His-Phe-Arg-Try-Gly-LysiForJ-Pro-Val-Gly-Lysi^orJ-LysiForJ-Arg-Argiro-Val-LyS(J)1Or)-Val-Tyr-HHp.
als· Acetat.
b)Zur Abspaltung der N^ -Formylgruppen löst man die Verbindung in
60 oca 2hi Hydrazinacetatlosung in Methanol, gibt 3,6 ecm
essigsäure zu und bewahrt 1b Std. bei 50° unter Stickstoff auf.
Dann engt .man im Vakuum stark ein, fällt die entJP^rmylierte
Verbindung durch Zugabe von 200 ecm Aceton aus ,und wäscht den Niederschlag mit Aceton. Ausbeute 1,7 g
Diese Verbindung wird zur Abspaltung von BOC- und tert.-Butyl-Sehutzgruppen
1 Std. bei Rawerteniperatur in 17 ecm 90$ Trifluoressigsäure
unter Zusatz von 0,1 ecm Tliioglycolsäure aufbewahrt. Durch Zugabe von 200 ecm Äther wird das
1-2'3 '-
Cortieotropin-23"amid als Trifluoracetat ausgefällt, .,„usbeute
1,65 g.
Erneute Chromatographie an Carboxymethylcellulose nach der Deutschen Patentanmeldung F 45 044 IVb/ 12q (Fw 4694) er(;ibt
1-23
1,15 g chromatographisoh reines Cortieotropin-23-amiti. als Acetat (70$) R. (A) 0,23
1,15 g chromatographisoh reines Cortieotropin-23-amiti. als Acetat (70$) R. (A) 0,23
a)2,0 g B0C-Tyr-3er=-Met-Glu(0tBu)-His-ihe-Arg-T?y-Gly-0H,
hergestellt nach Z. Naturforschg. 19 b (1964), Seite 8Sh, ^r,
unter heftigem Rühren bei -10° in 10 ecm Absoluter Trx.Vi ucy-.;.
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BAD ORIGINAL
Λ-Ιί/Bt, ;■ --^-1, ;■■.! i-i.n. -fällt ϊϊ.αη mit 100 ecm Äther ein k-ohprodukt·-
aus, - ;. .."-ι.- λ: irji^ung in 50 ecu 90>« Methanol-iielü gelöst wird»'·
■i-..aif il.blt '-v:-i .,iiUiatei-tperatur und ^ibt Tri&thylaruin'bis- etwa \
pH 71 b "U, saUtjt den iiiedersolilag ab·lind wäscht ihn mit 90$ ke- \
thtuiol und Äther. Aüsb. 1, ~)& g H-Tyr-ßer-I.Tet-Glu(ütBu)-His--Ihe ;
Arfj-Try-vUy-üH Hf(A) r 0,65.
).1t-56. g der nach a) gewonnenen Verbindung werden in 10 ecm Uinethylacetasiid
auspendiert« tia« gibt 340 ecm Ämeisensäure-nitrophenyleeter
zu und erhält nach einiger Zeit eine dicke'Gallertec
Man beläßt über- Nacht bei Raurat em pera tür, erwärmt daiin^noch
v Qtd« auf 50° und fällt mit 100 com Essigester / i'itner (1:1).
■.. *1 g For
δ-3 bereits ohroiaatographisch rein ist. Rf(A) s-0,"81 '=■ "■
c)3vö mg- des nach b) .erhaltenen H^-Forrnyl-nonapep^ias..werden i:v,
2M IlydraiiiiidiaoetatlöBung in Methanol 20 o-td-e. bei "T'"' -^"y:-
!führen auf: "-f/ahrt· Man engt dann ira Vakuum stark ein und fällt
- s»it 10 ecm Ace-ton ein Rohprodukt aus,, das durch /.uskochen
mit 2 com 9u;i Me;iiia.nol gereinigt wirei<>' Aus.b. 210 mg ent- :-
formyliertes Monapeptid (Vj^)., -^s ε.^.: Filtrat laissen sich
60 mg Substanz isolieren, dit* aber ·?-,ν -^oΜ-«-«: ^eil aus nicht»
uaigesetstem Material bestehen.
Beispiel 14 ' .,
a)3*5-g Ace ty l-der-2yr~i3er-l.:et-vilu (OtBu) -Hi s-»i lie-Ar^j-" ry-üly-OII,
hergestellt nach HeIv. chin. Acta 44,(1963)» Jeit© 870 werden analog
der dort gegebenen Vorschrift mit 2,1 g H-Lys(Por)-iro-Val-KHg,
HCl, HpO1 hergestellt nach J. Arner. ehem. ;ioc. §2(1.960), Jeite 3727,
unter Zusatz von 0,35 ml Triäthylamin umgesetzt. Man erhält 4,0 g
Tridekapeptid, das nach Wa-achen mit Essi^eistcr-und passer öhromatogruphisoh
einheitlich ist. Ausb. 3,6 g.. Das Produkt wird zur Abspal tun,
des tert.-Butylestere in 30 com 'Irifluoressi^säure gelöst,. Jiach
1 Std. fällt man mit 300 con jlth^r 3,4 &■ noch an der lli'-A-minQ-.
gruppe fonayliertesct.- MSH aus. '
: - 12 - Λ : ■
I
9 0983 1/.U0.2
BAD
Fw 5170
b)3,4 g der nach a) hergestellten Verbindung löst man in 300 ecm
2M Hydrazindiacetat in Methanol und läßt 14 3td. bei 50-52°
Btehen. Dann engt nan im Vakuum auf ein kleines Volumen ein und versetzt mit 200 ecm Aceton, wobei 2,7 g Acetyl-Jer-Tyr-Ser-Metaiu-His-Ihe-Arg-Try-Gfy-Lys-iro-Val-Ni^ (<£-MSH) erhalten werden. Die Verbindung ist frei von Ausgangsmaterial und nahezu chromatographisch rein. ·
Btehen. Dann engt nan im Vakuum auf ein kleines Volumen ein und versetzt mit 200 ecm Aceton, wobei 2,7 g Acetyl-Jer-Tyr-Ser-Metaiu-His-Ihe-Arg-Try-Gfy-Lys-iro-Val-Ni^ (<£-MSH) erhalten werden. Die Verbindung ist frei von Ausgangsmaterial und nahezu chromatographisch rein. ·
- 13 -
909831/1402 SAD
Claims (1)
- Pw 5170P a t e η tans ρ ru c hVerfahren zur.Herstellung von Aminosäuren und teptiden und deren Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man N-J?ormyl— gruppen-haltije Aminosäuren und Ieptiden bzw. deren Derivate mit Ausnahme der Ester mit primären und sekundären Alkoholen mindestens äquimolare Mengen an Hydrazinen der allgemeinen FormelR-NH-NH-R'in der R Wasserstoff, Alkyl- oder, gegebenenfalls substituierte, Aralkyl- oder Arylreste, Alkanoyl- oder Aroyl-, Alkyl- bzw. , ^, Aralkyl-oxycarbonyl-, Carbamoyl-, Thiocarbamoylgruppen oder den Amidino-rest bedeuten, und R1 Wasserstoff oder, falls R für einen .ilkyl- oaer Arylrest steht, ebenfalls einen .».lkyl- oder Arylrest bedeuten kann..909831/1402
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