DE1922185C3 - Peptidamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arznei- - Google Patents
Peptidamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arznei-Info
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Description
30
35
Die Erfindung betrifft neue Peptidamide der allgemeinen Formel R-L-Methionylglycyl-L-tryptophyl-L
- methionyl - l - aspartyl - L - phenylalanin - amid und deren pharmakologisch verträglichen Salze, in der
R der L-Aspartyl-O-sulfat-l-tyrosyl-, l-Arginyl-L-aspartyl-O-sulfat-L-tyrosyl-,
L-Aspartyl-L-arginyl-L - aspartyl - O - sulfat - L - tyrosyl-, L - Seryl - l - aspartyl-L-arginyl-L-aspartyl-O-sulfat-L-tyrosyl-
oder Isoleucyl - L - seryl - l - aspartyl - L - arginyl - l - aspartyl-O-sulfat-L-tyrosylrest
ist.
Zu den erwähnten Peptidsalzen gehören z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Acetate, Fluoracetate, ζ. Β.
das Trifiuoracetat, Chloracetate, ζ. B. das Dichloracetat, sowie Ammoniumsalze, z. B. des Dicyclohexylamins,
des Triäthylamins, des Morpholine oder des Pyridins.
Die Peptidamide der Erfincung enthalten die Aminosäurereste der Aminosäuren L-lsoleucin (He),
L-Serin (Ser), L-Arginin (Arg), i.-Tyrosin (Tyr), L-Asparaginsäure
(Asp), L-Methionin (Met), Glycin (GIy), L-Tryptophan (Try) und L-Phenylalanin (Phe).
Die Peptidamide der Erfindung besitzen Cholecystokinin-Aktivität,
d.h., sie haben die Fähigkeit, die Gallenblase zur Kontraktion anzuregen. Deshalb
können sie als diagnostische Hilfsmittel bei Röntgen-Untersuchungen
der Gallenblase in gleicher Weise wie Cholecystokinin verwendet werden. Für diese Zwecke
können sie Tieren, z. B. Katzen oder Hunden, in Einzeldosen von etwa 0,0002 bis 0,0003 mg pro Kilogramm
Körpergewicht intravenös oder subkutan verabreicht werden.
Die Peptidamide der Erfindung lassen sich nach foleendem Reaktionsschema (s. Sp. 3 und 4) herstellen,
in dem B1 Benzyl ist und X und Y die unten angegebene Bedeutung haben.
Zwei der Äüsgangsverbindungen, nämlich tert.-Butyloxycarbonyl-ß-benzyl-L-Serin
und tert.-Butyloxycarbonyl -/.' - benzyl -L^ aspartyl - L - tyrosin - benzylpxycarbonyl
- hydrazid, sind bekannt. Zur Herstellung der Ausgangsverbindung L - Methionylglycyl-L
- tryptophyl - L - methionyl - L - aspartyl - l - pheny lalanin-amid
setzt man Glycyl-L-tryptophyl-L-methionyl
- L - aspartyl - l - phenylalanin - amid - trifiuoracetat mit tert - Butyloxycarbonyl - L - methionyl - 2,4,5 - trichlorphenylester
um. Zur Bildung der Polypeptide mit den in nebenstehendem Reaktionsschema angegebenen
Peptidsequenzen bedient man sich bekannter Verknüpfuhgsmethoden der Peptidsynthese. Zuerst
werden Teilsequenzen gebildet, indem man die Aminosäuren einzeln aneinander kondensiert und dann die
erhaltenen Peptide miteinander zum gewünschten Polypeptid verknüpft.
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Peptidamide der Erfindung ist die schrittweise Addition
der einzelnen Aminosäuren an L - Methionylglycyl-L - tryptophyl - l - methionyl - l - aspartyl - L - phenylalanin-amid.
Solche Additionen werden durchgeführt, indem man z. B. die zu addierende Aminosäure an der Aminogruppe
z. B. durch überführung in das entsprechende tert.-Butyloxycarbonyl-Derivat schützt, die
Carboxylgruppe z. B. durch Überführung in den entsprechenden Nitrophenylester aktiviert und den aktiven
Ester mit einer anderen Aminosäure oder einem Peptid umsetzt.
Als für das vorstehend geschilderte Verfahren geeignete Aktivierungsgruppen können alle Gruppen
genannt werden, die die Säuregruppe reaktiver machen, z. B. gemische Anhydride (was normalerweise die Acylierung
eines Amins mit gemischten Anhydriden, z. B. einer Aminosäure mit Isovaleriansäure, einschließt).
Azide, Säurechloride, Reaktionsprodukte mit Carbodiimide^ reaklive N-Acylverbindungen,
O-Acylhydroxylaminderivate und aktive Ester, z. B.
Alkylester mit elektronenanziehenden Substituenten, Vinylester, Enolester, Phenylester, Halogenphenylesler,
Thiophenylester, Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester und Nitrophenylthiolester.
Zur Bildung der Peptidsequenzen nach dem vorstehend geschilderten Verfahren können als Hydroxylschutzgruppe
die Benzyl-, tert.-Butyl- oder Tetrahydropyranylgruppe verwendet werden. Zum Schutz
der Carboxylgruppe eignen sich die Methyl-, Äthyl-, tert.-Butyl- oder Benzylgruppe. Die Guanidinogruppe
kann durch die Nitro-, Tosyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe
oder durch Protonierung geschützt werden. Als Aminoschutzgruppe (X und Y in den oben
angeführten Formeln) eignen sich die Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, Trifluoracetyl-
oder o-Nitrophenylsulfenylgruppe; letztere darf allerdings
nicht zusammen mit der tert.-Butyloxycarbonylgruppe verwendet werden.
An dieser Stelle sei noch darauf hingewiesen, daß die obenerwähnten Schutzgruppen X und Y verschieden
sein müssen, da X zur Addition der nächsten Aminosäure in der Sequenz selektiv entfernt werden
muß.
Verschiedene Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppen X und Y sind bekannt. Da jedoch eine selektive
Entfernung von X notwendig ist, hängt das Verfahren von der verwendeten Schutzgruppe ab. Zum
ο—< ο
m—
OO
I χ
νχ-
"<8
PQ-
•Ι-
a:
PU
α. H
E?
mN
1T1
OO
ο.
ι—
Χι' Ι-·
O ^ οο—H
ε?
| -Phe | ■ ■ > | -Phe | |
| -Asp- | — Asp- | ||
| -Met- |
X
(S OO |
-Met- | |
| -Trp- | -Trp- | ||
| f-Gly- | -GIy- | ||
| Met- | Met- | ||
|
X
6 00 — |
-Tyr- | -Tyr- | |
| -Asp- | -Asp- | ||
| -Arg- | -Arg- | ||
| -Asp- | -Asp- | ||
| -Ser- | -Ser- | ||
|
I
O |
I
υ |
||
OO
X X
Beispiel kann die tert.-Butyloxycarbonylgruppe durch
Behandlung mit Säure, z.B. Trifluoressigsäure, entfernt
werden. Zur Entfernung der Benzyloxycarbonylgruppe eignet sich die Hydrogenolyse, z. B. in Gegenwart
von Palladium auf einem Holzkohlekatalysator. Die Trifluoracetylgruppe kann durch Behandlung mit
einem nucleophilen Agens, z. B. Hydrazin in Methanol.
Natriumhydroxyd in Methanol oder einem Alkoxyd, wie Natriummethylat oder Natriumälhylat, entfernt
werden. Zur Entfernung der o-Nitrophenylsulfenylgruppe
eignen sich die Behandlung mit verdünnter Säure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure wie Bromwasserstoff
oder Chlorwasserstoffsäure, in Lösungsmitteln wie Äthylacetat, Äther, andere Alkylester
oder Alkyläther, oder die Behandlung mit einem schwefelhaltigen, nucleophilen Agens, z. B. Natriumthiophenolat
oder -nitrothiophenob.t. Durch diese Verfahren erreicht man eine selektive Abspaltung
der Schutzgruppen X. Zur Bildung des geschützten Peptidhydrazid-Zwischenproduktes entfernt man selektiv
die Gruppe Y, wobei man sich je nach der Schutzgruppe eines der oben angeführten Verfahren
bedient.
Die Hydroxyl-, Carboxyl- und Guanidinoschutzgruppen werden durch bekannte Reaktionen, wie
Hydrogenolyse, Behandlung mit Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, durch Behandlung mit Alkali, z. B. Natrium-
oder Kaliumhydroxyd, oder durch Behandlung mit Natrium in flüssigem Ammoniak entfernt.
Zur Sulfatierung der einen Tyrosinrest enthaltenden Peptidamide der Erfindung behandelt man das Peptid
in der Kälte kurz mit konzentrierter Schwefelsäure. Die Sulfatierung wird wesentlich erleichtert und die
Ausbeute an dem gewünschten Peptidester beträcht-Hch erhöht, wenn man zu der konzentrierten Schwefelsäure
Kaliumhydrogensulfat, z. B. 5 bis 20 Mol Kaliumhydrogensulfat pro Mol Peptid, zusetzt. Man führt
die Reaktion etwa 3 bis 8 Stunden bei Temperaturen unterhalb von 200C, vorzugsweise unter 00C, durch.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
L-Methionyl-glycyl-L-tryptophyl-L-methionyl-L-aspartyl-L-phenylalanin-amid
A. tert.-Butyloxycarbonyl-L-methionyl-glycyl-
L-tryptophyl-L-methionyl-L-aspartyl-L-phenylalanin-
amid
3,8 g Glycyl - l - tryptophyl - L - methionyl - L - aspartyl
- L - phenylalanin - amid - trifiuoracetat werden in in einem Gemisch aus 45 ml Dimethylformamid und
1,4 ml Triäthylamin gelöst, und 2,5 g tert.-Butyloxycarbonyl-L-methionin-2,4,5-trichlorphenylester
werden zugegeben. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit
Äthylacetat verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthylacetat und Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3,4g; F. 180 bis 1820C; UV-Ab-Sorptionsspektrum
Xmax 238 πΐμ (r =s 5275) und 290 πΐμ
(f=4850).
B. 3,1 g geschütztes Hexapeptid aus A werden in 20 ml kalter Trifluoressigsäure gelöst, und die Lösung
wird 25 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gehalten. Durch Zugabe von
250 ml Äther wird das Trifluoracetat gefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und
45 getrocknet. Die quantitative Aminosäure-Analyse nach saurer Hydrolyse ergibt folgende Werte:
Asp = 1,02, GIy = 0,97, Met = 1,91, Phe = 1,00.
tert-Butyloxycarbonylnitro-L-arginyl-zi-benzyl-L-aspartyl-L-tyrosin-benzyloxycarbonylhydrazid(I)
1,25 g L- Aspartyl - L - tyrosin - benzyloxycarbonylhydrazid-trifluoracetat
werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt.
0,28 ml Triäthylamin und 915 mg tert.-Butyloxycarbonylnitro
- L - arginin - N - hydroxysuccinimid - ester werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur
gehalten, und nach 2,3 und 6 Stunden werden nochmals jeweils 83 mg aktiver Ester zugegeben.
Nach einer Gesamtreaktionszeit von 24 Stunden werden 200 ml Äthylacetat zugegeben, und die Lösung
wird mit 20%iger wäßriger Citronensäure und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthylacetat/Diäthyläther
kristallisiert. Ausbeute: 1,31 g. Verteilung im System Chloroform—Toluol—Methanol—Wasser
(6:4:8:2), K = 1,4.
Nitro-L-arginyl-^-benzyl-L-aspartyl-L-tyrosinbenzyloxycarbonyl-hydrazid-trifluoracelat
(I I)
1,11g I werden in 7 ml Trifluorcssigsäure gelöst.
Die Lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther aufgeschlämmt. Ausbeute: 1,04g. Papierchromatographie
im System Butanol—Pyridin—Essigsäure—
Wasser (30:20:6:24). Rr = 0,75.
tert.-Butyloxycarbonyl-zi-benzyl-L-aspartyl-nitro-
L-arginyl-ß-benzyl-L-aspartyl-L-tyrosin-benzyloxy-
carbonyl-hydrazid (III)
Zu einer eiskalten Lösung von 1,04 g II in 5 ml Dimethylformamid werden 0,17 ml Triäthylamin und
anschließend 650 mg terL-Butyloxycarbonyl-ZJ-benzyl-L-asparaginsäure-p-nitrophenylester
gegeben. Nach dreistündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 100 ml Äthylacetat verdünnt. Die Lösung
wird mit 20%iger wäßriger Citronensäure und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestillierl, und der Rückstand wird in einem Gemisch
aus Äthylacetat und Hexan aufgeschlämmt. Ausbeute: 1,08 g. F. (90) 110 bis 117°C. Dünnschichtchromatographie
an Kieselgel im System Chloroform—Methanol (9:1), Rf = 0,6.
tert.-Butyloxycarbonyl-L-aspartyl-L-arginyl-L-aspartyl-L-tyrosin-hydrazid(IV)
Eine Lösung von 900 mg III in einem Gemisch
aus Methanol, Essigsäure und Wasser (2:1:1) wird 24 Stunden über 150 mg 10%igem Palladium-Holzkohlekatalysator
hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wird mit Äthanol behandelt und abfiltriert.
Ausbeute: 402 mg. Die Titration des Hydrazid-Slickstoffs
ergibt einen Wert von 4,08%; berechnet: 4,1%.
tert.-Bulyloxycarbonyl-L-aspartyl-L-tyrosinhydrazid
(V)
Eine Lösung von 5 g tcrL-Butyloxycarbonyl-zf-bcnzyl-L-aspartyl-L-tyrosin-bcnzyloxycarbonyl-hydrazid
in einem Gemisch aus Methanol, Essigsäure und Wasser (2:1:1) wird 4\/2 Stunden über 800mg 10%-igem
Palladium-Holzkohlekatalysalor hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthyiacetal aufgeschlämmt. Ausbeute:
3,1 g. Die Titration des Hydrazid-Stickstoffs ergibt einen Wert von 6,12%; berechnet: 6,8%.
tert.-Butyloxycarbonyl-L-aspartyl-L-tyrosyl-L-methionyl-glycyl-L-tryptophyl-L-methionyl-
L-aspartyl-L-phenylalanin-amid(VI)
Eine Lösung von 100 mg V in 4 ml Dimethylformamid wird mit 0,12 ml konzentrierter Salzsäure versetzt
und in einem Trockeneis-Acetonbad auf — 200C gekühlt. Man läßt die Temperatur des Kühlbades auf
-15°C steigen und gibt 0,125 ml 14%ige wäßrige Natriumnitritlösung zu. Nach 5 Minuten senkt man
die Temperatur des Kühlbades auf —25° C und gibt 0,26 ml N-Äthylpiperidin und anschließend eine Lösung
von 180mig L-Methionyl-glycyl-L-tryptophyl-L
- methionyl - L - aspartyl - L - phenylalanin - amid - trifluoracetat
in 1 ml Dimethylformamid zu. Das Reaktionsgemisch wird bei 5° C stehengelassen. Nach
24 Stunden wird eine weitere, aus 40 mg V gewonnene Menge tert. - Butyloxycarbonyl - L- aspartyl - L - tyrosinazid
zugegeben. Nach weiterem 24stündigem Stehen bei 5° C wird das Reaktionsgemisch in 30 ml l%ige
Essigsäure gegossen. Der Niederschlag wird getrocknet. Ausbeute: 2(X) mg. Nach Umkristallisation aus
Äthanol F. 188 bis 189° C.
tert-Butyloxycarbonyl-L-aspartyl-L-arginyl-L-aspartyl-L-tyrosyl-L-methionyl-glycyl-L-tryptophyl-...^
i^methipn^l^
i^^n^&CTmgl^onSi^O^nffS^Oll^^ffiiimeiSiyi^
i.-Aspartyl^V-sulfonyl-L-tyrosyl-L-methionyl-glycyl-
i.-tryptophyl-L-methionyl-L-aspartyl-
L-phenylalanin-amid (VIII)
A. Eine Lösung von 320 mg VI in 7 ml Trifluoressigsäure
wird bei Raumtemperatur 15 Minuten unter Stickstoffatmosphäre gehalten. 100 ml Äther werden
zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, gründ-
lieh mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 280mg Material. Dieses wird in 20ml auf -200C
gekühlte, konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Die Lösung wird 75 Minuten lang in einem Trockeneis-Acetonbad
von — 200C gehallen. Die Lösung wird
dann in 80 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, nochmals in 30 ml Eiswasser suspendiert
und mit so viel 4n-Natronlauge versetzt, bis eine klare Lösung entsteht. Man bringt den pH-Wert
der Lösung mit verdünnter Schwefelsäure auf 4, zentrifugiert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht
zweimal mit Eiswasser und trocknet. Ausbeute: 155 mg. Durch Chromatographie an DEAE-Sephadex
mit Ammoniumcarbonatpuffer erhält man 30 mg des gewünschten Oclapeptid-sulfat-esters.
B. Eine Lösung von 330 mg VI wird in 7 ml Trifluoressigsäure
bei Raumtemperatur 15 Minuten unter Stickstoffatmosphäre gehalten. 100 ml Äther werden
zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält
300 mg Material. Dieses wird unter heftigem Rühren portionsweise in 18 ml, auf —20° C gekühlte, konzentrierte
Schwefelsäure gegeben. Nach 15 Minuten wird eine Lösung von 408 mg Kaliumhydrogensulfat in
3 ml konzentrierter Schwefelsäure zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wird 75 Minuten bei —15° C gerührt
und dann 285 Minuten bei —7° C stehengelassen. Die Lösung wird in 400 ml kalten Äther gegossen.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Äther gewaschen und in kaltem Wasser suspendiert. Man
versetzt vorsichtig mit so viel 2n-Natronlauge, bis eine klare Lösung entsteht. Nach Ansäuern mit
1 η-Salzsäure fällt der gewünschte Octapeptid-sulfatester aus. Ausbeute: 200mg. [n]? = -18,4° (c = 0,7;
In-NH3).
IR-Absorptionsspektrum (KBr) 1050 und 1250 cm ~ \
UV-Absorptionsspektrum ).max (0,In-NaOH): 280
(f = 4850) und 288 πΐμ (f = 4230), Schulter bei 273 πΐμ
(f = 4650).
-wäßrigen ''NatnuiriniiSHosuSJ zn Nach. -ό'ΎΛinulin
kdi^feh|
EdesKiihlbade|aui 2l
lpipendm üncfaäsctlK lii iid
ι \spiii\l ι Ii m\l ι .isput\l ' siillon\l
ι l\i<>s\l ι InCt]IiOIIvI1 ul\i.\l ι -lr\plopluI
ι mitlnonvl ι ispiml ι'ρΙκηνΙιΗηιη iniiii(l\)
\ I mi.1 I (isima » r "1^U in· VII in 6 ml ΓηΙΙιιοί
iiiif λιιιΙ lv.1 KjumtciüfKr nur 1 S1M]IUJiCIi iinlLi
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und mit Alliei gcunscliLn jA'usbeuljL ^1'2"A"
MptiTii'w rdin2Uiitl<in7Linrm ifo^LjuTis^o
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»eben Nach cm nindipim.jbu.ln. 11* im KiThTbad wird
die 1 osufm^jri "](X)InI „1 iswasscf "cTOben^Dcr'^c
nirdctcNicdeisclila^wird'ab'/cr'trifugKrt'uhclirTplI
ester wird nach Chromatographie ab DFAF.-Sephadex mit Ammoniumcarbonatpuffer isoliert. Ausbeute:
32 mg.
B. Man verfährt wie im Beispiel 9 B.. verwendet aber an Stelle von Vl die entsprechende Menge VII.
Man erhält in euter Ausbeule das uewünschte Decapcplid-suirat.
M = -25,7' (c = 0.7: In-NH.,).
IR-Absorptionsspektrum(KBr) 1050und 1250cm '.
UV-Absorptionsspektrum >.„wx (0.1 n-NaOH): 280
(.· = 4750) und 288 ma 0 = 4250). Schulter bei 273 ΐημ ίο
(,· = 4600).
Beispiel 11
teit.-Bulyloxycarbonyl-O-bcnzyl-i.-serinbcnzyloxycarbonyl-hydrazid
(X)
Eine Lösung von 3 g lert.-Butyloxyearbonyl-O-benzyl-L-serin-
und 1.7 g Bcnzyloxycarbonyl-hydrazin in 20 ml Melhylenchlorid wird in einem Eis-Wasserbad
gekühlt. 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid werden zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden im Kühlbad
und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der «ebildete Niederschlag wird abfillriert, und das Pillrat
wird mit 20%igcr wäßriger Citronensäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogcncarbonatlösung und
Wasser gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abdestilliert. Man erhält 4,3 g öliges Produkt. Beim Diccriercn in Diäthyläther'Hexan erfolgt Kristallisation:
F. (73) 7 7 bis 79 C.
O-Benzyl-L-serin-benzyloxycarbonylhydrazidtrifiuoracetat
(XI)
Eine Lösung von 4,3 g X in 20 ml Trifluoressigsäure wird 15 Minuten bei bei Raumtemperatur gehalten.
Die Trifluoressigsäure wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird aus Äther—
Hexan kristallisiert. Ausbeute: 3,9 g. Die Verbindung wurde nicht weiter charakterisiert und in die nächste
Stufe eingesetzt (vgl. Beispiel 13).
tert.-Butyloxycarbonyl-L-isoleucyl-O-benzyl-L-serin-benzyloxy-carbonylhydrazid
(Xl I)
Zu einer eiskalten Lösung von 4.5 g XI in 20 ml Dimethylformamid werden 14 ml Triäthylamin und
anschließend 4 18 g tcrt-But>lo\ycarbonyl-L-isoleu
un-N-hydroxysuccinimid-ester gegeben Das Rcak
tionsgemlsch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur
gehalten und dann mit 200 ml Aftrjjacetat verdünnt.
Diese Losung wird mit 20%iger Citforiensaufei'Wasser, gesattigter-Natpunibydrogeniarbonailösung" und
Wasser gewaschen JSTach Trocknen Jiber MgSO4
wird das Lösungsmittel runter vermindertem Druck abdestilliert ^trad der Rickstand'aus Äther=—Hexan
umkristoirisiert-Ausbeute:5^2 g?R (139) 141'breT43S G
<■ Bei-spaei 14"
terL^utyloxycarbonyl-L-isoleucyl-senn-, "r
.Lösung von 2,8gXII m -emem GenuscnTans
aoi, Esägsäureiind Wasser (2:4 :1) ^wSd über.
Eine.
Methanol,
Methanol,
280 mg ^ PalladranT^olzkoffleteftalysator ^Stunden
hydriert. D^lEatalysator-wird^abfiltnertTDa^ Hitrat
wird zur TrdeTcne eingedampft und-der RuGkstand'aus
Äther kristallisiert. Ausbeute: 1.5 si; F. (138) 140 bis
141 C.
Beispiel 15
i.-lsoleucyl-i.-seryl-i-aspartyl-i -arginyl-i.-asparlyl-3'-sulfonyl-!--tyrosyl-ι.-methionylglycyl-
i.-lryplophyl-i -melhionyl-L-aspartyl-i.-phcnylalanin-
amid(XV)
Zu einer in einem Trockeneis-Acetonbad auf - 20 C
gekühlten Lösung von 340 mg XIII in 2 ml Dimethylformamid werden 0.48 ml konzentrierte Salzsäure
gegeben. Man läßt die Temperatur des Kühlbades auf -15"C steigen und gibt 0,50ml I4%ige wäßrige
Natriumnilritlösung zu. Nach 5 Minuten kühlt man auf —25' C ab und gibt I ml N-Äthylpiperidin und
anschließend eine Lösung von 1 g IX in 4 ml Dimethylformamid zu. Man läßt das Reaktionsgemisch 24 Stunden
bei 5 1C stehen, dampft dann zur Trockne ein und löst das erhaltene (XIV) in 6 ml Trifluoressigsäure.
Die Lösung wird bei Raumtemperatur 15 Minuten unter Stickstoffatmosphäre gehalten. Äther wird zugesetzt,
der Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographie an
DEAE-Sephadex® mit Ammoniumcarbonatpuffer erhält man den gewünschten Dodecapeptidsulfatesler.
Ausbeute: 600 mg. [«]? = -22.8° (c = 0,4; 1 n-NH3|.
IR-Absorptionsspektrum (KBr) 1050 und 1250cm"1.
UV-Absorptionsspektrum /„„1Λ (OJn-NaOH): 282
(, = 4940) und 289 mu (<
= 4460), Schulter bei 276 ΐπμ
(, = 4980).
Die kontrahierende Wirkung der Verbindungen der Erfindung auf die Gallenblase von Meerschweinchen
ergibt sich aus Tabelle 1. Als bekannte Vergleichsverbindung wird Cholecystokinin-pankreozymin
verwendet.
Kontrahierende Wirkung der Verbindungen der Erfindung auf die Gallenblase von
Meerschweinchen*)
R Ivy-Hunde-Einheiten, IDU/mg
in vitro in vivo
L-Aspartyl-O-sulfat- 26 000 30000
L-tyrosyl
L-Aspartyl-i-arginyl- 48 000 56 000
L-a-partyl-O sulfat-tyroyl
t lsoleucyl-L seryl 58 000 11 900
L aspartyl i_ arginyl
L-asparfyl-O-sulfat-
i/-tyrosyl * ,>
Gholecystokmm-pank u τ ivt WX) tu ι -»(KM)
zyminf=*) - — ; ms *"»(H) Ins i0l)
1^J VgLA-Ci Ivy und Il M JiniL k V Ph\ 1 I a. J
"Bi 70 (1959),« 1250
■"*) BelcaiöiteVergleächivu-hiilii r (vlI IDi μ \ MuIt
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S -J401)
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Claims (3)
1. Ein Peptidamid der allgemeinen Formel R-L-Methionylglycyl-L-tryptophyl-L-methionyl-L
- aspartyl -L- phenylalanin - amid und deren pharmakologisch verträglichen Salze, in der R
der L-Aspartyl-O-sulfat-L-tyrosyl-, L-Arginyl-L
- aspartyl - O - sulfat - L - tyrosyl-, L - Aspartyl-L-argjnyl-L-aspartyl-O-sulfat-L-tyrosyl-,
L-Seryl- το L - aspartyl - L - arginyl - L - aspartyl - O - sulfat-L
- tyrosyl- oder Isoleucyl - L - seryl - L - aspartyl-L
- arginyl- L - aspartyl - O - sulfat - L - tyrosylrest ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Peptid L - Methionyl - glycyl-L
- tryptophyl - L - methi onyl - L - aspartyl - L - phenylalaninamid
in an sich bekannter Weise mit L - Aspartyl - L - tyrosin, L - Arginyl - L - aspartyl-L
- tyrosin, l - Aspartyl - l - arginyl - l - aspartyl-L - tyrosin, L - Seryl - l - aspartyl - L - arginyl - L - aspartyl-L-tyrosin
oder L-Isoleucyl-L-seryl-L-aspartyl-L-arginyl-L-aspartyl-L-tyrosin
verknüpft und die Tyrosingrüppe mit konzentrierter Schwefelsäure in der Kälte sulfatiert.
3. Arzneipräparate, enthaltend Verbindungen nach Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/
oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00726558A US3839315A (en) | 1968-05-03 | 1968-05-03 | Novel peptides having cholecystokinin activity and intermediates therefor |
| US72655868 | 1968-05-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1922185A1 DE1922185A1 (de) | 1969-11-20 |
| DE1922185B2 DE1922185B2 (de) | 1975-09-04 |
| DE1922185C3 true DE1922185C3 (de) | 1977-02-03 |
Family
ID=
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