DE3340208C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf
Peptide
und diese enthaltende veterinärmedizinische Zusammensetzungen
gemäß den voranstehenden Patentansprüchen.
In dieser Beschreibung sind Symbole und Abkürzungen jene,
die üblicherweise in der Peptidchemie verwendet werden (siehe
J. Biol. Chem. 1972, 247, 977-983): Boc = tert.Butyloxycarbonyl;
Bzl = Benzyl; c = Konzentration;
HOTcp = Trichlorphenol; MeOH = Methanol; Met(O) = Methioninsulfoxid; (4-Cl)Phe = 4-Chlor-L-phenylalanin; (4-NH₂)Phe = 4-Amino-L-phenylalanin; (4-NO₂)Phe = 4-Nitro-L-phenylalanin; Pip = L-Pipecolinsäure; Thz = 4-L-Thiazolidincarbonsäure; TLC = Dünnschichtchromatographie.
HOTcp = Trichlorphenol; MeOH = Methanol; Met(O) = Methioninsulfoxid; (4-Cl)Phe = 4-Chlor-L-phenylalanin; (4-NH₂)Phe = 4-Amino-L-phenylalanin; (4-NO₂)Phe = 4-Nitro-L-phenylalanin; Pip = L-Pipecolinsäure; Thz = 4-L-Thiazolidincarbonsäure; TLC = Dünnschichtchromatographie.
Salze von Peptiden gemäß vorliegender Erfindung mit veterinärmedizinisch
annehmbaren Säuren oder Basen sind mitumfaßt. Derartige
Säureadditionssalze können von einer Reihe von anorganischen
und organischen Säuren, wie Schwefel-, Phosphor-, Salz-,
Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Sulfamin-,
Citronen-, Milch-, Pyruvin-, Oxal-, Malein-, Bernstein-,
Wein-, Zimt-, Essig-, Trifluoressig-, Benzoe-, Salicyl-,
Glucon-, Ascorbin- und verwandte Säuren, stammen. Derartige
Basenadditionssalze können von einer Reihe von anorganischen
und organischen Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
Diäthylamin, Triäthylamin und Dicyclohexylamin stammen.
Die Synthese der Peptide gemäß der Erfindung erfolgt gemäß
klassichen Lösungsmethoden. Die Synthese besteht im wesentlichen
in geeigneten aufeinanderfolgenden Kondensationen von
geschützten Aminosäuren oder Peptiden. Die Kondensation wird
so durchgeführt, daß die erhaltenen Peptide die gewünschte
Sequenz von 4 oder 5 Aminosäureresten aufweisen. Die Aminosäuren
und Peptide, die gemäß in der Polypeptidchemie an sich
bekannten Verfahren kondensiert werden, weisen ihre Amino- und
Carboxylgruppen auf derartige Weise auf, daß sie an der Bildung
der Peptidbindung nicht beteiligt sind, d. h. sie sind
durch eine geeignete Schutzgruppe blockiert. Die Schutzgruppen
können durch Acidolyse, Verseifung oder Hydrogenolyse entfernt
werden.
Zum Schützen der Aminogruppen können beispielsweise die folgenden
Schutzgruppen verwendet werden: Benzyloxycarbonyl,
tert.Butoxycarbonyl, Trityl, Formyl, Trifluoracetyl, o-Nitrophenylsulfenyl,
4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
oder 3,5-Dimethoxy-α,α′-dimethylbenzyloxycarbonyl.
Zum Schützen der Carboxygruppen können beispielsweise die folgenden
Schutzgruppen verwendet werden: Methyl, Äthyl, tert.-
Butyl, Benzyl oder p-Nitrobenzyl.
Die Kondensation zwischen einer Aminogruppe eines Moleküls und
einer Carboxylgruppe eines anderen Moleküls zur Bildung der
Peptidbindung kann durch ein aktiviertes Acylderivat, wie ein
gemischtes Anhydrid, ein Azid oder einen aktivierten Ester,
oder durch direkte Kondensation zwischen einer freien Aminogruppe
und einer freien Carboxylgruppe, in Anwesenheit eines
Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimie, allein oder
zusammen mit einem Razemisierung verhindernden Mittel, wie
N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxybenzotriazol, durchgeführt
werden.
Die Kondensation kann in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Pyridin,
Acetonitril, Tetrahydrofuran oder N-Methyl-2-pyrrolidon,
durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann von -30°C
bis Umgebungstemperatur betragen. Die Reaktionszeit beträgt
im allgemeinen 1 bis 120 h. Das Syntheseschema, die Schutzgruppen
und die Kondensationsmittel werden so gewählt, daß
die Gefahr von Razemisierung vermieden wird.
Reaktionen zum Entfernen von Schutzgruppen werden gemäß in
der Polypeptidchemie an sich bekannten Verfahren durchgeführt.
Peptidester werden beispielsweise ausgehend
von der durch den geeigneten Alkohol veresterten
C-endständigen Aminosäure hergestellt. Peptide
können beispielsweise durch Hydrolyse
von Peptidestern hergestellt werden. Peptideamide
können durch
Ammonolyse der entsprechenden Ester oder ausgehend von einer
C-endständigen Aminosäure, amidiert durch ein geeignetes Amin,
hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen interessante wachstumsfördernde
Aktivität bei Tieren, wie durch ein in vivo-
in vitro-Testsystem an der Proteinsynthese von Lebergewebe
gezeigt, beschrieben von K. Kämmerer und A. Dey-Hazra in
Veterinär-Medizinische Nachrichten, 99-112 (1980), beschrieben. Sie
zeigen auch interessante endikrinologische Wirksamkeit, wie
Prolaktin und luteinisierende Hormonfreisetzung.
Die Peptide der vorliegenden Erfindung, beispielsweise
H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-NH₂, wurden an Ratten in einer täglichen
Dosis von 1 bis 100 mg/kg, subkutan während eines
Zeitraumes von 1 bis 4 Wochen verabreicht, getestet. Sie
zeigten eine Steigerung von Leberproteinsynthese, bestimmt
gemäß der Methode von Kämmerer und Dey-Hazra, und eine
Zunahme der Körpermasse am Ende des 4 Wochen dauernden Versuches.
Zusätzlich war das Futterumwandlungsverhältnis verbessert.
Die Versuche wurden gemäß der Methode von Kämmerer und Dey-Hazra
(Veterinär-Medizinische Nachrichten, 99-112 [1980]) durchgeführt.
Dauer der Versuche: 4 Wochen. Die Verbindungen wurden
täglich subkutan injiziert.
Die Ergebnise in der Tabelle zeigen, daß die erfindungsgemäßen
Peptide eine positive Wirkung bei der Proteinlebersynthese
bei Ratten zeigen.
Für veterinärmedizinische Zwecke kann die Verabreichtung der Verbindungen
der Erfindung an nahrungsmittelproduzierende
Tiere in einem Dosisbereich von 1 bis 100 ng/kg gemäß den
üblichen Veterinärmethoden zur Behandlung mit anabolischen
oder wachstumsfördernden Mitteln bewirkt werden, nämlich
durch subkutane Implantation oder in einer geeigneten stabilisierten
durch das Futter gemischten Form.
Demgemäß sieht die Erfindung weiterhin eine
veterinärmedizinische Zusammensetzung vor, die eine Verbindung
der Erfindung oder ein veterinärmedizinisch annehmbares
Salz hiervon in Mischung mit einem
veterinärmedizinisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger
enthält. Zusätzlich können derartige Zubereitungen eine gerichtete
oder verzögerte Freisetzung des aktiven Bestandteiles
bewirken.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Rf-Werte
wurden an vorbeschichteten Silikagelplatten 60 F₂₅₄ (Merck®),
Schichtdicke 0,22 mm, Länge 20 cm, unter Verwendung der folgenden
Entwicklungssysteme bestimmt:
System A: Benzol/Äthylacetat/Essigsäure/Wasser: 100/100/20/10 bezogen auf das Vol. (obere Phase),
System B: Benzol/Äthylacetat/Essigsäure/Wasser: 100/100/40/15 bezogen auf das Vol. (obere Phase),
System C: n-Butanol/Essigsäure/Wasser: 4/1/1 bezogen auf das Vol.,
System D: Chloroform/Methanol/32% Ammoniumhydroxid: 55/45/20 bezogen auf das Vol.
System A: Benzol/Äthylacetat/Essigsäure/Wasser: 100/100/20/10 bezogen auf das Vol. (obere Phase),
System B: Benzol/Äthylacetat/Essigsäure/Wasser: 100/100/40/15 bezogen auf das Vol. (obere Phase),
System C: n-Butanol/Essigsäure/Wasser: 4/1/1 bezogen auf das Vol.,
System D: Chloroform/Methanol/32% Ammoniumhydroxid: 55/45/20 bezogen auf das Vol.
TLC-Analysen wurden nicht unter Standardbedingungen durchgeführt.
Die Rf-Werte können sich daher ändern, insbesondere
bei unterschiedlichen Temperaturen. Schmelzpunkte wurden
in offenen Kapillargefäßen mit einer Tottoli-Apparatur bestimmt
und sind nicht korrigiert.
Die meisten der Derivate werden weich und zersetzen sich vor
dem Schmelzen. Lösungsmittel für Kristallisation, Fällung
oder Mahlen sind in Klammern angegeben. Hochspannungs-Papierelektrophorese
wird mit einer Pherograph-Original-Frankfurt
Type 64-Apparatur auf Schleicher- und Schüll-Papier Nr. 2317
bei pH 1,2 (Ameisensäure/Essigsäure/Wasser: 123/100/777)
bei 1600 V (40 V/cm) und bei pH 5,8 (Pyridin/Essigsäure/Wasser:
450/50/4500) bei 1400 V (32,5 V/cm) durchgeführt. Die
Produkte wurden durch ihre Mobilitäten bei pH 1,2 in bezug
auf Glu (E1,2) und bei pH 6,8 in bezug auf His oder Glu (E5,8) entsprechend
der Migrationsrichtung charakterisiert.
Zu einer Lösung von 3,043 g (10 mMol) Boc-Trp-OH in 30 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden nacheinander 1,12 ml
(10 mMol) N-Methylmorpholin und 0,99 ml (10 mMol) Äthylchlorformiat
bei einer Temperatur von -12°C zugesetzt. Nach Rühren
während 2 min wurde eine kalte Lösung von 1,482 g (10 mMol)
H-Met-NH₂ (F. Chillemi, Gazz. Chim. Ital., 1963, 93, 1079) in
30 ml Dimethylformamid zugesetzt. Die Reaktionsmischung
wurde 1 h bei -12°C und 2 h bei 0 bis 15°C gerührt, von
Salzen abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wurde in Äthylacetat gelöst und mehrere Male aufeinanderfolgend
mit Natriumchlorid gesättigten Lösungen von 1M Citronensäure,
1M Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die
organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
4,041 g (93% Ausbeute) Verbindung (I) wurden aus Äthylacetat
erhalten, Fp. 143°C, [α] = -12,3° (c=1 in MeOH);
RfA 0,61; RfB 0,84.
3,911 g (9 mMol) Boc-Trp-Met-NH₂ (I) wurden bei Raumtemperatur
in 40 ml Ameisensäure gelöst. Nach vollständiger Entfernung
von Boc (TLC-Überwachung) wurde das Lösungsmittel im
Vakuum bei 30°C abgedampft. Der Rückstand wurde in Methanol,
gekühlt auf 0°C, gelöst und 3,6 ml (10,8 mMol) 3M Lösung von
Chlorwasserstoff in wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden zugesetzt.
Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und 3 g
(90% Ausbeute) Verbindung (II) wurden aus MeOH/AcOÄt erhalten,
Fp. 114°C (Zers.); [α] = +20,4° (c=1 in MeOH);
RfC 0,62; E1,2 0,82.
3,604 g (10 mMol) Z-Pyr-Pro-OH (R. de Castiglione et al.,
Gazz. Chim. Ital. 1964, 94, 875), gelöst in 30 ml einer Mischung
von Methanol und Dimethylformamid (1/1), wurden bei Raumtemperatur
und Atmosphärendruck in Anwesenheit von 1,2 g
10%-Masse Palladium auf Kohle hydriert. Der Katalysator wurde
abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Es wurden
2,149 g (95% Ausbeute) Verbindung (III) aus Diäthyläther erhalten,
Fp. 168°C; [α] = -105,1° (c=1 in MeOH); RfC 0,21,
RfD 0,62; E5,8 0,98.
Zu einer Lösung von 1,584 g (7 mMol) Pyr-Pro-OH (III), gelöst
in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wurden aufeinanderfolgend
0,79 ml (7 mMol) N-Methylmorpholin und 0,69 ml
(7 mMol) Äthylchlorformiat bei -12°C zugegeben. Nach Rühren
während 2 min wurde eine kalte Lösung von 2,596 g (7 mMol)
HCl.H-Trp-Met-NH₂ (II) und 0,79 ml (7 mMol) N-Methylmorpholin
in 20 ml Dimethylformamid zugesetzt. Die Reaktionsmischung
wurde 1 h bei -12°C und 2 h bei 0 bis 15°C gerührt,
dann von Salzen abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Das
Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel
(Merck®) 0,040-0,063 mm, wobei mit Chloroform/Methanol/Wasser
87/31/1, bezogen auf das Vol., eluiert wurde, gereinigt. Es
wurden 2,545 g (67% Ausbeute) Verbindung (IV) aus Diisopropyläther
erhalten, Fp. 207-209°C; [α] = -95,3° (c=1 in
MeOH); RfC 0,43; Aminosäureverhältnis: Glu 1,00; Pro 0,98;
Met 1,00.
151 g (10 mMol) Prolin wurden in 10 ml Wasser suspendiert
und 10 ml 1n NaOH wurden zugegeben. Die erhaltene Lösung
wurde mit Dimethylformamid verdünnt und die Lösungsmittel wurden
im Vakuum abgedampft; Dimethylformamid wurde zugesetzt
und wieder im Vakuum eingedampft. Eine Lösung von 4,447 g
(10 mMol) Boc-Phe-OTcp (E. Sandrin und R. A. Boissonnas, Helv.
Chim. Acta, 1963, 46, 1637) in 50 ml Dimethylformamid wurde
zugesetzt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen
im Vakuum wurde das Rohprodukt auf übliche Weise
in die entsprechende freie Säure überführt und durch Säulenchromatographie
auf Silikagel (Merck®) 0,040-0,063 mm, wobei
mit Chloroform/Methanol 9 : 1, bezogen auf das Vol., eluiert
wurde, gereinigt. Es wurden 3,252 g Verbindung (V) (90%
Ausbeute) als Schaum durch Eindampfen aus Petroläther erhalten,
RfA 0,67.
Ausgehend von 1,722 g (8 mMol) Boc-Pro-OH und 2,967 g (8 mMol)
HCl.H-Trp-Met-NH₂ (II) unter Anwendung der in Stufe 1 von
Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurden 3,838 g (90%
Ausbeute) Verbindung (VI) aus Isopropylalkohol erhalten;
[α] = -70,2° (c=1 in MeOH); RfA 0,38; RfB 0,73.
Ausgehend von 3,722 g (7 mMol) Boc-Pro-Trp-Met-NH₂ (VI) unter
Anwendung der in Stufe 2 von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise
wurden 2,621 g (80%
Ausbeute) Verbindung (VII) aus
abs. Äthylalkohol erhalten; [α] = -23,0° (c=1 in MeOH);
RfC 0,41; E1,2 0,76.
Eine Lösung von 2,340 g (5 mMol) HCl.H-Pro-Trp-Met-NH₂ (VII)
in 20 ml Dimethylformamid wurde auf 0°C gekühlt und 0,56 ml
N-Methylmorpholin, gefolgt von 1,812 g Boc-Phe-Pro-OH (V),
0,676 g (5 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 1,135 g (5,5 mMol)
Dicyclohexylcarbodiimid, wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung
wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert
und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch
Säulenchromatographie auf Silikagel (Merck®) 0,040-0,063 mm,
wobei mit Äthylacetat/Methanol/Wasser 70/30/2, bezogen auf
das Vol., eluiert wurde, gereinigt. Es wurden 1,940 g (50%
Ausbeute) Verbindung (VIII) aus Äthylacetat/Diäthyläther erhalten,
RfA 0,15; RfB 0,60.
Ausgehend von 1,552 g (2 mMol) Boc-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-NH₂
(VIII) unter Anwendung der in Stufe 2 von Beispiel 1 beschriebenen
Arbeitsweise wurden 1,282 g Rohprodukt erhalten. Das
Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel
(Merck®) 0,040-0,063 mm, wobei mit Chloroform/Methanol 82/18,
bezogen auf das Vol., eluiert wurde, gereinigt. 0,705 g Verbindung
(IX) (50% Gesamtausbeute) wurden aus Methanol/Diäthyläther
erhalten, Fp. 205-215°C (Zers.); [α] = -79,8°
(c=1 in MeOH); RfC 0,39; E1,2 0,61. Aminosäureverhältnis:
Pro 1,99; Met 1,00; Phe 1,00.
Zu einer Lösung von 12,17 g (40 mMol) Boc-Trp-OH in 100 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden aufeinanderfolgend 4,5 ml
(40 mMol) N-Methylmorpholin und 3,96 ml (40 mMol) Äthylchlorformiat
bei einer Temperatur von -12°C zugesetzt. Nach Rühren
während 2 min wurde eine kalte Lösung von 6,70 g (40 mMol)
HCl.H-Val-OMe (E. L. Smith et al., J. Biol. Chem. 199, 801,
1952) und 4,5 ml (40 mMol) N-Methylmorpholin in 50 ml Dimethylformamid
zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h
bei -12°C und 2 h bei 0 bis 15°C gerührt, von Salzen abfiltriert
und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in
Äthylacetat gelöst und mehrere Male aufeinanderfolgend mit
mit Natriumchlorid gesättigten Lösungen von 1M Citronensäure,
1M Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organische
Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wurden 14,1 g (84,4%
Ausbeute) Verbindung (X) aus Isopropylalkohol/Diisopropyläther
erhalten. RfA 0,81; RfB 0,87.
12,52 g (30 mMol) Boc-Trp-Val-OMe (X) wurden in 15 ml Ameisensäure
bei Raumtemperatur gelöst. Nach vollständiger Entfernung
von Boc (TLC-Überwachung) wurde das Lösungsmittel im
Vakuum bei 30°C abgedampft. Der Rückstand wurde in auf 0°C
gekühltem Methanol gelöst und 11 ml (33 mMol) 3M Lösung von
Chlorwasserstoff in wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden zugegeben.
Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und es wurden
9,55 g (90% Ausbeute) Verbindung (II) aus Isopropylalkohol/
Diisopropyläther erhalten. RfC 0,69, E1,2 0,89 Glu.
Zu einer Lösung von 5,66 g (25 mMol) Pyr-Pro-OH (III) in
60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden aufeinanderfolgend
2,81 ml (25 mMol) N-Methylmorpholin und 2,48 ml (25 mMol)
Äthylchlorformiat bei einer Temperatur von -12°C zugesetzt.
Nach Rühren während 2 min wurde eine kalte Lösung von 8,85 g
(25 mMol) HCl.H-Trp-Val-OMe (XI) und 2,81 ml (25 mMol) N-
Methylmorpholin in 60 ml Dimethylformamid zugesetzt. Die
Reaktionsmischung wurde 1 h bei -12°C und 2 h bei 0 bis 15°C
gerührt, dann von Salzen abfiltriert und im Vakuum eingedampft.
Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel
(Merck®) 0,040-0,063 mm, wobei mit Methylendichlorid/Methanol/
Wasser 92/8/1, bezogen auf das Vol., eluiert wurde, gereinigt.
Es wurden 8,37 g (63,7% Ausbeute) Verbindung (XII) aus Isopropylalkohol/
Diisopropyläther erhalten, Fp. 120°C, [α] =
-76,3° (c=1 in MeOH); RfB 0,21; RfC 0,56; Aminosäureverhältnis:
Glu 1,00; Pro 0,98; Val 1,00.
2,63 g (5 mMol) Pyr-Pro-Trp-Val-OMe (XII), hergestellt gemäß
Beispiel 3, Stufe 3, wurden in 15 ml Methanol gelöst und mit
7,5 ml 1n Natriumhydroxid bei Raumtemperatur verseift. Die
Reaktion war innerhalb von 4 h beendet. Die Lösung wurde mit
40 ml Wasser verdünnt und im Vakuum auf das halbe Volumen
eingeengt, wieder mit 40 ml Wasser verdünnt, auf 0°C gekühlt,
mit 5n Salzsäure auf pH 2 angesäuert und schließlich mit
Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit
mit Natriumchlorid gesättigten Lösungen bis zur Neutralität
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wurden 2,1 g (82%
Ausbeute) Verbindung (XIII) aus Isopropylalkohol/Diisopropyläther
erhalten, [α] = -47,6° (c=1 in MeOH); RfB 0,11;
RfC 0,48; E5,8 0,43 Glu. Aminosäureverhältnis: Glu 1,00;
Pro 0,99; Val. 1,00.
Beim Arbeiten wie in den vorhergehenden Beispielen wurden die
folgenden weiteren Peptide synthetisiert:
XV) H-Phe-Pro-Pro-Trp-Leu-NH₂.HCl; RfC 0,43; E1,2 0,61;
XVI) Pyr-Ala-Trp-Met-OH; RfC 0,57;
XVII) Pyr-Pro-Trp-Met-OH; RfC 0,42;
XVIII) H-Tyr-Pro-Trp-Leu-NH₂.HCl; Fp. 160-170°C (Zers.) Methanol/Diäthyläther); E1,2 0,63;
XIX) H-Phe-Pro-Trp-Ile-NH₂.HCl; Fp. 125-130°C (Zers.) (Diäthyläther); E1,2 0,60.
XV) H-Phe-Pro-Pro-Trp-Leu-NH₂.HCl; RfC 0,43; E1,2 0,61;
XVI) Pyr-Ala-Trp-Met-OH; RfC 0,57;
XVII) Pyr-Pro-Trp-Met-OH; RfC 0,42;
XVIII) H-Tyr-Pro-Trp-Leu-NH₂.HCl; Fp. 160-170°C (Zers.) Methanol/Diäthyläther); E1,2 0,63;
XIX) H-Phe-Pro-Trp-Ile-NH₂.HCl; Fp. 125-130°C (Zers.) (Diäthyläther); E1,2 0,60.
Claims (2)
1. Peptide der Formel
Pyr-Pro-Trp-Met-NH₂;
Pyr-Pro-Trp-Val-OMe;
H-Phe-Pro-Pro-Trp-Leu-NH₂;
Pyr-Pro-Trp-Met-OH;
H-Phe-Pro-Trp-Ile-NH₂;
H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-NH₂;
Pyr-Pro-Trp-Val-OH;
Pyr-Ala-Trp-Met-PH;
H-Tyr-Pro-Trp-Leu-NH₂
oder ein veterinärmedizinisch annehmbares Salz davon.
Pyr-Pro-Trp-Met-NH₂;
Pyr-Pro-Trp-Val-OMe;
H-Phe-Pro-Pro-Trp-Leu-NH₂;
Pyr-Pro-Trp-Met-OH;
H-Phe-Pro-Trp-Ile-NH₂;
H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-NH₂;
Pyr-Pro-Trp-Val-OH;
Pyr-Ala-Trp-Met-PH;
H-Tyr-Pro-Trp-Leu-NH₂
oder ein veterinärmedizinisch annehmbares Salz davon.
2. Veterinärmedizinische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung
nach Anspruch 1, gemeinsam mit einem veterinärmedizinisch
annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
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