DE3335865C2

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Info

Publication number: DE3335865C2
Application number: DE3335865A
Authority: DE
Inventors: Evzen Dipl.-Ing. Kasafirek; Premysl Prof. Dr. Fric; Jan Dr.-Ing. Slaby; Alena Prag/Praha Cs Roubalova
Original assignee: SPOFA SPOJENE PODNIKY PRO ZDRAVOTNICKOU VYROBU PRAG/PRAHA CS
Current assignee: SPOFA SPOJENE PODNIKY PRO ZDRAVOTNICKOU VYROBU PRAG/PRAHA CS
Priority date: 1982-10-01
Filing date: 1983-10-03
Publication date: 1991-03-14
Also published as: SE457087B; DE3335865A1; IT8323059A0; SE8305123D0; JPS5978150A; HU193048B; GB2127830A; YU195383A; GB2127830B; SE8305123L; FR2533920A1; GB8324970D0; US4528133A; CH658251A5; IT1171092B; CS231228B1; FR2533920B1; IT8323059A1; JPH0359919B2; CA1243306A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Tri- und Tetrapeptidalkylamide der allgemeinen Formel I, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie sie enthaltende pharma zeutische Mittel gemäß den Patentanspüchen.

Die DE-OS 32 24 632 beschreibt Carboxy alkanoylpeptid-alkylamide, die bemerkenswerte elastaseinhibierende Eigenschaften zeigen und physiologisch einwandfrei verträglich sind. Bei eingehenden Untersuchungen wurde eine bedeutsame elektrostatische Wechselwirkung dieser Stoffe mit dem Elastasemolekül festgestellt. Sowohl bei den Elastaseinhibitoren als auch bei den entsprechenden Substraten findet die erwähnte elektrostatische Wechselwirkung im N-terminalen Teil des Moleküls statt (Eur. J. Biochem. 69 (1976) 1; FEBS Lett. 40 (1974) 353). Die wechselwirkenden Strukturelemente sind dabei jeweils die Dicarbonsäurereste, z. B. die Reste von Bernstein- oder Glutarsäure. In diesem Zusammenhang wurde nun völlig unerwartet festgestellt, daß durch den Einbau eines Asparaginsäure- oder Glutaminsäurerests in den N-terminalen Teil der Peptidkette des Inhibitors ähnliche Voraussetzungen für die erwähnte elektrostatische Wechselwirkung zustande kommen wie bei den entsprechenden Desaminoanaloga, d. h. Bern steinsäure und Glutarsäure. Der abschwächende Effekt der anwesenden α-Aminogruppe auf die Stärke der anionischen Wechselwirkung der Carboxylgruppe infolge teilweiser intra molekularer Neutralisation konnte dabei durch geeignete N-Acylsubstitution beinahe völlig beseitigt werden. Dabei wurde überraschenderweise festgestellt, daß der der Carboxyl gruppe benachbarte hydrophobe Acylrest im N-terminalen Teil des Inhibitormoleküls die elastaseinhibierende Wirk samkeit von solchen anionischen Inhibitoren in ausgeprägtem Maße steigert. Ferner ist diese Steigerung der Inhibitions konstante (Ki) durch die N-Acylierung keineswegs auf die entsprechenden Acylasparaginsäure und Acylgutaminsäure derivate beschränkt; eine ähnliche Wirkung konnte nämlich ebenso bei Alkenylderivaten von Bernstein- und Glutar säure ermittelt werden, was ebenfalls vollkommen überraschend ist.

Die erfindungsgemäßen neuen anionischen Elastaseinhibitoren mit eingebauten N-acylierten Asparaginsäure- oder Glutaminsäure resten oder alkenylsubstituierten Bernsteinsäure- oder Glutar säureresten im N-terminalen Teil des Moleküls modellieren bestimmte Strukturelemente des Elastins, also des natürlichen Elastasesubstrats, das bekanntlich einen erhöhten Gehalt an sauren und hydrophoben Aminosäuren aufweist. Die erfindungs gemäßen Verbindungen zeigen in vitro starke Inhibitions wirksamkeit gegenüber pankreatischer und leukocytärer Elastase; die entsprechenden Testergebnisse sind in der Tabelle zusammengestellt.

Inhibitionskonstante (Ki) von elastolytischen Inhibitoren erfindungsgemäß (a) und gemäß "Peptides", 1982, S. 639 bis 642 (b)

Die erfindungsgemäßen Elastaseinhibitoren enthalten ferner keine unphysiologischen Struktureinheiten; sie eignen sich daher zur therapeutischen Anwendung, insbesondere zur Therapie der akuten Pankreatitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankungen wie Lungenemphysem und gewissen Arthritisformen, ohne daß unerwünschte Nebenwirkungen auftreten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten mindestens eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff neben üblichen, pharmazeutisch geeigneten Excipientien, Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

Sie können zur oralen oder parenteralen Darreichung formuliert werden.

Die erfindungsgemäßen biologisch wirksamen Tri- und Tetra peptidalkylamide der allgemeinen Formel I nach der vorliegenden Erfindung lassen sich zweckmäßig herstellen durch an sich bekannte Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

H-B-Ala-A-NH-R¹ (II)

mit R¹, A und B wie in Formel I
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

worin
R² und n dasselbe wie in Formel I und
R³ C₁- bis C₄-Alkyl oder C₇-Aralkyl bedeuten, und
Abspaltung der Schutzgruppe R³ vom gebildeten Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV

mit R¹, R², R³, A, B und n wie oben.

Ein anderes günstiges Verfahren zur Herstellung der Ver bindungen der allgemeinen Formel I umfaßt folgende an sich bekannte Schritte:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

in der
R³ und n dasselbe wie in Formel I bedeuten und
Y eine Schutzgruppe ist,
Abspaltung der Schutzgruppen R³ und/oder Y vom gebildeten Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI

in der
R¹, A, B und n dasselbe wie in Formel I,
R³ dasselbe wie in Formel III und
Y dasselbe wie in Formel V bedeuten, und
Umsetzung des so erhaltenen Zwischenprodukts mit einem reaktions fähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VII

R²-COOH (VII)

in der R² dasselbe wie in Formel I mit Ausnahme von Alkenyl bedeutet,
vorzugsweise mit einem entsprechenden Anhydrid, Halogenid oder Ester, sowie erforderlichenfalls Abspaltung noch verbliebener Schutzgruppen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner günstig auch durch an sich bekannte Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Dicarbon säure der allgemeinen Formel VIII

mit R² und n wie in Formel I, vorzugsweise mit einem entsprechenden Anhydrid, Mono halogenid oder Ester, hergestellt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Peptidderivate erfolgt zweckmäßig grundsätzlich entweder durch Fragment kondensation in Lösung oder durch stufenweisen Aufbau aus den entsprechenden Aminosäurederivaten in Lösung oder im festen bzw. trägerfixierten Zustand.

Geeignete Schutzgruppen für die einzelnen Zwischenprodukte sind z. B. Gruppen des Urethantyps wie z. B. Benzyloxycarbonyl, jedoch sind auch in schwach saurem Medium abspaltbare Gruppen wie z. B. t-Butyloxycarbonyl oder o-Nitrobenzolsulfenyl oder auch mit Metallen oder elektrolytisch reduzierbare Gruppen wie etwa 2-Halogenethyloxycarbonyl verwendbar.

Die Kondensationsreaktionen können zweckmäßig nach der Azid- oder Carbodiimidmethode oder nach dem Verfahren der gemischten Anhydride durchgeführt werden; es können jedoch auch andere in der präparativen Peptidchemie übliche Arbeitsweisen zu diesem Zweck herangezogen werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung und Eigenschaften erfindungsgemäßer Verbindungen. Die Identität und Reinheit der Produkte wurde u. a. durch Elementaranalyse nachgewiesen; die gefundenen Werte stimmten mit den berechneten in engen Toleranzgrenzen überein.

Es sind folgende Abkürzungen verwendet:
Asp (OBzl)=Asparagyl-β-benzylester, Glu (OBzl)=Glutamyl-γ- benzylester, Pro-NH₂=Prolinamid, BOC=t-Butyloxycarbonyl, Cpr=Caproyl, DCCI=N,N′-Dicyclohexylcarboiimid.

Beispiel 1 N^α-Acetylasparagyl-alanyl-alanyl-prolin-isobutylamid

Eine Lösung von 530 mg (2 mmol) Ac-Asp (OBzl) und 630 mg (2 mmol) Ala-Ala-Pro-NH-iBu in 20 ml Dimethylformamid wird auf -20°C abgekühlt, mit 440 mg DCCI versetzt, 3 h bei 0°C gerührt und 12 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Der ausge schiedene Dicyclohexylharnstoff wird abgesaugt und mit Dimethyl formamid gewaschen; das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 8 ml Ethylacetat bei 30°C verrührt; der ungelöste Anteil wird abfiltriert und mit 2 ml Ethylacetat gewaschen. Nach 12 h bei 3°C kristallisiert das Produkt aus; es werden 540 mg (45%) Ac-Asp (OBzl)- Ala-Ala-Pro-NH-iBu erhalten. Zur Analyse wird die Substanz in ähnlicher Weise kristallisiert; F. 176-179°C.

Eine Lösung des obigen Produkts (440 mg, 0,7 mmol) in 20 ml Methanol wird nach Zugabe von 0,5 ml Eisessig und 50 mg Palladiumschwarz 2 h mit Wasserstoff gesättigt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und mit Methanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der nichtkristalline Rückstand wird in 15 ml Ethylacetat gelöst; die Lösung wird 12 h bei 3°C kristallisieren gelassen. Dann wird das Produkt abgesaugt, mit Ethylacetat und Petrolether gewaschen und zur Gewichts konstanz getrocknet. Die Ausbeute beträgt 245 mg; F. 127-130°C (aus 2-Propanol - Ethylacetat).

Beispiel 2 N^α-Butyrylasparagyl-alanyl-alanyl-prolin-isobutylamid

Eine Lösung von 1,6 g (5 mmol) BOC-Asp (OBzl) und 1,56 g (5 mmol) Ala-Ala-Pro-NH-iBu in 66 ml Dimethylformamid wird auf -20°C abgekühlt und mit 1,1 g DCCI versetzt. Nach 3 h Rühren bei 0°C und 12 h Stehen bei Raumtemperatur wird der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und mit Dimethylformamid gewaschen; das Filtrat wird einge dampft. Der Rückstand wird in 60 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung nacheinander mit 1%iger Citronensäure 5%igem Natriumhydrogencarbonat und Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat vorgetrocknet, eingeengt und durch Azeotropdestillation mit Benzol-Tetrahydrofuran nach getrocknet. Das erhaltene nichtkristalline BOC-Asp (OBzl)-Ala- Ala-Pro-NH-iBu wird in 5 ml Eisessig aufgenommen und mit 5 ml 2,9 M Chlorwasserstofflösung in Eisessig behandelt. Nach 3 h bei Raumtemperatur wird das gebildete Hydro chlorid durch Zugabe von 150 ml Ether ausgefällt, mit Ether dekantiert und im Exsiccator über Natriumhydroxid und Phosphorpentoxid getrocknet. Auf diese Weise wird nicht kristallines, chromatographisch einheitliches Asp (OBzl)-Ala- Ala-Pro-NH-iBu · HCl in Form eines schaumartigen Produkts erhalten. R_f=0,30/S₁, 0,80/S₂, (S₁: n-Butanol - Eisessig - Wasser 4 : 1 : 1; S₂: n-Butanol - Eisessig - Pyridin - Wasser 15 : 3 : 10 : 6).

Das obige Produkt wird in 20 ml Wasser gelöst; nach Zugabe von 5 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogen carbonatlösung und Abkühlen auf 5°C wird eine Lösung von 1 ml Buttersäureanhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 30 min zugetropft. Nach weiteren 30 min Rühren unter Kühlung wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand mit 10 ml heißem Ethylacetat gewaschen; das Filtrat wird 12 h bei 3°C zur Kristallisation stehengelassen. Das aus kristallisierte Produkt wird abgesaugt, nacheinander mit Ethylacetat und Petrolether gewaschen und dann zur Gewichts konstanz getrocknet. Die Ausbeute beträgt 350 mg Btr-Asp (OBzl)- Ala-Ala-Pro-NH-iBu; F. 149-151°C (aus Ethylacetat). Durch Hydrierung auf ähnliche Weise wie bei der entsprechenden Ac-Asp-Verbindung in Beispiel 1 wurde das angestrebte Produkt erhalten (76% d. Th.); F. 180-183°C (Propanol - Ethylacetat).

Beispiel 3 N^α-Caprylglutamyl-alanyl-alanyl-alanin-isobutylamid

Eine Lösung von 665 mg (2 mmol) BOC-Glu (OBzl) und 573 mg (2 mmol) Ala-Ala-Ala-NH-iBu in 15 ml Dimethylformamid wird bei -20°C mit 440 mg DCCI versetzt; das Gemisch wird 3 h bei 0°C gerührt und 12 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird der Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und mit Dimethyl formamid gewaschen; das Filtrat wird eingedampft. Der feste Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen; die Lösung wird nacheinander mit 1%iger Citronensäure, 5%igem Natrium hydrogencarbonat und Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus 15 ml siedendem 2-Propanol durch Zugabe von 150 ml Petrolether umkristallisiert und besteht aus BOC-Glu (OBzl)-Ala-Ala-Ala-NH-iBu (670 mg, 55% d. Th.); F. 199-203°C. Die saure Hydrolyse des Produkts in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 liefert Glu (OBzl)-Ala-Ala- Ala-NH-iBu · HCl; Ausbeute 69%; R_f=0,20/S₁, 0,75/S₂.

Eine Lösung der obigen Substanz (360 mg, 0,7 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran und 40 ml 2,5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung wird bei 10°C mit einer Lösung von Caprylsäurechlorid (145 mg) in 2 ml Tetra hydrofuran versetzt, die in zwei Teilmengen innerhalb von 15 min zugegeben wird. Nach 1 h Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 1 M Salzsäure auf pH 4 angesäuert; nach Abdampfen des Lösungsmittels wird die verbliebene wäßrige Lösung auf pH 2 eingestellt. Nach 12 h bei 3°C wird das kristalline Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält auf diese Weise 290 mg Cpr-Glu (OBzl)-Ala-Ala-Ala-NH-iBu; F. 266-270°C (2-Propanol - Ethylacetat). Durch Hydrierung nach Beispiel 1 wird die angestrebte Verbindung erhalten; Ausbeute 62% d. Th.; F. 224-227°C.

Beispiel 4 N-(2-Dodecenylsuccinyl)-alanyl-alanyl-alanin-ethylamid

Eine Lösung von 520 mg (2 mmol) Ala-Ala-Ala-NH-Et in 10 ml Dimethylformamid wird mit 1,05 g 2-Dodecenylbernstein säureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 1 h auf 70°C er wärmt; dann wird das Lösungsmittel abgedampft und Petrol ether zugefügt. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird aus 2-Propanol - Petrolether umkristallisiert und ergibt so Dde-Ala-Ala-Ala-NH-Et; Ausbeute 72% d. Th.; F. 225-229°C. Eine nochmals in ähnlicher Weise umkristallisierte Analyse probe schmilzt bei 231-234°C; R_f=0,73/S₁, 0,78/S₂ (Systeme vgl. Beispiel 2); [α]=-4,08° (c=0,2, Dimethyl formamid).

Beispiel 5 N-(2-Dodecenylsuccinyl)-alanyl-alanyl-prolin-propylamid

Diese Verbindung wird analog Beispiel 4 erhalten; Ausbeute 66%; F. 97-99°C; [α]=-48,8° (c=0,2, Dimethylformamid).

Beispiel 6 N^α-Benzyloxycarbonylglutamyl-alanyl-alanyl-prolin-ethylamid

Eine Lösung von 600 mg (2 mmol) Ala-Ala-Pro-NH-Et in 10 ml Dimethylformamid wird mit 600 mg (2,4 mmol) Z-Glutaminsäure anhydrid versetzt. Nach 1 h bei 60°C wird das Reaktions gemisch eingeengt; der nichtkristalline Rückstand wird mit 30 ml Ethylacetat vermischt und 12 h bei 3°C stehen gelassen. Danach wird das auskristallisierte Produkt abge saugt und nacheinander mit Ethylacetat und Petrolether gewaschen. Die Ausbeute beträgt 1,1 g Rohprodukt; F. 75-80°C. Durch Umkristallisieren aus Ethylacetat - Petrol ether wird die reine Substanz erhalten; F. 101-103°C.

Beispiel 7 N^α-Acetylasparagyl-glycyl-alanyl-prolin-isobutylamid

Zu einer Lösung von 7,84 g (28 mmol) Z-Gly-Ala und 3,92 g N-Hydroxybenzotriazol in 50 ml Chloroform und 30 ml Dimethylformamid wird eine Lösung einer äquimolaren Menge Pro-NH-iBu (aus Z-Pro-NH-iBu freigesetzt) in 56 ml Chloro form zugegeben; das Gemisch wird bei -5°C mit 6,61 g DCCI versetzt. Nach 2 h Rühren bei 0°C und 3 h Stehen bei Raum temperatur wird der gebildete Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand in Butanol aufgenommen; die resultierende Lösung wird mit 1%iger Citronensäure, 5%igem Natriumhydrogencarbonat und Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die anschließende Kristallisation aus Ethylacetat liefert 4,5 g (37% d. Th.) Z-Gly-Ala-Pro- NH-iBu. Durch ähnlich wiederholte Kristallisation wird das Zwischenprodukt gereinigt; F. 135-137°C; [α]=-72,7° (c=0,2, Dimethylformamid). Die Umsetzung dieses Produkts mit Ac-Asp (OBzl) nach Beispiel 1 ergibt Ac-Asp (OBzl)-Gly-Ala- Pro-NH-iBu; Ausbeute 52% d. Th.; F. 185-190°C. Die Hydrierung dieser Verbindung wie in Beispiel 1 liefert dann die angestrebte Verbindung; F. 142-146°C.

Beispiel 8 N^α-Undecanoylasparagyl-alanyl-alanyl-prolin-ethylamid

Die Umsetzung von BOC-Asp (OBzl) mit Ala-Ala-Pro-NH-Et nach der Carbodiimidmethode von Beispiel 1 und anschließende katalytische Debenzylierung nach Beispiel 1 ergibt BOC-Asp- Ala-Ala-Pro-NH-Et; Ausbeute 68% d. Th., R_f=0,75/S₁ (System vgl. Beispiel 2). Die Weiterverarbeitung dieses Produkts nach Beispiel 3 unter Verwendung von Undecanoyl chlorid zur Acylierung liefert das angestrebte Produkt; F. 184-189°C (aus Wasser). Aminosäurezusammensetzung: Asp 1,02, Pro 1,04, Ala 1,97.

Beispiel 9 N^α-Acetylasparagyl-prolyl-alanyl-alanin-ethylamid

Durch Umsetzung von Z-Pro-Ala mit Ala-NH-Et nach Beispiel 7 wird Z-Pro-Ala-Ala-NH-Et erhalten; F. 219-220°C (aus 2-Propanol - Ethylacetat); [α]=-36,2° (c=0,2, Dimethylformamid). Dieses Zwischenprodukt wird dann in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 aufeinanderfolgend in BOC- Asp (OBzl)-Pro-Ala-Ala-NH-Et (F. 133-136°C (Ethylacetat - Petrolether); [α]=-61,1° (c=0,2, Methanol) Asp (OBzl)-Pro-Ala-Ala-NH-Et · HCl (F. 189-193°C (Methanol - Ether)) und Ac-Asp (OBzl)-Pro-Ala-Ala-NH-Et (F. 191-193°C (Ethylacetat - Petrolether); [α]=-68,5° (c=0,2, Methanol)) übergeführt. Die Hydrierung des letzteren Produkts nach Beispiel 1 ergibt dann die angestrebte Verbindung; F. 153-155°C (Schmelzbeginn bei 143°C).

Claims

1. Tri- und Tetrapeptidalkylamide der allgemeinen Formel I in der
R¹ C₁- bis C₅-Alkyl,
A Alanin oder Prolin,
B Glycin, Alanin oder Prolin,
R² Alkylcarbonylamino mit 2 bis 12 C-Atomen, C₆- bis C₁₂-Alkenyl oder Benzyloxycarbonylamino und
n 1 oder 2 bedeuten.

2. N^a-Acetylasparagyl-alanyl-alanyl-prolin-isobutylamid.

3. N^α-Butyrylasparagyl-alanyl-alanyl-prolin-isobutylamid.

4. N^α-Caprylglutamyl-alanyl-alanyl-alanin-isobutylamid.

5. 2-Dodecenylsuccinylalanyl-alanyl-alanin-ethylamid.

6. 2-Dodecenylsuccinylalanyl-alanyl-prolin-propylamid.

7. Benzyloxycarbonylglutamyl-alanyl-alanyl-prolin-ethylamid.

8. N^α-Acetylasparagyl-glycyl-alanyl-prolin-isobutylamid.

9. N^α-Undecanoylasparagyl-alanyl-alanyl-prolin-ethylamid.

10. N^α-Acetylasparagyl-prolyl-alanyl-alanin-ethylamid.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II H-B-Ala-A-NH-R¹ (II)mit R¹, A und B wie in Formel I
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder seinem reaktionsfähigen Derivat
worin
R² und n dasselbe wie in Formel I und
R³ C₁- bis C₄-Alkyl oder C₇-Aralkyl bedeuten,
umsetzt, und die Schutzgruppe R³ vom gebildeten Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV worin R¹, R², R³, A, B und n die voran stehenden Bedeutungen haben, abspaltet, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in der R³ und n dasselbe wie in Formel I bedeuten und Y eine Schutzgruppe ist, umsetzt,
die Schutzgruppen R³ und/oder Y vom gebildeten Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI in der R¹, A, B und n dasselbe wie in Formel I
R³ dasselbe wie in Formel III und
Y dasselbe wie in Formel V bedeuten, abspaltet, und das so erhaltene Zwischenprodukt mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VIIR²-COOH (VII)in der R² dasselbe wie die Formel I mit Ausnahme von Alkenyl bedeutet, umsetzt, und erforderlichenfalls noch verbliebene Schutzgruppen abspaltet.

12. Pharmazeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Excipien tien, Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten.