CZ285911B6 - Oligopeptidické inhibitory elastáz - Google Patents

Oligopeptidické inhibitory elastáz Download PDF

Info

Publication number
CZ285911B6
CZ285911B6 CZ971315A CZ131597A CZ285911B6 CZ 285911 B6 CZ285911 B6 CZ 285911B6 CZ 971315 A CZ971315 A CZ 971315A CZ 131597 A CZ131597 A CZ 131597A CZ 285911 B6 CZ285911 B6 CZ 285911B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ala
pro
lys
ibu
pal
Prior art date
Application number
CZ971315A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ131597A3 (cs
Inventor
Evžen Ing. Csc. Kasafírek
Pavel Pihera
Antonín Ing. Šturc
Aleksi Doc. Mudr. Csc. Šedo
Original Assignee
Vúfb, A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vúfb, A. S. filed Critical Vúfb, A. S.
Priority to CZ971315A priority Critical patent/CZ285911B6/cs
Priority to AU68197/98A priority patent/AU6819798A/en
Priority to JP54645898A priority patent/JP2002511848A/ja
Priority to PCT/CZ1998/000019 priority patent/WO1998049197A1/en
Priority to EP98913511A priority patent/EP0979245B1/en
Priority to DE69827618T priority patent/DE69827618T2/de
Publication of CZ131597A3 publication Critical patent/CZ131597A3/cs
Publication of CZ285911B6 publication Critical patent/CZ285911B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/81—Protease inhibitors
    • C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Vynález se týká oligopeptidických inhibitorů elastáz, vykazujících výraznou inhibici leukocytární elastázy. jedná se o isobutylamidy tetra -až pentapeptidů, které mají v N-terminální části vestavěný substituovaný lysin; tato dibasická aminokyselina je střídavě substituována jak na .alfa.-tak i na .ksi.-aminoskupině lysinu vyššími nasycenými kyselinami anebo také .omega.-karboxyalkanoylovými zbytky. U jednoho typu látek je .omega.-aminoskupina acylována acyl-alaninem, kde acyl tvoří vyšší nasycenou kyselinu. Sloučeniny podle vynálezu tvoří účinné složky léčiv, sloužících zejména v dentální praxi. ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká oligopeptidických inhibitorů elastáz, zvláště pak leukocytámí elastázy (LE). Elastolytické enzymy, např. LE anebo pankreatická elastáza (PE) náleží k serinovým proteinázám, které narušují (degradují) přírodní substrát elastin; elastin tvoří podstatnou část bílkovinné hmoty organizmu. Ve zdravém organizmu je tato destrukční aktivita inhibována endogenními enzymy, např. a-iproteinázovým inhibitorem (α-]ΡΙ). V případě nedostatku a-]PI z různých příčin (infekce, výživa, pracovní prostředí, dědičnost) nastává autodigesce životně důležitých orgánů LE a PE a tím ku vzniku společenských závažných chorob, jakou je např. akutní pankreatitida, plicní emfyzém, artritida nebo gingivitida.
Dosavadní stav techniky
Jednou z možností dosáhnout homeostáze, tj. rovnováhy mezi elastázou a odpovídajícím endogenním inhibitorem (v případě patogenního stavu), je substituční terapie, tj. aplikace exogenního přírodního anebo syntetického inhibitoru typu α-]ΡΙ. Tento způsob je prakticky prováděn aplikací α-jPI, jednak přírodního (AntilysinR, TrasylolR, ContrykalR) anebo např. syntetického inhibitoru typu Nafamstat mesylát, FUT (Tori Co, Tokyo, Japan). V nedávné minulosti původci navrhli syntetický účinný inhibitor v terapii akutní pankreatitidy Glt-Ala3NHEt, Inpankin VÚFB 16834 (Gut 33, 701-706 (1992)).
Vážným nedostatkem izolovaných (přírodních) inhibitorů je jejich antigenita, (α-ιΡΙ je druhově specifický) ale i event. kontaminace bovinní spongioformní encefalopatií (BES). Naopak syntetické nízkomolekulámí inhibitory postrádají tyto vedlejší účinky, jsou účinnější a stabilnější. Jejich chemická struktury je přesně definována a charakterizována, chemicky i fyzikálně.
Podstata vynálezu
Vynález se týká oligopeptidických inhibitorů elastáz obecného vzorce I
- Ala-
ÍBu kde
X značí A nebo B, přičemž A se liší od B,
Y značí A nebo B nebo A-Ala, přičemž A se liší od B, a je-li A-Ala, pak X značí B, A značí alkankarbonylovou skupinu s 8 až 16 atomy uhlíku,
B značí zbytek 3-karboxypropionylu nebo 4-karboxybutyrylu.
-1 CZ 285911 B6
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné kompetitivní inhibitory serinových proteináz, zvláště pak leukocytámí elastázy (LE) a pankreatické elastázy (PE). Tyto enzymy destruktivně poškozují buněčné a cévní stěny a jsou příčinou závažných onemocnění. Vedle nejčastěji sledovaného plicního emfyzému, akutní pankreatitidy, různých typů artritid, jsou to hemoragické záněty periodontu; proto jednou z atraktivních aplikací je použití těchto sloučenin jako přísady do různých dentálních přípravků, např. zubních past, zubních ústních vod. Zvláště zajímavou aplikaci je použití těchto účinných inhibitorů jako přísad do zubních žvýkacích gum; přísady v těchto medicinálních přípravcích zaručují konstantní hladinu účinného inhibitoru v ústní dutině i v denním pracovním režimu, kdy z časových a pracovních důvodů není možné zubní chrup spolehlivě hygienicky ošetřit standardním způsobem (kartáčkem a zubní pastou).
Zcela v neposlední řadě je potenciální uplatnění inhibitorů LE při blokádě aktivace pro-enzymů, např. kathepsinuB (Biochim. Biophys. Acta 1226, 117-125 (1994) anebo inhibici matrix metaloproteinázy 3 (MMP-3) tzv. stromelysinu zodpovídajícího zymogenu (FEBS Lett. 249, 353-356 (1989)). MMP-3 je známa jako klíčový enzym v patogenezi maligního onemocnění a roztroušené sklerózy (sclerosis multiplex).
Protože účinné inhibitory jsou syntetizovány výhradně z fyziologických, tudíž netoxických komponent, tj. aminokyselin (alaninu, prolinu a lysinu) vyšších mastných kyselin a kyseliny jantarové či glutarové, jsou dostatečné záruky jejich zdravotní nezávadnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I lze používat ve formě volných kyselin, resp. z důvodů vyšší rozpustnosti ve formě rozpustných solí, např. s alkalickými kovy, zejména sodnou.
Syntéza oligopeptidických inhibitorů elastázy podle vynálezu včetně všech meziproduktů, je vyznačena schématy 1, 2 a 3. Konečné sloučeniny a meziprodukty jsou charakterizovány teplotou tání (t.t.), případně optickou rotací anebo i chromatografií na tenké vrstvě (TLC) a hodnoty jsou vyznačeny v tabulkách I až VI.
Klíčovou sloučeninou pro syntézu všech oligopeptidických inhibitorů je isobutylamid alanylalanyl-prolinu (Collection Czechoslov. Chem. Commun. 52, 3034-3041 (1987); acylace aminokyselin vyššími mastnými zbytky je popsána v patentovém spise č. CS 280 726. Vlastní syntéza meziproduktů a konečných látek je provedena syntézou v roztoku a je zřejmá z příkladů provedení. Hodnocení (stanovení inhibičních konstant Ki) lidskou leukocytámí elastázou bylo provedeno známým způsobem (Biol. Chem. Hoppe-Seyler 366, 333-343 (1985)) a výsledky stanovení některých sloučenin jsou vyznačeny v tabulce VII.
Použité zkratky a symboly mají následující význam:
Ala = alanin
Pro = prolin
Lys = lysin
Suc = sukcinyl
Git = glutaryl Kpl = kaproyl Lau = lauroyl Myr = myristol Pal =palmitoyl Z = benzyloxykarbonyl Boc = tert.butyloxykarbonyl iBu = isobutyl
AcOH = kyselina octová
DMFA = dimethylformamid
-2CZ 285911 B6
AcOEt = octan ethylnatý
DCCI = N,N'-dicyklohexylkarbodiimid
OHSuc = N-hydroxysukcinimid
EtO-CO-Cl = chlormravenčan ethylnatý
= anhydrid kyseliny jantarové
Standardní způsob přípravy: surový reakční produkt se rozpustí v AcOEt a postupně se vytřepe 1% kyselinou citrónovou, vodou, 5% NaHCO3, vodou, vysuší bezvodým Na2SO4 a odpaří. Veškerá odpařování se prováděla za sníženého tlaku na rotační vakuové odparce.
Chromatografie na tenké vrstvě (TLC-silikagel G) byla provedena v soustavě Sf. n-butanol kyselina octová - voda (4 : 1 : 1).
Optická rotace byla zaměřena na polarimetru Perkin-Elmer 141. T.t. byly stanoveny na Koflerově bloku a nebyly korigovány.
Schéma 1
Boc-Lys(Z) + Ala-Ala-Pro-NH-iBu
X
Boc-Lys(Z)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
X H2/Pd
Boc-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
X Pal-Cl
Boc-Lys(Pal)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
I TFA/anexL150
Lys(Pal)-AIa-Ala-Pro-NH-iBu
Suc—Ó ‘
Suc-Lys(Pal)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
I
Schéma 2
A - Lys(Z) - Ala - Ala - Pro - NH - iBu H2/Pd Il(a-d)
A - Lys - Ala - Ala - Pro - NH - iBu
X M-0 Ill(a-d)
A - Lys(M) - Ala - Ala - Pro - NH - iBu IV(a-h)
Π,ΙΠ A
a Kpl
b Lau
c Myr
d Pal
IV A M
a Kpl Suc
b Lau Suc
c Myr Suc
d Pal Suc
e Kpl Git
f Lau Git
g Myr Git
h Pal Git
-3CZ 285911 B6
Schéma 3
Boc - Lys - Ala - Ala - Pro - NH - iBu i
Boc - Lys(B) - Ala - Ala - Pro - NH - iBu
V(a-d) Φ 1) HCl/AcOH 2) anex (Zerolit)
Lys(B) - Ala - Ala - Pro - NH - iBu
Vl(a-d) 1------------------1 Φ Suc-0
Suc - Lys(B) - Ala - Ala - Pro - NH - iBu Vll(a-d)
V, VI, vn B
a Kpl-Ala
b Lau-Ala
c Myr-Ala
d Pal-Ala
Tabulka I
Il(a-d) T.t. °C
a Kpl-Lys(Z)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 205 až 208
b Lau-Lys(Z)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 188 až 190
c Myr-Lys(Z)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 178 až 181
d Pal-Lys(Z)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 169 až 172
Tabulka II
Ill(a-d) T.t. °C
a Kpl-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 177 až 181
b Lau-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 183 až 185
c Myr-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 173 až 176
d Pal-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 154 až 158
Tabulka ΙΠ
IV(a-h) T.t. °C
a Kpl-Lys(Suc)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 141 až 144
b Lau-Lys(Suc)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 143 až 145
c Myr-Lys( Suc)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 148 až 151
d Pal-Lys(Suc)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 142 až 144
e Kpl-Lys(Glt)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 126 až 128
f Lau-Lys(Glt)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 152 až 155
g Myr-Lys(Glt)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 147 až 150
h Pal-Lys(Glt)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 124 až 126
-4CZ 285911 B6
Tabulka IV
V(a-d) T.t. °C
a Boc-Lys(Kpl-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 179 až 182
b Boc-Lys(Lau-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 181 až 184
c Boc-Lys(Myr-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 133 až 135
d Boc-Lys(Pal-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 146 až 150
Tabulka V
Vl(a-d) T.t. °C
a Lys(Kpl-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 185 až 188
b Lys(Lau-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 189 až 191
c Lys(Myr-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 184 až 187
d Lys(Pal-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 158 až 161
Tabulka VI
Vn(a-d) T.t. °C
a Suc-Lys(Kpl-Ala)-AIa-Ala-Pro-NH-iBu 182 až 186
b Suc-Lys(Lau-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 188 až 189
c Suc-Lys(Myr-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 181 až 184
d Suc-Lys(Pal-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 171 až 174
Tabulka VII
Inhibiční konstanty (Ki) lidské leukocytámí elastázy
Dia Kpl-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
Iva Kpl-Lys(Suc)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
IVb Lau-Lys(Suc)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
IVc Myr-Lys(Suc)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
IVe Kpl-Lys(Glt)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
IVf Lau-Lys(Glt)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
IVh Pal-Lys(Glt)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
VIb Lys(Lau-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
Vllb Suc-Lys(Lau-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
Vid Lys(Pal-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
Vild Suc-Lys(Pal-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
2,27.10’5 M
4.50.10-
5.32.10-
6.82.10-
9.96.10-
7.35.10-
1.46.10-
5.38.10-
6.92.10-
2.47.10-
1.19.10-
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Boc-Lys(Z)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
K roztoku Boc(Lys)(Z) (20 mmolů) a N-Etp (2,8 ml) v DMFA (50 ml) ochlazenému na -10 °C byl přidán EtOCO-Cl (2 ml); po 5 min míchání a chlazení (-10 °C) byl kreakčnímu roztoku
-5CZ 285911 B6 přidán roztok Ala-Ala-Pro-NH-iBu (6,3 g; 20 mmolů) v DMFA (20 ml). Po 30 min míchání při 0 °C a 2 h při teplotě místnosti byl reakční roztok odpařen, odparek rozpuštěn ve směsi AcOEt a vody a standardním způsobem I zpracován. Pevný odparek byl krystalován z 2-propanolu a petroletheru. Bylo získáno 5,7 g produktu o t.t. 168 až 170 °C.
Boc-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
K roztoku Boc-Lys(Z)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (3,4 g; 5 mmolů) v methanolu (300 ml) byla přidána suspenze 5% Pd/C (0,3 g) v toluenu (10 ml) a reakční směs byla hydrogenována v autoklávu 20 min při tlaku 2 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru byl methanolický roztok odpařen. Bylo získáno 2,8 g o t.t. 150 až 153 °C.
Boc-Lys(Pal)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
K roztoku Boc-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (1,1 g; 2 mmoly) v DMFA (4 ml) a 1M NaOH (3,5 ml) bylo při teplotě místnosti přidáno během 30 min Pal-Cl (1 ml); po dalších 30 min míchání byl reakční roztok okyselen 10% AcOH (pH 5) a vyloučená hrubozmná sraženina byla odfiltrována. Bylo získáno 0,9 g chromatograficky homogenního produktu (Rf = 0,71/Si).
Lys(Pal)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
K roztoku Boc-Lys(Z)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (390 mg) v AcOH (0,5 ml) byl přidán TFA (0,5 ml). Po 1 h stání při teplotě místnosti byl reakční roztok odpařen a vysušen nad kysličníkem fosforečným. Potom byl získaný trifluoracetát rozpuštěn v methanolu a deionizován na slabě bazickém anexu (L 150). Bylo získáno 180 mg produktu (báze) o t.t. 139 až 142 °C; [a]20 D -78,3° (c = 0,2; methanol).
Suc-Lys(Pal)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
K. roztoku Lys(Pal)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (140 mg; 0,2 mmoly) v DMFA (20 ml) byl přidán k reakčnímu roztoku anhydrid kyseliny jantarové (25 mg); po 30 min zahřívání při 80 °C byl reakční roztok odpařen agelovitý odparek byl krystalován z roztoku DMFA a AcOEt. Bylo získáno 60 mg produktu o t.t. 157 až 160 °C; [a]20 D -73,5° (c = 0,2; methanol).
Příklad 2
Myr-Lys(Z)-Ala—Ala-Pro-NH-iBu (líc)
K roztoku Myr-Lys(Z) (5,05 g; 10 mmolů) v DMFA (150 ml) byl přidán HOSuc (1,15 g) v DMFA (20 ml); po ochlazení na 0 °C byl přidán DCCI (2,2 g). Po 1 h míchání a chlazení (0 °C) byl přidán Ala-Ala-Pro-NH-iBu (3,15 g; 10 mmolů) v DMFA (25 ml). Po 12 h stání při teplotě místnosti bylo k reakčnímu roztoku přidáno AcOH (0,2 ml) a reakční suspenze po 30 min uložení při 0 °C byla zfíltrována a promyta DMFA, a odpařena. Gelovitý odparek byl krystalován z horkého DMFA (40 ml). Bylo získáno 4,7 g produktu, o t.t. 178 až 181 °C. Obdobným způsobem byly připraveny sloučeniny II(a,b,d).
Myr-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (Hic)
K roztoku Myr-Lys(Z)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (4 g; 5 mmolů) v methanolu (300 ml) byla přidána suspenze 5% Pd/C (0,3 g) a tlaková hydrogenolýza byla provedena obdobně (2 MPa) jak je uvedeno v příkladě 1. Bylo získáno 2,9 g produktu o t.t. 173 až 176 °C. Obdobným způsobem byly připraveny sloučeniny III(a,b,d).
-6CZ 285911 B6
Myr-Lys(Suc)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (IVc)
K roztoku Myr-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (1,35 g; 2 mmoly) v dioxanu (30 ml) byl přidán anhydrid kyseliny jantarové (380 mg) a reakční roztok byl 30 min zahříván pod zpětným chladičem. Po ochlazení bylo získáno 1,75 g produktu o t.t. 148 až 151 °C. Obdobným způsobem byly získány sloučeniny IV(a,b,d).
Pyl-Lys(Glt)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (IVh)
K roztoku Pal-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (2,05 g; 3 mmoly) v dioxanu (30 ml) byl přidán anhydrid kyseliny glutarové (600 mg) a reakční roztok byl zahříván 30 min pod zpětným chladičem; po ochlazení bylo získáno 2,1 g produktu o t.t. 124 až 126 °C. [a]2°o -34,6° (c = 0,2; DMFA). Obdobným způsobem byly připraveny sloučeniny IV(e-g).
Příklad 3
Boc-Lys(Pal-AIa)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (Vd)
K roztoku Pal-Ala (985 mg; 3 mmoly) v DMFA (25 ml) byl přidán OHSuc (350 mg) a po ochlazení na -5 °C byl k reakčnímu roztoku přidán DCCI (660 mg); po dalších 30 min míchání a chlazení (-5 °C) byl přidán roztok Boc-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (1,65 g; 3 mmoly) v DMFA (30 ml). Po 3 h míchání při teplotě místnosti byla vyloučená sraženina odfiltrována, promyta DMFA a k nekrystalickému odparku byla přidána voda (50 ml). Vyloučená sraženina byla odfiltrována a byla krystalována z 2-propanolu. Bylo získáno 1,75 g produktu o t.t. 146 až 150 °C. obdobným způsobem byly získány sloučeniny V(a-c).
Lys(Pal-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (Vid)
K roztoku Boc-Lys(Pal-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (1,7 g; 2 mmoly) vAcOH (20 ml) byl přidán roztok 0,6 M HCl/AcOH (4 ml). Po 3 h stání při teplotě místnosti byl vzniklý hydrochlorid vysrážen etherem, odfiltrován a vysušen nad kysličníkem fosforečným aNaOH. Potom byl hydrochlorid deionizován silně bazickým anexem (Zerolit FF/OH-cykl) v methanolu, roztok byl odpařen a pevný odparek byl krystalován z 2-propanolu a petroletheru. Byla získána báze (820 mg) o t.t. 158 až 161 °C. Obdobným způsobem byly připraveny sloučeniny Vl(a-c).
Suc-Lys(Pal-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (Vild)
K roztoku Lys(Pal-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (750 mg; 1 mmol) v DMFA (20 ml) byl přidán anhydrid kyseliny jantarové (160 mg). Po 2 h míchání při teplotě místnosti byl produkt vysrážen přídavkem vody (50 ml) a krystalován z 2-propanolu a AcOEt. Bylo získáno 690 mg konečného produktu o t.t. 171 až 174 °C. Obdobným způsobem byly připraveny sloučeniny Vll(a-c).

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ‘ 1. Oligopeptidické inhibitory elastáz obecného vzorce I ío kde
    X značí A nebo B, přičemž A se liší od B,
    Y značí A nebo B nebo A-Ala, přičemž A se liší od B, a je-li A-Ala, pak X značí B, A značí alkankarbonylovou skupinu s 8 až 16 atomy uhlíku,
    15 B značí zbytek 3-karboxypropionylu nebo 4-karboxybutyrylu.
    Konec dokumentu
CZ971315A 1997-04-30 1997-04-30 Oligopeptidické inhibitory elastáz CZ285911B6 (cs)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ971315A CZ285911B6 (cs) 1997-04-30 1997-04-30 Oligopeptidické inhibitory elastáz
AU68197/98A AU6819798A (en) 1997-04-30 1998-04-27 Oligopeptidic inhibitors of elastases and methods of preparation thereof
JP54645898A JP2002511848A (ja) 1997-04-30 1998-04-27 エラスターゼのオリゴペプチド阻害剤およびその製造方法
PCT/CZ1998/000019 WO1998049197A1 (en) 1997-04-30 1998-04-27 Oligopeptidic inhibitors of elastases and methods of preparation thereof
EP98913511A EP0979245B1 (en) 1997-04-30 1998-04-27 Oligopeptidic inhibitors of elastases and methods of preparation thereof
DE69827618T DE69827618T2 (de) 1997-04-30 1998-04-27 Oligopeptidinhibitoren für elastase und verfahren zu deren herstellung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ971315A CZ285911B6 (cs) 1997-04-30 1997-04-30 Oligopeptidické inhibitory elastáz

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ131597A3 CZ131597A3 (cs) 1998-11-11
CZ285911B6 true CZ285911B6 (cs) 1999-11-17

Family

ID=5463106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ971315A CZ285911B6 (cs) 1997-04-30 1997-04-30 Oligopeptidické inhibitory elastáz

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0979245B1 (cs)
JP (1) JP2002511848A (cs)
AU (1) AU6819798A (cs)
CZ (1) CZ285911B6 (cs)
DE (1) DE69827618T2 (cs)
WO (1) WO1998049197A1 (cs)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS231228B1 (en) * 1982-10-01 1984-10-15 Evzen Kasafirek Biologically effective tri and tetrapeptide alkylamide derivatives and their processing method
WO1990004409A1 (en) * 1988-10-27 1990-05-03 University Of Kentucky Research Foundation Human leukocyte elastase inhibitors and methods of producing and using same

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998049197A1 (en) 1998-11-05
CZ131597A3 (cs) 1998-11-11
AU6819798A (en) 1998-11-24
EP0979245B1 (en) 2004-11-17
EP0979245A1 (en) 2000-02-16
DE69827618T2 (de) 2005-11-03
DE69827618D1 (de) 2004-12-23
JP2002511848A (ja) 2002-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6762166B2 (en) Synthetic complementary peptides and ophthalmologic uses thereof
DE602004023210D1 (de) Biologisch nicht-abbaubares peptid, inhibitor des angiotensinumwandelnden enzyms, arzneimittel und funktionelles nahrungsmittel
JP3318622B2 (ja) プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH04208299A (ja) プロリルエンドペプチターゼ阻害ペプチド
US6057297A (en) Inhibitor compounds of zinc-dependent metalloproteinases associated with pathological conditions, and therapeutic use thereof
KR20000016700A (ko) 뎁시 펩티드 및 이를 유효 성분으로 하는 의약
US5846755A (en) Method for determining the therapeutic activity of metalloproteinase inhibitor compounds
JPH07503016A (ja) 変形防止剤としての置換されたホスフィン酸含有ペプチジル誘導体
JPH0331298A (ja) プロリルエンドペプチターゼ阻害ペプチド
CZ285911B6 (cs) Oligopeptidické inhibitory elastáz
JP3873429B2 (ja) ペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造方法及びその用途
JP2007161696A (ja) 新規なヘプタペプチド及びプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
US5500414A (en) Derivatives of peptides usable as inhibitors of bacterial collagenases
CA3137533A1 (en) Aging progression suppressing agent, and food or beverage product comprising same
KR100559306B1 (ko) 펩티드 유도체와 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 그의 용도
US6686445B1 (en) Synthetic antineoplastic agents derived from dolastatin 15 and methods of making same
JPS62501291A (ja) 精製セリンプロテアーゼインヒビターおよびこれを含有する医薬組成物
US7067476B2 (en) Peptide derivative, and pharmaceutically acceptable salt thereof, process for producing the same, and use thereof
JPH08225593A (ja) 新規なテトラペプチド、ペンタペプチドおよびアンジオテンシン変換酵素阻害剤
US20220305090A1 (en) Hair growing agent and food or beverage product comprising same
EP1049481B1 (en) Synthetic antineoplastic agents derived from dolastatin 15 and methods of making same
JP2990354B1 (ja) 新規なペンタペプチドおよびアンジオテンシン変換酵素阻害剤
JP3726106B2 (ja) アンジオテンシン変換酵素阻害剤及び血圧降下剤
JP2001106699A (ja) 新規なヘクサペプチドおよびアンジオテンシン変換酵素阻害剤
TW202228755A (zh) 育毛劑及包含其之飲食品

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020430