CZ285911B6 - Oligopeptidické inhibitory elastáz - Google Patents
Oligopeptidické inhibitory elastáz Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285911B6 CZ285911B6 CZ971315A CZ131597A CZ285911B6 CZ 285911 B6 CZ285911 B6 CZ 285911B6 CZ 971315 A CZ971315 A CZ 971315A CZ 131597 A CZ131597 A CZ 131597A CZ 285911 B6 CZ285911 B6 CZ 285911B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ala
- pro
- lys
- ibu
- pal
- Prior art date
Links
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 title claims abstract description 7
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 13
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 title description 7
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 title description 7
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 4-carboxybutyryl Chemical group 0.000 claims description 7
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 14
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 abstract description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical class CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 4
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 2
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTYIYDHCGAIGSN-SRVKXCTJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]propanoyl]-n-(2-methylpropyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N UTYIYDHCGAIGSN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRXKIZXIRHMPFW-UHFFFAOYSA-N [4-[6-[amino(azaniumylidene)methyl]naphthalen-2-yl]oxycarbonylphenyl]-(diaminomethylidene)azanium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CS([O-])(=O)=O.C1=CC(N=C([NH3+])N)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C=C(C=C2)C([NH3+])=N)C2=C1 SRXKIZXIRHMPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000000551 dentifrice Substances 0.000 description 1
- 210000004513 dentition Anatomy 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000003246 elastolytic effect Effects 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010025153 lysyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229950009865 nafamostat Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004261 periodontium Anatomy 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000036346 tooth eruption Effects 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
- C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Confectionery (AREA)
Abstract
Vynález se týká oligopeptidických inhibitorů elastáz, vykazujících výraznou inhibici leukocytární elastázy. jedná se o isobutylamidy tetra -až pentapeptidů, které mají v N-terminální části vestavěný substituovaný lysin; tato dibasická aminokyselina je střídavě substituována jak na .alfa.-tak i na .ksi.-aminoskupině lysinu vyššími nasycenými kyselinami anebo také .omega.-karboxyalkanoylovými zbytky. U jednoho typu látek je .omega.-aminoskupina acylována acyl-alaninem, kde acyl tvoří vyšší nasycenou kyselinu. Sloučeniny podle vynálezu tvoří účinné složky léčiv, sloužících zejména v dentální praxi.
ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká oligopeptidických inhibitorů elastáz, zvláště pak leukocytámí elastázy (LE). Elastolytické enzymy, např. LE anebo pankreatická elastáza (PE) náleží k serinovým proteinázám, které narušují (degradují) přírodní substrát elastin; elastin tvoří podstatnou část bílkovinné hmoty organizmu. Ve zdravém organizmu je tato destrukční aktivita inhibována endogenními enzymy, např. a-iproteinázovým inhibitorem (α-]ΡΙ). V případě nedostatku a-]PI z různých příčin (infekce, výživa, pracovní prostředí, dědičnost) nastává autodigesce životně důležitých orgánů LE a PE a tím ku vzniku společenských závažných chorob, jakou je např. akutní pankreatitida, plicní emfyzém, artritida nebo gingivitida.
Dosavadní stav techniky
Jednou z možností dosáhnout homeostáze, tj. rovnováhy mezi elastázou a odpovídajícím endogenním inhibitorem (v případě patogenního stavu), je substituční terapie, tj. aplikace exogenního přírodního anebo syntetického inhibitoru typu α-]ΡΙ. Tento způsob je prakticky prováděn aplikací α-jPI, jednak přírodního (AntilysinR, TrasylolR, ContrykalR) anebo např. syntetického inhibitoru typu Nafamstat mesylát, FUT (Tori Co, Tokyo, Japan). V nedávné minulosti původci navrhli syntetický účinný inhibitor v terapii akutní pankreatitidy Glt-Ala3NHEt, Inpankin VÚFB 16834 (Gut 33, 701-706 (1992)).
Vážným nedostatkem izolovaných (přírodních) inhibitorů je jejich antigenita, (α-ιΡΙ je druhově specifický) ale i event. kontaminace bovinní spongioformní encefalopatií (BES). Naopak syntetické nízkomolekulámí inhibitory postrádají tyto vedlejší účinky, jsou účinnější a stabilnější. Jejich chemická struktury je přesně definována a charakterizována, chemicky i fyzikálně.
Podstata vynálezu
Vynález se týká oligopeptidických inhibitorů elastáz obecného vzorce I
- Ala-
ÍBu kde
X značí A nebo B, přičemž A se liší od B,
Y značí A nebo B nebo A-Ala, přičemž A se liší od B, a je-li A-Ala, pak X značí B, A značí alkankarbonylovou skupinu s 8 až 16 atomy uhlíku,
B značí zbytek 3-karboxypropionylu nebo 4-karboxybutyrylu.
-1 CZ 285911 B6
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné kompetitivní inhibitory serinových proteináz, zvláště pak leukocytámí elastázy (LE) a pankreatické elastázy (PE). Tyto enzymy destruktivně poškozují buněčné a cévní stěny a jsou příčinou závažných onemocnění. Vedle nejčastěji sledovaného plicního emfyzému, akutní pankreatitidy, různých typů artritid, jsou to hemoragické záněty periodontu; proto jednou z atraktivních aplikací je použití těchto sloučenin jako přísady do různých dentálních přípravků, např. zubních past, zubních ústních vod. Zvláště zajímavou aplikaci je použití těchto účinných inhibitorů jako přísad do zubních žvýkacích gum; přísady v těchto medicinálních přípravcích zaručují konstantní hladinu účinného inhibitoru v ústní dutině i v denním pracovním režimu, kdy z časových a pracovních důvodů není možné zubní chrup spolehlivě hygienicky ošetřit standardním způsobem (kartáčkem a zubní pastou).
Zcela v neposlední řadě je potenciální uplatnění inhibitorů LE při blokádě aktivace pro-enzymů, např. kathepsinuB (Biochim. Biophys. Acta 1226, 117-125 (1994) anebo inhibici matrix metaloproteinázy 3 (MMP-3) tzv. stromelysinu zodpovídajícího zymogenu (FEBS Lett. 249, 353-356 (1989)). MMP-3 je známa jako klíčový enzym v patogenezi maligního onemocnění a roztroušené sklerózy (sclerosis multiplex).
Protože účinné inhibitory jsou syntetizovány výhradně z fyziologických, tudíž netoxických komponent, tj. aminokyselin (alaninu, prolinu a lysinu) vyšších mastných kyselin a kyseliny jantarové či glutarové, jsou dostatečné záruky jejich zdravotní nezávadnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I lze používat ve formě volných kyselin, resp. z důvodů vyšší rozpustnosti ve formě rozpustných solí, např. s alkalickými kovy, zejména sodnou.
Syntéza oligopeptidických inhibitorů elastázy podle vynálezu včetně všech meziproduktů, je vyznačena schématy 1, 2 a 3. Konečné sloučeniny a meziprodukty jsou charakterizovány teplotou tání (t.t.), případně optickou rotací anebo i chromatografií na tenké vrstvě (TLC) a hodnoty jsou vyznačeny v tabulkách I až VI.
Klíčovou sloučeninou pro syntézu všech oligopeptidických inhibitorů je isobutylamid alanylalanyl-prolinu (Collection Czechoslov. Chem. Commun. 52, 3034-3041 (1987); acylace aminokyselin vyššími mastnými zbytky je popsána v patentovém spise č. CS 280 726. Vlastní syntéza meziproduktů a konečných látek je provedena syntézou v roztoku a je zřejmá z příkladů provedení. Hodnocení (stanovení inhibičních konstant Ki) lidskou leukocytámí elastázou bylo provedeno známým způsobem (Biol. Chem. Hoppe-Seyler 366, 333-343 (1985)) a výsledky stanovení některých sloučenin jsou vyznačeny v tabulce VII.
Použité zkratky a symboly mají následující význam:
Ala = alanin
Pro = prolin
Lys = lysin
Suc = sukcinyl
Git = glutaryl Kpl = kaproyl Lau = lauroyl Myr = myristol Pal =palmitoyl Z = benzyloxykarbonyl Boc = tert.butyloxykarbonyl iBu = isobutyl
AcOH = kyselina octová
DMFA = dimethylformamid
-2CZ 285911 B6
AcOEt = octan ethylnatý
DCCI = N,N'-dicyklohexylkarbodiimid
OHSuc = N-hydroxysukcinimid
EtO-CO-Cl = chlormravenčan ethylnatý
= anhydrid kyseliny jantarové
Standardní způsob přípravy: surový reakční produkt se rozpustí v AcOEt a postupně se vytřepe 1% kyselinou citrónovou, vodou, 5% NaHCO3, vodou, vysuší bezvodým Na2SO4 a odpaří. Veškerá odpařování se prováděla za sníženého tlaku na rotační vakuové odparce.
Chromatografie na tenké vrstvě (TLC-silikagel G) byla provedena v soustavě Sf. n-butanol kyselina octová - voda (4 : 1 : 1).
Optická rotace byla zaměřena na polarimetru Perkin-Elmer 141. T.t. byly stanoveny na Koflerově bloku a nebyly korigovány.
Schéma 1
Boc-Lys(Z) + Ala-Ala-Pro-NH-iBu
X
Boc-Lys(Z)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
X H2/Pd
Boc-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
X Pal-Cl
Boc-Lys(Pal)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
I TFA/anexL150
Lys(Pal)-AIa-Ala-Pro-NH-iBu
Suc—Ó ‘
Suc-Lys(Pal)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
I
Schéma 2
A - Lys(Z) - Ala - Ala - Pro - NH - iBu H2/Pd Il(a-d)
A - Lys - Ala - Ala - Pro - NH - iBu
X M-0 Ill(a-d)
A - Lys(M) - Ala - Ala - Pro - NH - iBu IV(a-h)
| Π,ΙΠ | A |
| a | Kpl |
| b | Lau |
| c | Myr |
| d | Pal |
IV A M
| a | Kpl | Suc |
| b | Lau | Suc |
| c | Myr | Suc |
| d | Pal | Suc |
| e | Kpl | Git |
| f | Lau | Git |
| g | Myr | Git |
| h | Pal | Git |
-3CZ 285911 B6
Schéma 3
Boc - Lys - Ala - Ala - Pro - NH - iBu i
Boc - Lys(B) - Ala - Ala - Pro - NH - iBu
| V(a-d) | Φ 1) HCl/AcOH 2) anex (Zerolit) |
Lys(B) - Ala - Ala - Pro - NH - iBu
| Vl(a-d) | 1------------------1 Φ Suc-0 |
Suc - Lys(B) - Ala - Ala - Pro - NH - iBu Vll(a-d)
| V, VI, vn | B |
| a | Kpl-Ala |
| b | Lau-Ala |
| c | Myr-Ala |
| d | Pal-Ala |
Tabulka I
| Il(a-d) | T.t. °C | |
| a | Kpl-Lys(Z)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 205 až 208 |
| b | Lau-Lys(Z)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 188 až 190 |
| c | Myr-Lys(Z)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 178 až 181 |
| d | Pal-Lys(Z)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 169 až 172 |
Tabulka II
| Ill(a-d) | T.t. °C | |
| a | Kpl-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 177 až 181 |
| b | Lau-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 183 až 185 |
| c | Myr-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 173 až 176 |
| d | Pal-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 154 až 158 |
Tabulka ΙΠ
| IV(a-h) | T.t. °C | |
| a | Kpl-Lys(Suc)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 141 až 144 |
| b | Lau-Lys(Suc)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 143 až 145 |
| c | Myr-Lys( Suc)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 148 až 151 |
| d | Pal-Lys(Suc)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 142 až 144 |
| e | Kpl-Lys(Glt)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 126 až 128 |
| f | Lau-Lys(Glt)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 152 až 155 |
| g | Myr-Lys(Glt)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 147 až 150 |
| h | Pal-Lys(Glt)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 124 až 126 |
-4CZ 285911 B6
Tabulka IV
| V(a-d) | T.t. °C | |
| a | Boc-Lys(Kpl-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 179 až 182 |
| b | Boc-Lys(Lau-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 181 až 184 |
| c | Boc-Lys(Myr-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 133 až 135 |
| d | Boc-Lys(Pal-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 146 až 150 |
Tabulka V
| Vl(a-d) | T.t. °C | |
| a | Lys(Kpl-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 185 až 188 |
| b | Lys(Lau-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 189 až 191 |
| c | Lys(Myr-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 184 až 187 |
| d | Lys(Pal-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 158 až 161 |
Tabulka VI
| Vn(a-d) | T.t. °C | |
| a | Suc-Lys(Kpl-Ala)-AIa-Ala-Pro-NH-iBu | 182 až 186 |
| b | Suc-Lys(Lau-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 188 až 189 |
| c | Suc-Lys(Myr-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 181 až 184 |
| d | Suc-Lys(Pal-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu | 171 až 174 |
Tabulka VII
Inhibiční konstanty (Ki) lidské leukocytámí elastázy
Dia Kpl-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
Iva Kpl-Lys(Suc)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
IVb Lau-Lys(Suc)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
IVc Myr-Lys(Suc)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
IVe Kpl-Lys(Glt)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
IVf Lau-Lys(Glt)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
IVh Pal-Lys(Glt)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
VIb Lys(Lau-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
Vllb Suc-Lys(Lau-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
Vid Lys(Pal-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
Vild Suc-Lys(Pal-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
2,27.10’5 M
4.50.10-
5.32.10-
6.82.10-
9.96.10-
7.35.10-
1.46.10-
5.38.10-
6.92.10-
2.47.10-
1.19.10-
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Boc-Lys(Z)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
K roztoku Boc(Lys)(Z) (20 mmolů) a N-Etp (2,8 ml) v DMFA (50 ml) ochlazenému na -10 °C byl přidán EtOCO-Cl (2 ml); po 5 min míchání a chlazení (-10 °C) byl kreakčnímu roztoku
-5CZ 285911 B6 přidán roztok Ala-Ala-Pro-NH-iBu (6,3 g; 20 mmolů) v DMFA (20 ml). Po 30 min míchání při 0 °C a 2 h při teplotě místnosti byl reakční roztok odpařen, odparek rozpuštěn ve směsi AcOEt a vody a standardním způsobem I zpracován. Pevný odparek byl krystalován z 2-propanolu a petroletheru. Bylo získáno 5,7 g produktu o t.t. 168 až 170 °C.
Boc-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
K roztoku Boc-Lys(Z)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (3,4 g; 5 mmolů) v methanolu (300 ml) byla přidána suspenze 5% Pd/C (0,3 g) v toluenu (10 ml) a reakční směs byla hydrogenována v autoklávu 20 min při tlaku 2 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru byl methanolický roztok odpařen. Bylo získáno 2,8 g o t.t. 150 až 153 °C.
Boc-Lys(Pal)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
K roztoku Boc-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (1,1 g; 2 mmoly) v DMFA (4 ml) a 1M NaOH (3,5 ml) bylo při teplotě místnosti přidáno během 30 min Pal-Cl (1 ml); po dalších 30 min míchání byl reakční roztok okyselen 10% AcOH (pH 5) a vyloučená hrubozmná sraženina byla odfiltrována. Bylo získáno 0,9 g chromatograficky homogenního produktu (Rf = 0,71/Si).
Lys(Pal)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
K roztoku Boc-Lys(Z)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (390 mg) v AcOH (0,5 ml) byl přidán TFA (0,5 ml). Po 1 h stání při teplotě místnosti byl reakční roztok odpařen a vysušen nad kysličníkem fosforečným. Potom byl získaný trifluoracetát rozpuštěn v methanolu a deionizován na slabě bazickém anexu (L 150). Bylo získáno 180 mg produktu (báze) o t.t. 139 až 142 °C; [a]20 D -78,3° (c = 0,2; methanol).
Suc-Lys(Pal)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
K. roztoku Lys(Pal)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (140 mg; 0,2 mmoly) v DMFA (20 ml) byl přidán k reakčnímu roztoku anhydrid kyseliny jantarové (25 mg); po 30 min zahřívání při 80 °C byl reakční roztok odpařen agelovitý odparek byl krystalován z roztoku DMFA a AcOEt. Bylo získáno 60 mg produktu o t.t. 157 až 160 °C; [a]20 D -73,5° (c = 0,2; methanol).
Příklad 2
Myr-Lys(Z)-Ala—Ala-Pro-NH-iBu (líc)
K roztoku Myr-Lys(Z) (5,05 g; 10 mmolů) v DMFA (150 ml) byl přidán HOSuc (1,15 g) v DMFA (20 ml); po ochlazení na 0 °C byl přidán DCCI (2,2 g). Po 1 h míchání a chlazení (0 °C) byl přidán Ala-Ala-Pro-NH-iBu (3,15 g; 10 mmolů) v DMFA (25 ml). Po 12 h stání při teplotě místnosti bylo k reakčnímu roztoku přidáno AcOH (0,2 ml) a reakční suspenze po 30 min uložení při 0 °C byla zfíltrována a promyta DMFA, a odpařena. Gelovitý odparek byl krystalován z horkého DMFA (40 ml). Bylo získáno 4,7 g produktu, o t.t. 178 až 181 °C. Obdobným způsobem byly připraveny sloučeniny II(a,b,d).
Myr-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (Hic)
K roztoku Myr-Lys(Z)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (4 g; 5 mmolů) v methanolu (300 ml) byla přidána suspenze 5% Pd/C (0,3 g) a tlaková hydrogenolýza byla provedena obdobně (2 MPa) jak je uvedeno v příkladě 1. Bylo získáno 2,9 g produktu o t.t. 173 až 176 °C. Obdobným způsobem byly připraveny sloučeniny III(a,b,d).
-6CZ 285911 B6
Myr-Lys(Suc)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (IVc)
K roztoku Myr-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (1,35 g; 2 mmoly) v dioxanu (30 ml) byl přidán anhydrid kyseliny jantarové (380 mg) a reakční roztok byl 30 min zahříván pod zpětným chladičem. Po ochlazení bylo získáno 1,75 g produktu o t.t. 148 až 151 °C. Obdobným způsobem byly získány sloučeniny IV(a,b,d).
Pyl-Lys(Glt)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (IVh)
K roztoku Pal-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (2,05 g; 3 mmoly) v dioxanu (30 ml) byl přidán anhydrid kyseliny glutarové (600 mg) a reakční roztok byl zahříván 30 min pod zpětným chladičem; po ochlazení bylo získáno 2,1 g produktu o t.t. 124 až 126 °C. [a]2°o -34,6° (c = 0,2; DMFA). Obdobným způsobem byly připraveny sloučeniny IV(e-g).
Příklad 3
Boc-Lys(Pal-AIa)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (Vd)
K roztoku Pal-Ala (985 mg; 3 mmoly) v DMFA (25 ml) byl přidán OHSuc (350 mg) a po ochlazení na -5 °C byl k reakčnímu roztoku přidán DCCI (660 mg); po dalších 30 min míchání a chlazení (-5 °C) byl přidán roztok Boc-Lys-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (1,65 g; 3 mmoly) v DMFA (30 ml). Po 3 h míchání při teplotě místnosti byla vyloučená sraženina odfiltrována, promyta DMFA a k nekrystalickému odparku byla přidána voda (50 ml). Vyloučená sraženina byla odfiltrována a byla krystalována z 2-propanolu. Bylo získáno 1,75 g produktu o t.t. 146 až 150 °C. obdobným způsobem byly získány sloučeniny V(a-c).
Lys(Pal-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (Vid)
K roztoku Boc-Lys(Pal-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (1,7 g; 2 mmoly) vAcOH (20 ml) byl přidán roztok 0,6 M HCl/AcOH (4 ml). Po 3 h stání při teplotě místnosti byl vzniklý hydrochlorid vysrážen etherem, odfiltrován a vysušen nad kysličníkem fosforečným aNaOH. Potom byl hydrochlorid deionizován silně bazickým anexem (Zerolit FF/OH-cykl) v methanolu, roztok byl odpařen a pevný odparek byl krystalován z 2-propanolu a petroletheru. Byla získána báze (820 mg) o t.t. 158 až 161 °C. Obdobným způsobem byly připraveny sloučeniny Vl(a-c).
Suc-Lys(Pal-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (Vild)
K roztoku Lys(Pal-Ala)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu (750 mg; 1 mmol) v DMFA (20 ml) byl přidán anhydrid kyseliny jantarové (160 mg). Po 2 h míchání při teplotě místnosti byl produkt vysrážen přídavkem vody (50 ml) a krystalován z 2-propanolu a AcOEt. Bylo získáno 690 mg konečného produktu o t.t. 171 až 174 °C. Obdobným způsobem byly připraveny sloučeniny Vll(a-c).
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY ‘ 1. Oligopeptidické inhibitory elastáz obecného vzorce I ío kdeX značí A nebo B, přičemž A se liší od B,Y značí A nebo B nebo A-Ala, přičemž A se liší od B, a je-li A-Ala, pak X značí B, A značí alkankarbonylovou skupinu s 8 až 16 atomy uhlíku,15 B značí zbytek 3-karboxypropionylu nebo 4-karboxybutyrylu.Konec dokumentu
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ971315A CZ285911B6 (cs) | 1997-04-30 | 1997-04-30 | Oligopeptidické inhibitory elastáz |
| AU68197/98A AU6819798A (en) | 1997-04-30 | 1998-04-27 | Oligopeptidic inhibitors of elastases and methods of preparation thereof |
| JP54645898A JP2002511848A (ja) | 1997-04-30 | 1998-04-27 | エラスターゼのオリゴペプチド阻害剤およびその製造方法 |
| DE69827618T DE69827618T2 (de) | 1997-04-30 | 1998-04-27 | Oligopeptidinhibitoren für elastase und verfahren zu deren herstellung |
| PCT/CZ1998/000019 WO1998049197A1 (en) | 1997-04-30 | 1998-04-27 | Oligopeptidic inhibitors of elastases and methods of preparation thereof |
| EP98913511A EP0979245B1 (en) | 1997-04-30 | 1998-04-27 | Oligopeptidic inhibitors of elastases and methods of preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ971315A CZ285911B6 (cs) | 1997-04-30 | 1997-04-30 | Oligopeptidické inhibitory elastáz |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ131597A3 CZ131597A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ285911B6 true CZ285911B6 (cs) | 1999-11-17 |
Family
ID=5463106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ971315A CZ285911B6 (cs) | 1997-04-30 | 1997-04-30 | Oligopeptidické inhibitory elastáz |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0979245B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002511848A (cs) |
| AU (1) | AU6819798A (cs) |
| CZ (1) | CZ285911B6 (cs) |
| DE (1) | DE69827618T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998049197A1 (cs) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS231228B1 (en) * | 1982-10-01 | 1984-10-15 | Evzen Kasafirek | Biologically effective tri and tetrapeptide alkylamide derivatives and their processing method |
| JPH03503055A (ja) * | 1988-10-27 | 1991-07-11 | ユニバーシティー オブ ケンタッキー リサーチ ファウンデーション | 人の白血球エラスターゼ阻害剤およびその製造方法およびその使用 |
-
1997
- 1997-04-30 CZ CZ971315A patent/CZ285911B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-27 JP JP54645898A patent/JP2002511848A/ja active Pending
- 1998-04-27 DE DE69827618T patent/DE69827618T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-27 WO PCT/CZ1998/000019 patent/WO1998049197A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-27 EP EP98913511A patent/EP0979245B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-27 AU AU68197/98A patent/AU6819798A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ131597A3 (cs) | 1998-11-11 |
| AU6819798A (en) | 1998-11-24 |
| JP2002511848A (ja) | 2002-04-16 |
| EP0979245B1 (en) | 2004-11-17 |
| DE69827618T2 (de) | 2005-11-03 |
| WO1998049197A1 (en) | 1998-11-05 |
| DE69827618D1 (de) | 2004-12-23 |
| EP0979245A1 (en) | 2000-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69125537T2 (de) | Alpha-keto-amidderivate mit Protease inhibierender Aktivität | |
| US6310041B1 (en) | Synthetic complementary peptides and ophthalmologic uses thereof | |
| JPH09500087A (ja) | カルパイン活性の増大に関連した健康障害の抑制及び処置におけるカルパイン阻害剤の使用法 | |
| JPH0629228B2 (ja) | ヒドロキシルアミン誘導体 | |
| DE602004023210D1 (de) | Biologisch nicht-abbaubares peptid, inhibitor des angiotensinumwandelnden enzyms, arzneimittel und funktionelles nahrungsmittel | |
| JP3318622B2 (ja) | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 | |
| JPH04208299A (ja) | プロリルエンドペプチターゼ阻害ペプチド | |
| US6057297A (en) | Inhibitor compounds of zinc-dependent metalloproteinases associated with pathological conditions, and therapeutic use thereof | |
| KR20000016700A (ko) | 뎁시 펩티드 및 이를 유효 성분으로 하는 의약 | |
| US5846755A (en) | Method for determining the therapeutic activity of metalloproteinase inhibitor compounds | |
| JPH07503016A (ja) | 変形防止剤としての置換されたホスフィン酸含有ペプチジル誘導体 | |
| JPH0331298A (ja) | プロリルエンドペプチターゼ阻害ペプチド | |
| WO1993011154A1 (en) | Inhibitors of the conversion of big endothelin to endothelin | |
| JP3873429B2 (ja) | ペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造方法及びその用途 | |
| CZ285911B6 (cs) | Oligopeptidické inhibitory elastáz | |
| KR20220041113A (ko) | 육모제, 및 이를 포함하는 음식품 | |
| US5500414A (en) | Derivatives of peptides usable as inhibitors of bacterial collagenases | |
| JPH04139182A (ja) | エポキシスクシナム酸誘導体およびその中間体 | |
| CA3137533A1 (en) | Aging progression suppressing agent, and food or beverage product comprising same | |
| US6686445B1 (en) | Synthetic antineoplastic agents derived from dolastatin 15 and methods of making same | |
| JPS62501291A (ja) | 精製セリンプロテアーゼインヒビターおよびこれを含有する医薬組成物 | |
| JPH08225593A (ja) | 新規なテトラペプチド、ペンタペプチドおよびアンジオテンシン変換酵素阻害剤 | |
| JP2001106699A (ja) | 新規なヘクサペプチドおよびアンジオテンシン変換酵素阻害剤 | |
| JP2007161696A (ja) | 新規なヘプタペプチド及びプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 | |
| EP1049481B1 (en) | Synthetic antineoplastic agents derived from dolastatin 15 and methods of making same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020430 |