JP2002511848A - エラスターゼのオリゴペプチド阻害剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、白血球エラスターゼを有効に阻害する、エラスターゼのオリゴペプチド阻害剤に関する。本阻害剤は、分子のＮ−末端部分に置換リジンが組み込まれたテトラないしペンタペプチドのイソブチルアミドである。この２塩基性アミノ酸はα−およびε−アミノ基の双方において高級飽和酸またはω−カルボキシアルカノール残基で選択的に置換される。これら化合物の１種においては、ε−アミノ基はアシル−アラニンでアシル化される（ここで、アシルは高級飽和酸を意味する）。本発明の化合物は主に歯科診療で使用される医薬製剤の有効化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】 エラスターゼのオリゴペプチド阻害剤およびその製造方法技術分野 本発明はエラスターゼ(elastase)、特に白血球エラスターゼ（ＬＥ）のオリゴ ペプチド阻害剤に関する。エラスチン分解酵素、例えばＬＥまたは膵エラスター ゼ（ＰＥ）は、天然の基質のエラスチンの分解にあずかるセリンプロテイナーゼ 群の一員であり、エラスチンは生物のタンパク質プールの重要な部分を作り出し ている。健常な生物においては、この破壊活性は内生の酵素、例えばα₁−プロ テイナーゼ阻害剤（α₁−ＰＩ）により阻害されている。種々の原因（感染、栄 養摂取、労働環境、遺伝因子）でα₁−ＰＩが不十分な場合、ＬＥおよびＰＥに よる生きるために不可欠な器官の自己消化が認められ、それは例えば急性膵炎、 肺気腫、関節炎または歯肉炎などの重篤な疾病の発症の基となる。背景技術 いかにしてホメオスタシス、エラスターゼとそれに対応する内生の阻害剤との 間のバランス（発病条件の場合）、を達成するかという可能性の１つが、α₁− ＰＩ種の外生の天然または合成阻害剤の適用を意味する置換療法である。これは 天然（アンチリジン(Antilysin)（商標）、トラシロール(Trasylol)（商標）、 コントリカル(Contrykal)（商標））または合成α１−ＰＩ様Nafamstatメシレー ト、ＦＵＴ(Tori Co，Tokyo，Japan)のいずれかの適用により行われる。最近、 発明者らは、急性膵炎の治療用の効力ある合成阻害剤、Ｇｌｔ−Ａｌａ₃−ＮＨ Ｅｔ、Inpankin VUFB16834(Gut 33，701-706，1992)を提案した。 単離された（天然の）阻害剤の重大な欠陥は、それらの抗原性ばかりでなく（ α₁−ＰＩは種特異性を示す）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）により汚染されて いる可能性もある。これに対し、合成の低分子阻害剤にはこれらの望ましくない 副作用がなく、より効果的、かつより安定である。それらの化学構造は厳密に定 義され、化学的また物理的手段で同定されている。発明の開示 本発明は、下記一般構造Ｉで示されるエラスターゼのオリゴポリペプチド阻害 剤に関する。 ｛式中、 ＸはＡまたはＢを意味し（ここで、ＡはＢと異なる）、 ＹはＡまたはＢまたはＡ−Ａｌａを意味し（ここで、ＡはＢと異なり、ＹがＡ −ＡｌａであればＸはＢを意味する）、 Ａは８〜１６個の炭素原子の飽和酸を意味し、 Ｂは３−カルボキシプロピニルまたは４−カルボキシブチロイル残基を意味す る｝。 本発明のさらなる態様によれば、一般構造Ｉ（ここで、ＹはＢである）の化合 物の製造方法であって、保護されたアミノ基を有するリジンを式 Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ の化合物と接触させ、生成物のε−アミノ基を脱保護し、得られた生成物を式 Ａ−Ｘ¹ （式中、Ａは前記の意味を有し、かつ、Ｘ¹はハロゲンである）の化合物と反応 させ、α−アミノ基を脱保護し、 次いで得られた式Ｌｙｓ（Ａ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕの化合 物を無水琥珀酸または無水グルタル酸と接触させることを特徴とする方法が提供 される。 本発明はまた、一般構造Ｉ（ここで、ＹはＡを意味する）の化合物の製造方法 であって、式Ａ−Ｌｙｓ（Ｗ）（ここで、Ｗは保護基であり、かつＡは前記の意 味を有する）の化合物を式Ｌｙｓ（Ｗ）（ここで、Ｗは保護基であり、かつＡは 前記の意味を有する）の化合物と、式 Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ の化合物と接触させ、生成物を脱保護し、 次いで得られた式Ａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕの化合物 を無水琥珀酸または無水グルタル酸と接触させることを特徴とする方法も包含す る。 本発明はまた、一般構造Ｉ（ここで、ＹはＡ−Ａｌａである）の化合物の製造 方法であって、式Ａ−Ａｌａの化合物を式 Ｗ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ （ここで、Ｗは保護基であり、かつＡは前記の意味を有する）の化合物と接触さ せ、生成物を脱保護し、 次いで得られた式Ｌｙｓ（Ａ−Ａｌａ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢ ｕの化合物を無水琥珀酸または無水グルタル酸と接触させることを特徴とする方 法も包含する。 一般構造Ｉの化合物は、特に白血球エラスターゼ（ＬＥ）および膵エラスター ゼ（ＰＥ）のセリンプロテイナーゼの有効な拮抗阻害剤である。これらの酵素は 細胞および静脈壁の破壊的損傷の原因であり、従って重篤な疾病の原因となる。 大抵の場合に見られる肺気腫、急性膵炎および多様な種の関節炎の他、前記酵素 は出血性歯周炎を引き起こす。このことは、記載の化合物の魅力ある用途の１つ がなぜ種々の歯科用製剤、例えば歯磨き粉または口中洗浄剤、の成分として、こ れらが使用されるのかという理由となっている。特に興味深いものはチューイン ガムの成分として、これらの有効阻害剤を適用することであると考えられ、これ らの医薬製剤中のこの成分はまた、作用および時間的な理由から標準的な歯腔の 衛生上の配慮が可能でない場合に、日々の作用活性過程での、口腔中で有効な阻 害剤レベルを一定に保証する。 ＬＥ阻害剤のさらなる使用の可能性は、プロ酵素、例えばカテプシンＢの活性 化の遮断(Biochim．Biophys．Acta 1226，117-125，1994)、または対応する前駆 酵素体に由来するいわゆるストロメライシンであるマトリックスメタロプロテイ ナーゼ３（ＭＭＰ−３）の阻害(FEBS Lett．399，353-356，1989)にある。ＭＭ Ｐ−３は種々の悪性の疾病の病因の、または多発性硬化症の鍵酵素として知られ ている。 記載の阻害剤に望ましくないまたは有毒な副作用がないことを保証するものと して、これらは生理学上の、ゆえに無毒の化合物からのみ合成されるということ があり、それらはアミノ酸（アラニン、プロリン、リジン）、高級脂肪酸および 琥珀酸またはグルタル酸を意味する。一般構造Ｉの化合物は遊離の酸の形態また は（溶解度がより高いため）アルカリ金属、大抵の場合ナトリウムを用いて作製 された可溶性の塩の形態で使用できる。あらゆる中間体を含む本発明のエラスタ ーゼのオリゴポリペプチド阻害剤の合成は、スキーム１、２および３に記載され ている。最終生成物および中間体は、それらの融点(m.p.)によりまたはそれらの 旋光性により、またある場合には薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により同定 されている。これらの値は表Ｉ〜ＶＩに示されている。 総てのオリゴポリペプチド阻害剤の合成のための鍵化合物はアラニル−アラニ ル−プロリンのイソブチルアミド(Collection Czeohoslov．Chem．Commun．52， 3034-3041，1987)であり、高級脂肪残基によるアミノ酸のアシル化は特許文書No CS 280 726に記載されている。中間体および最終生成物の合成は溶液中で行わ れ、製造法の実施例から明らかである。ヒト白血球エラスターゼによる評価（阻 害定数Ｋｉの決定）は公知の手法を用いて行い(Biol．Chem．Hoppe Seyler 366 ，333-343，1985)、数種の化合物の決定結果は表ＶＩＩに示されている。 以下の略号および記号を用いた： Ａｌａ＝アラニン Ｐｒｏ＝プロリン Ｌｙｓ＝リジン Ｓｕｃ＝スクシニル Ｇｌｔ＝グルタリル Ｋｐｌ＝カプロイル Ｌａｕ＝ラウロイル Ｍｙｒ＝ミリストイル Ｐａｌ＝パルミトイル Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル ｉＢｕ＝イソブチル ＤＣＣＩ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＯＨＳｕｃ＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ＥｔＯ−ＣＯ−Ｃｌ＝エチルクロロホルメート 標準製造法：粗反応生成物をＡｃＯＥｔに溶かし、１％クエン酸で抽出し、次 ぎにＨ₂Ｏで、次いで５％ＮａＨＣＯ₃および再びＨ₂Ｏで抽出した。生成物を無 水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させた。蒸発は総て回転真空エバポレーターにて 減圧下で行った。 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ−シリカゲルＧ）は、系Ｓ₁：ｎ−ブタノー ル−酢酸−Ｈ₂Ｏ（４：１：１）で行った。 旋光性はPerkin-Elmer141旋光計を用いて測定した。融点はKofflerブロックで 測定し、補正はしなかった。 スキーム１ スキーム２ スキーム３ 実施例 例１ Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ ＤＭＦＡ（５０ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）（２０ｍｍｏｌ）およびＮ− Ｅｔｐ（２．８ｍｌ）の溶液に、−１０℃まで冷却したＥｔＯＣＯ−Ｃｌ（２ｍ ｌ）を加え、５分間攪拌した後（−１０℃）、反応混合物に２０ｍｌ ＤＭＦＡ 中のＡｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ（６．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）溶液を 加えた。混合物を３０分間攪拌し（０℃）、次いで２時間攪拌を続けた（室温） 。その後反応混合物を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔとＨ₂Ｏの混合物に溶解させ 、続いて標準法Ｉを行った。残渣を２−プロパノールおよび軽油から晶出させた 。５．７ｇの生成物（融点１６８〜１７０℃）が得られた。 Ｂｏｃ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ メタノール（３００ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒ ｏ−ＮＨ−ｉＢｕ（３．４ｇ、５ｍｍｏｌ）溶液に、トルエン（１０ｍｌ）中の ５％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）懸濁液を加え、反応混合物を２ＭＰａの存在下でオー トクレーブ２０分にて加水分解した。濾過により触媒を除去した後、メタノール 溶液を蒸発させた。２．８ｇの生成物（融点１５０〜１５３℃）が得られた。 Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｐａｌ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ ＤＭＦＡ（４ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉ Ｂｕ（１．１ｇ、２ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（３．５ｍｌ）の溶液に、 ３０分間にわたりＰａｌ−Ｃｌ（１ｍｌ）を加え（室温）、３０分間攪拌した後 、反応混合物を酸性化し（１０％ ＡｃＯＨ、ｐＨ５）、生じた粗沈殿を濾別し た。０．９ｇの生成物（クロマトグラフィー的に均一、Ｒｆ＝０．７１／Ｓ₁） が得られた。 Ｌｙｓ（Ｐａｌ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ −ＮＨ−ｉＢｕ（３９０ｍｇ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加えた。混合物 を室温で放置すると１時間後にこれは蒸発し、さらにＰ₂Ｏ₅で乾燥させた。次い で得られたトリフルオロ酢酸塩をメタノールに溶解させ、わずかに塩基性のアネ ックス（Ｌ１５０）を用いて脱イオン化した。１８０ｍｇの生成物（塩基、融点 １３９〜１４２℃；［α］²⁰ _D＝７８．３°／ｃ＝０．２；メタノール）が得ら れた。 Ｓｕｃ−Ｌｙｓ（Ｐａｌ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ ＤＭＦＡ（２０ｍｌ）中のＬｙｓ（Ｐａｌ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ −ｉＢｕ（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）溶液に、無水琥珀酸（２５ｍｇ）を加 え、反応混合物を８０℃の温度で３０分間維持し、次いで反応混合物を蒸発させ 、ゲル残渣をＤＭＦＡおよびＡｃＯＥｔの溶液から晶出させた。６０ｍｇの生成 物（融点１５７〜１６０℃；［α］²⁰ _D＝７３．５°／ｃ＝０．２；メタノール ）が得られた。例２ Ｍｙｒ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ（IIc） ＤＭＦＡ（１５０ｍｌ）中のＭｙｒ−Ｌｙｓ（Ｚ）（５．０５ｇ、１０ｍｍｏ ｌ）溶液に、ＤＭＦＡ（２０ｍｌ）中のＨＯＳｕｃ（１．１５ｇ）を加え、０℃ まで冷却した後にＤＣＣＩ（２．２ｇ）を加えた。１時間攪拌した後（０℃）、 ＤＭＦＡ（２５ｍｌ）中のＡｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ（３．１５ｇ 、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間放置し、次いでＡｃＯ Ｈ（０．２ｍｌ）を加え、反応懸濁液を０℃で３０分間放置した。その後これを 濾過し、ＤＭＦＡで洗浄し、蒸発させた。ゲル残渣を温ＤＭＦＡ（４０ｍｌ）か ら晶出させた。４．７ｇの生成物（融点１７８〜１８１℃）が得られた。化合物 II（ａ、ｂ、ｄ）の製造にも同様の手法を用いた。 Ｍｙｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ（IIIc） メタノール（３００ｍｌ）中のＭｙｒ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒ ｏ−ＮＨ−ｉＢｕ（４ｇ、５ｍｍｏｌ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）の懸 濁液を加え、例１に記載のように加圧加水分解を行った（２ＭＰａ）。２．９ｇ の生成物（融点１７３〜１７６℃）が得られた。化合物III（ａ、ｂ、ｄ）の製 造にも同様の手法を用いた。 Ｍｙｒ−Ｌｙｓ（Ｓｕｃ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＮＨ−ｉＢｕ（ IVc） ジオキサン（３０ｍｌ）中のＭｙｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ −ｉＢｕ（１．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）溶液に、無水琥珀酸（３８０ｍｇ）を加え 、反応混合物を３０分間還流下で加熱した。冷却後、１．７５ｇの生成物（融点 １４８〜１５１℃）が得られた。化合物IV（ａ、ｂ、ｄ）の製造にも同様の手法 を用いた。 Ｐａｌ−Ｌｙｓ（Ｇｌｔ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ（IVｈ） ジオキサン（３０ｍｌ）中のＰａｌ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ −ｉＢｕ（２．０５ｇ、３ｍｍｏｌ）溶液に、無水グルタル酸（６００ｍｇ）を 加え、反応混合物を３０分間還流下で加熱した。冷却後、２．１ｇの生成物（融 点１２４〜１２６℃；［α］²⁰ _D＝３４．６°／ｃ＝０．２；ＤＭＦＡ／）が得 られた。化合物IV（ｅ〜ｇ）の製造にも同様の手法を用いた。例３ Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｐａｌ−Ａｌａ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ（ Ｖｄ） ＤＭＦＡ（２５ｍｌ）中のＰａｌ−Ａｌａ溶液に、ＯＨＳｕｃ（３５０ｍｇ） を加え、−５℃まで冷却した後にＤＣＣＩ（６６０ｍｇ）を加え、３０分間攪拌 した後（−５℃）にＤＭＦＡ（３０ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ −Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ（１．６５ｇ、３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この混合物 を室温で３時間攪拌した。生じた沈殿を濾別し、ＤＭＦＡで洗浄し、水（５０ｍ ｌ）を加えた。沈殿は濾別し、２−プロパノールから晶出させた。１．７５ｇの 生成物（融点１４６〜１５０℃）が得られた。化合物Ｖ（ａ〜ｃ）の製造にも同 様の手法を用いた。 Ｌｙｓ（Ｐａｌ−Ａｌａ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ（IVｄ） ＡｃＯＨ（２０ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｐａｌ−Ａｌａ）−Ａｌａ−Ａｌ ａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ（１．７ｇ、２ｍｍｏｌ）溶液に、０．６Ｍ ＨＣｌ ／ＡｃＯＨ（４ｍｌ）溶液を加えた。室温で３時間攪拌した後、生じた塩酸塩を エーテルで沈殿させ、濾別し、Ｐ₂Ｏ₅およびＮａＯＨの存在下で乾燥させた。そ の後、塩酸塩をメタノール中で強塩基アネックス（Ｚｅｒｏｌｉｔ ＦＦ／ＯＨ −サイクル）により脱イオン化した。この溶液を蒸発させ、残渣を２−プロパノ ールおよび軽油から晶出させた。塩基（８２０ｍｇ）が得られた（融点１５８〜 １６１℃）。化合物VI（ａ〜ｃ）の製造にも同様の手法を用いた。 Ｓｕｃ−Ｌｙｓ（Ｐａｌ−Ａｌａ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ（ VIIｄ） ＤＭＦＡ（２０ｍｌ）中のＬｙｓ（Ｐａｌ−Ａｌａ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒ ｏ−ＮＨ−ｉＢｕ（７５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）溶液に、無水琥珀酸（１６０ｍｇ ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、生成物をＨ₂Ｏ（５０ｍｌ）の添加によ り沈殿させ、２−プロパノールおよびＡｃＯＨｔから晶出させた。６９０ｍｇの 最終生成物が得られた（融点１７１〜１７４℃）。化合物VII（ａ〜ｃ）の製造 にも同様の手法を用いた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 14/81 Ａ２３Ｇ 3/30 // Ａ２３Ｇ 3/30 Ａ６１Ｋ 37/64 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記一般構造Ｉで示されるエラスターゼのオリゴポリペプチド阻害剤。 ｛式中、 ＸはＡまたはＢを意味し（ここで、ＡはＢと異なる）、 ＹはＡまたはＢまたはＡ−Ａｌａを意味し（ここで、ＡはＢと異なり、ＹがＡ −ＡｌａであればＸはＢを意味する）、 Ａは８〜１６個の炭素原子の飽和酸を意味し、 Ｂは３−カルボキシプロピニルまたは４−カルボキシブチロイル残基を意味す る｝。 ２． 一般構造Ｉ（ここで、ＹはＢである）の化合物の製造方法であって、 保護されたアミノ基を有するリジンを式 Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ の化合物と接触させ、生成物のε−アミノ基を脱保護し、得られた生成物を式 Ａ−Ｘ¹ （式中、Ａは前記の意味を有し、かつ、Ｘ¹はハロゲンである）の化合物と反応 させ、α−アミノ基を脱保護し、次いで得られた式Ｌｙｓ（Ａ）−Ａｌａ−Ａｌ ａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕの化合物を無水琥珀酸または無水グルタル酸と接触さ せることを特徴とする方法。 ３． 一般構造Ｉ（ここで、ＹはＡを意味する）の化合物の製造方法であって 、式Ａ−Ｌｙｓ（Ｗ）（ここで、Ｗは保護基であり、かつＡは前記の意味を有す る）の化合物を式Ｌｙｓ（Ｗ）（ここで、Ｗは保護基であり、かつＡは前記の意 味を有する）の化合物と、式 Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ の化合物と接触させ、生成物を脱保護し、次いで得られた式Ａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ −Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕの化合物を無水琥珀酸または無水グルタル酸と 接触させることを特徴とする方法。 ４． 一般構造Ｉ（ここで、ＹはＡ−Ａｌａである）の化合物の製造方法であ って、 式Ａ−Ａｌａの化合物を式 Ｗ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕ （ここで、Ｗは保護基であり、かつＡは前記の意味を有する）の化合物と接触さ せ、生成物を脱保護し、次いで得られた式Ｌｙｓ（Ａ−Ａｌａ）−Ａｌａ−Ａｌ ａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｉＢｕの化合物を無水琥珀酸または無水グルタル酸と接触さ せることを特徴とする方法。