KR20040081182A - 엘라스타제-저해 활성을 가진 이종고리 화합물 및 그 중간체 - Google Patents

엘라스타제-저해 활성을 가진 이종고리 화합물 및 그 중간체 Download PDF

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KR20040081182A
KR20040081182A KR10-2004-7012071A KR20047012071A KR20040081182A KR 20040081182 A KR20040081182 A KR 20040081182A KR 20047012071 A KR20047012071 A KR 20047012071A KR 20040081182 A KR20040081182 A KR 20040081182A
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후미노리 사토
다카시 데구치
료타로 시라타케
히로시 오카자키
아케미 쿠로미야
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다이닛본 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 일반식 (I)로 표현되고 엘라스타제 저해 활성을 갖는 이종고리 화합물; 및 그것의 합성을 위한 중간체에 관한 것이다:
상기 식(I)에서, 상기 식에서 R1은 상기 식(II)로 표현되는 이종고리기이고, [식(II)에서, A는 벤젠 고리가 존재하거나 존재하지 않음을 나타내고; X는 산소 원자, 황 원자 또는 NH이고, Y는 질소 또는 CH이고], 상기 이종고리기는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 및 임의로 할로겐화된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로게노에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐기로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 ~ 3의 같거나 다른 치환기들에 의해 치환될 수 있고, 그리고 R2및 R3은 수소 원자 또는 히드록실이거나, 또는 둘 다 수소원자가 아니라면 함께 옥소기를 형성할 수 있다.

Description

엘라스타제-저해 활성을 가진 이종고리 화합물 및 그 중간체{Heterocyclic compounds having elastase-inhibiting activity and intermediates thereof}
엘라스타제는 연결 조직을 구성하는 엘라스틴을 분해하는 프로테아제에 대한 일반적인 용어이다. 호중구 엘라스타제, 췌장 엘라스타제, 메탈로 엘라스타제 등이 엘라스타제로 알려져 있다. 전자 중 2개는 구조적으로 유사한 프로테아제이고, 기질에 대하여 유사한 특이성을 갖는다.
호중구 엘라스타제는 호중구 과립에 함유된 세린 프로테아제이다. 많은 양의 호중구 엘라스타제는 감염성 질병 또는 염증성 질병으로부터 고통받는 경우에 조직에서 축적된 호중구로부터 방출된다. 상기 호중구 엘라스타제는 엘라스틴, 콜라겐, 프로테오글리칸, 피브로넥신 등과 같이, 허파, 연골, 혈관 벽 등의 다양한 조직에서 사이질을 구성하는 단백질을 분해한다. 또한, 호중구 엘라스타제는 다른 다양한 단백질의 분해 및 세포의 손상에 참여한다고 알려졌다. 일반적으로 호중구 엘라스타제의 활성은 α1-프로테아제 저해제와 같은 내인성 프로테아제 저해제에 의해 과도하게 되지 않도록 조절된다. 하지만, 강렬한 염증이 발생하는 조직에서, 호중구로부터 분비된 호중구 엘라스타제의 양은 증가하면서, 내인성 프로테아제 저해제는 그 지역에서 생산된 활성산소에 의해 비활성되고, 호중구 엘라스타제는 과도하게 작용하므로 상기 조직은 손상된다. 그래서 호중구 엘라스타제 저해 활성을 가진 약제가 희망되고 있다.
호중구 엘라스타제가 함여하는 질병은 만성폐쇄폐질환(폐기종 및 만성기관지염을 포함), 만성 및 급성사이질폐렴, 특발사이질폐렴(IIP), 광범위 판브론키올리티스(diffuse panbronchiolitis), 낭 허파 섬유종, 급성 폐손상(ALI)/급성 호흡기성 고통증후군(ARDS), 기관지확장증, 천식, 췌장염, 신장염, 간염(간부전), 만성 류마티스관절염, 관절경화증, 변형성관절염, 건선, 치주병, 죽경화증, 장기이식거부반응, 허혈/재관류에 의한 조직손상, 쇼크, 패혈증, 파종혈관내응고(DIC)를 포함하는 혈액 응고증 및 깊은 정맥-혈전증, 결막염, 각막염, 각막 궤양, Crohn병, 전신 홍반루푸스를 포함한다.
더구나, 췌장 엘라스타제는 본래 외분비 소화 효소이지만, 취장 에라스타제는 췌장염인 경우에 자가소화에 기인한 췌장 조직의 손상에 관여하는 것으로 생각된다.
그러므로, 호중구 엘라스타제(및 췌장염에서의 췌장 엘라스타제)는 만성 및 급성 질병에 다양하게 관여한다고 생각될지라도, 경구 투여에 의해 실용적인 엘라스타제 저해활성을 보이는 몇 개의 화합물이 있고, 그것의 만성 질병에 응용가능하다. 그러므로, 경구투여 가능한 엘라스타제 저해제는 이들 질병에 대한 치료제 또는 예방제로 효과적이라고 생각된다.
이러한 기대하에서, 다양한 엘라스타제 저해제가 보고되고 있다. 예를 들어, 유럽특허공개공보 A 1890305에서, 엘라스타제 저해활성을 가진 많은 종류의 화합물이 개시된다. 상기 특허공개공보의 청구항 제 1항에서, 하기 일반식(A-1)로 나타내는 화합물(상기 공개공보의 화학식 Ib에 상응하는)을 개시하였다;
여기서, 상기 화학식(A-1)에서, R1은 1 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬이고(상기 공개공보의 240쪽 참조), R2는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 등으로부터 선택된 기이고(상기 공개공보의 241쪽 참조), R4는 수소 등이고(상기 공개공보의 259쪽 참조), A는 -CO- 등이고(상기 공개공보의 259쪽 참조), 및 n은 1 등이다(상기 공개공보의 259쪽 참조).
상기 R1, R2, R4, A 및 n은 상기 화학식 (A-1)에 적용되는 경우에, 하기 화학식이 나타날 수 있다:
그런데, 화학식 (A-2)에서의 R3은 상기 공개공보의 245-259쪽에 정의되어 있다. 이 정의가 확실하게 명백하지 않더라도, 상기 공개공보의 258쪽에 기재된 (Ⅷ)에서 R3의 정의는 하기 본 발명의 화합물에 비교적 관련이 있다. 즉, (Ⅷ)에서의 R3는 하기로 정의된다:
"(a) 1 내지 15개의 탄소 및 각각 황, 질소 및 산소로 이루어진 그룹으로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 4개의 이종원자 (b) 적어도 1개가 방향족인 1 내지 3개의 5원 또는 6원고리를 포함하는 방향족 이종고리기이고, 임의로, 방향족고리기의 탄소원자의 3개까지는 의임의 탄소원지의 위체에 플루오로 등으로 이루어지는 그룹의 것으로 치환되어도 좋다. 다만, 더욱이, 임의의 질소가 1 내지 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기로 치환되어도 좋고, A가 OCO 또는 NHCO의 경우에는 A는 방향족 이종고리의 탄소에 결합해야 한다".
하지만, 상기 공개공보의 260쪽에서의 조건(3)에서, 어떠한 이종원자도 황, 질소 또는 산소에 직접적으로 결합할 수 없다고 정의한다. 이 정의로 판단하여, 하기 본 발명의 화합물은 거기에 포함되지 않는다. 더구나, (A-2)에서의 R3이 상기 (Ⅷ)에 상응하는 구체적인 화합물은 상기 공개공보에서 전혀 개시되지 않는다.
더구나, J. Med. Chem., 1997, 40, 1876-1885에서, 상기 공개공보의 화학식 (A-2)에서 포함되는 화합물이 개시되고 본 발명의 화합물에 비교적 유사한 화합물로서 하기 화합물이 개시되었다:
여기서, R은 2-피리딜카르보닐, 3-피리딜카르보닐, 4-피리딜카르보닐 또는 4-이미다졸카르보닐이다.
R이 2-피리딜카르보닐인 화합물이 상기 논문의 표 2(1880쪽)에서 약한 활성을 보일지라도, 이들 화합물은 경구 모델에서 비활성인 것으로 보고되었다(1879, 오른쪽 컬럼 9-10줄).
본 발명은 약제에 관한 것이고, 특히 신규한 엘라스타제 저해 활성을 가진 이종고리 화합물, 그것의 중간체 및 활성 요소로 상기 신규한 화합물을 함유하는 엘라스타제 저해제에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명은 경구 투여에서도 훌륭한 알레스타제 저해활성을 갖는 신규한 화합물을 제공하기 위함이다.
본 발명의 발명자들은 광범위하게 연구하여, 펩티딜 트리플루오로메틸 케톤 화합물의 N-말단 부분에서 특정 불포화 이종고리기와 결합되어 제조된 화합물이 경구투여에서도 훌륭한 엘라스타제 저해활성을 보인다는 것을 발견하였다.
본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ) 및 그 염에 표현되는 이종고리 화합물에 관한것이다;
여기서, R1은 하기 화학식으로 표현되는 이종고리기이다;
여기서, A는 벤젠고리의 존재 또는 비존재를 의미하고, X는 산소원자, 황원자 또는 NH이고, Y는 질소원자 또는 CH이고, 그리고 상기 이종고리기는 저급 알킬기; 저급 알콕시기; 및 임의로 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬기, 저급 알콕시 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 페닐기로 이루어진 그룹에서 선택가능한 치환기로 치환된 저급 1 내지 3개의, 그리고 동일하거나 다른 치환기에 의해 치환될 수 있고;
R2및 R3는 수소원자 또는 히드록시기, 또는 모두 옥소를 함께 형성할 수 있지만, 모두가 수소원자일 수는 없다.
본 발명은 하기 화학식 (I-a) 및 그 염에 의해 표현되는 이종고리 화합물;
여기서, R1은 상기와 동일하고,
그리고, 하기 화학식 (I-b) 및 그 염에 의해 표현되는 이종고리 화합물을 예시적으로 제공한다;
여기서, R1은 상기와 동일하고, R2b및 R3b는 수소원자 또는 히드록시기이지만, 모두가 수소원자일 수는 없다.
본 발명은 또한 상기 일반화학식 (I-a) 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염에 의해 표현되는 이종고리 화합물을 포함하는 약제학적인 조성물, 활성 인자로서 상기 일반화학식 (I-a) 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염에 의해 표현되는 이종고리 화합물을 포함하는 엘라스타제 저해제 및 상기 일반화학식 (I-a) 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염에 의해 표현되는 이종고리 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 증가된 알레스타제 활성으로 야기된 질병의 치료방법에 관한 것이다.
상기 일반화학식 (I-a)의 화합물은 경구투여시에도 훌륭한 엘라스타제 저해활성을 가진다. 하기 화학식으로 표현된 부분 구조는;
본 발명의 화합물 (I-a)의 이러한 훌륭한 특성을 보이는 데에 매우 기여한다. 즉, 상기 이종고리기는 질소 원자를 포함해야 하고, 상기 질소원자는 하나이상의 이종원자에 직접적으로 결합하여 고리를 형성한다.
그러므로, 본 발명의 화합물 (Ⅰ)의 화학 구조의 일차 특징은 상기 특정 부분구조를 구성한다.
발명을 수행하기 위한 최상의 형태
본 발명의 화합물 (Ⅰ)은 더욱 상세히 설명된다.
상기 일반화학식 (Ⅰ)에 의해 표현된 화합물에서, R2및 R3가 함께 옥소기를 형성하는 화합물 (I-a) 및 바람직하게는, 하기 화학식 (I-c)에 의해 표현된 이종고리 화합물 및 그 염은 훌륭한 엘라스타제 저해활성을 가진다;
여기서, R1은 상기와 같다.
더구나, 상기 화학식 (I-b)에 의해 표현된 화합물에서, R2및 R3는 서로 다르고 수소원자 또는 히드록시기인 화합물은 엘라스타제 저해활성을 가진 상기 화합물 (I- a)의 제조를 위한 직접적인 중간체로서 유용하다. R2및 R3모두가 히드록시기인 화합물은 화합물 (I-a)에 물 분자를 첨가하는 것으로 제조된 화합물에 상응하고, 상기 화합물은 (평형반응에 의해) 탈수화되어 화합물 (I-a)을 형성한다.
이종고리기:
본 발명의 화합물에서, 하기 화학식으로 표현되는 이종고리기는 예를 들어, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 벤조[d]이소옥사졸릴, 피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[3,4-d]1,2,3-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 1H-인다졸릴, 등을 포함하고, 바람직하게는 이소옥사졸릴, 벤조[d]이소옥사졸릴 및 피라졸릴이다;
여기서, A, X 및 Y는 상기와 같다.
이종고리기에서의 치환기:
이종고리기에서 임의로 결합하는 치환기는 저급 알킬기; 저급알콕시기; 및 임의로 할로겐원자로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐원자로 치환된 페닐기를 포함한다.
저급 알킬기는 곧은 또는 가지달린 C1-6알킬기, 바람직하게는 C1-4알킬기를 나타낸다. 저급 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등이 있다.
저급 알콕시는 곧은 또는 가지달린 C1-6알콕시기, 바람직하게는 C1-4알콕시기를 나타낸다. 저급 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이 있다.
페닐기는 임의로 할로겐원자로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 페닐기는 페닐 및 1 내지 5개의 상기 저급 알킬기, 할로겐원자로 치환된 상기 저급 알킬, 상기 저급 알콕시 또는 할로겐로 치환된 페닐을 나타낸다. 상기 할로겐원자는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 나타낸다. 할로겐원자로 치환된 저급 알킬은 상기 저급 알킬의 하나이상의(예를 들어, 1 내지 5개의, 바람직하게는 1 내지 3개의) 수소원자가 동일하거나 또는 다른 할로겐원자(불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자)로 치환된 것을 나타낸다. 그것의 예로는 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 6,6,6-트리플루오로헥실 등이 있다.
상기 페닐기의 하기예는 예시된다: 페닐, 톨릴, 자일릴(xylyl), 메시틸, 쿠메닐, 4-(tert-부틸)페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 4-클로로-3-메톡시페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 2-메틸-4-메톡시페닐, 4-메틸-3-클로로페닐, 3-메틸-4-클로로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐 등. 치환기의 위치는 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물의 R1에서 상기 이종고리기는 고리에서의 가능한 위치에서 1 내지 3개의 상기 치환기를 가질 수 있고, 치환기의 수가 2 또는 3인 경우에, 각각의 치환기는 동일하거나 다르다. 상기 치환기는 이종고리기를 구성하는 이종고리기상에 있을 수 있다. 이들 화합물은 하기와 같이 예시된다:
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸](3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)카르복사미드.
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸](벤조[d]이소옥사졸-3-일)카르복사미드.
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)카르복사미드.
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(3-에틸-5-메틸이소옥사졸-4-일)카르복사미드.
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(5-메틸-1-페닐피라졸-4-일)카르복사미드.
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(3-메톡시이소옥사졸-5-일)카르복사미드.
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-[3-(메틸에톡시)이소옥사졸-5-일]카르복사미드.
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(5-메틸이소옥사졸-3-일)카르복사미드.
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(5,6-디메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)카르복사미드.
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-일]카르복사미드.
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-[5-메틸-1-(4-메톡시페닐)피라졸-4-일)카르복사미드.
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-[1-(2-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-일]카르복사미드.
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-{5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸-4-일}카르복사미드.
본 발명의 화합물 (Ⅰ)의 염은 한정되지는 않지만, 바람직하게는 약제학적으로 수용가능한 염, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린과 같은 유기성 염기과의 염 및 나트륨 또는 칼륨과 같은 비유기성 금속과의 염이 있다. 더구나, 본 발명의 화합물의 여러 개의 화합물은 타르타르산, 푸마르산, 아세트산, 락트산, 숙신산, 메탄술폰산, 마레산, 말론산, 글루콘산과 같은 유기산 또는 아스파라트산과 같은 아미노산과의 산부가염 또는 염산, 인산 등과 같은 비유기산과의 산부가염을 형성한다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ)은 수화물 또는 용매화물(solvate)의 형태일 수 있다. 더구나, 본 발명의 화합물 (Ⅰ)은 광학적인 활성 화합물, 입체이성질체 또는 그것의 혼합물의 형태로 존재하고, 그것들 모두는 본 발명의 화합물에 포함된다.
본 발명의 화합물의 제조공정:
본 발명의 화합물은 신규하고, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
여기서, R1은 상기와 같다.
1 단계
1 단계는 화합물 (Ⅱ) 및 화합물 (Ⅲ)을 반응시키는 것에 의한 화합물(I-b')의 제조단계이다. 이 단계는 피리딘, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드과 같은 용매하에서 또는 용매가 없는 상태에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 또는 부재하에서 화합물 (Ⅱ)과 화합물 (Ⅲ)을 교반하면서 혼합하여 수행한다. 이 단계는바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미도 히드로클로라이드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸 또는 N,N'-디숙시니미딜 카르보네이트와 같은 축합제의 존재하에서 수행한다. 화합물 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 정량 비율에 관하여, 화합물 (Ⅲ)는 화합물 (Ⅱ)의 1몰당 0.9 내지 2몰의, 바람직하게는 0.9 내지 1.5몰의 양에서 사용될 수 있다. 반응은 0 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 1내지 20시간동안, 바람직하게는 2 내지 15시간동안 수행한다.
이렇게 얻어진 본 발명의 화합물(I-b')(OH 화합물)은 신규하고, 신규하고 에라스타제 저해제로 사용가능한, 본 발명의 화합물 (I-a)(케톤 화합물)의 직접 제조를 위한 하기 2 단계에서 출발물질로 사용된다.
화합물 (Ⅱ)은 알려져 있고, 예를 들어, WO 00/52032에서 기재된 방법으로 제조될 수 있다. 화합물 (Ⅲ)의 거의 대부분의 화합물은 알려져 있지만, 어떤 것들은 신규하다. 상기 신규한 화합물은 알려진 화합물의 제조방법에 따라서 제조된다.
2 단계
2 단계는 화합물 (I-b')의 히드록시기의 산화단계이다. 상기 산화는 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔과 같은 용매에서 산화제로 화합물 (I-b')을 반응하는 것으로 수행될 수 있다.
산화제로서, 요오드벤젠 유도체, 즉 데스-마틴(Dess-Martin) 시약이 예시된다. 데스-마틴 시약을 사용하는 이 단계에서, 화합물 (I-b')은 상기 용매에 용해되고, 거기에 tert-부탄올(화합물 (I-b')당 1 내지 2몰) 및 데스-마틴 시약(화합물 (I-b')당 1.5 내지 3몰, 바람직하게는 1.5 내지 2.2몰)이 첨가된다. 반응은 약 0내지 40℃에서 0.5 내지 15시간동안, 바람직하게는 1 내지 2시간동안 수행된다. 게다가, 디메틸 술폭사이드의 존재하에서 디포스포러스 펜타옥사이드와의 산화, 디메틸 술폭사이드의 존재하에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 히드록클로라이드-디클로로아세트산(Cl2CHCOOH)과의 산화, 및 옥사릴 클로라이드 및 트리에틸아민의 조합과의 산화(Swern 산화)도 바랍직하게 처리된다.
본 발명의 화합물은 분리 및 정제를 위해 통상적으로 알려진 방법, 예를 들어, 농축, 용매와의 추출, 여과, 재결정, 많은 종류의 크로마토그래피 등에 의해 반응 혼합물로부터 단리된다.
본 발명의 이렇게 얻어진 화합물은 그 염으로 변환될 수 있거나, 또는 통상적인 방법으로 탈염화되게 할 수 있다. 많은 종류의 이성질체가 얻어지는 경우에, 이들 이성질체는 통상적인 방법으로 분리된다.
화합물(I-a)의 광학적으로 활성 화합물은 출발물질로서 화합물 (Ⅱ)의 광학적으로 활성 화합물을 사용하는 것으로 통상적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 엘라스타제 저해제
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중에서, 엘라스타제 저해제로서 유용한 화합물은 화합물 (I-a)(케톤 화합물), 더욱 바람직하게는 화합물 (I-c)이다.
본 발명의 화합물 (I-a) 또는 그 염(때때로 활성인자로 축약됨)은 경구 투여에서 호중구 엘라스타제 저해활성 및 췌장 엘라스타제 저해활성을 보인다.
본 발명의 화합물 (I-a) 또는 그 염의 유효량은 엘라스타제에 기인한 질병으로부터 고통받는 환자에 투여된다.
본 발명의 화합물 (I-a) 또는 그 염은 바람직하게는 경구투여된다. 투여량은 상태, 몸무게 및 환자의 연령 등에 의존하여 매우 다양한다. 예를 들어, 경구투여에서, 활성 인자의 투여량은 일반적으로 약 0.5 내지 5000㎎/60㎏몸무게/일, 바람직하게는 약 5 내지 2,000㎎/60㎏몸무게/일, 더욱 바람직하게는 15 내지 300㎎/60㎏몸무게/일이다.
본 발명의 화합물 (I-a) 또는 그 염은 정제, 캡슐, 과립, 고운 과립, 분말, 수성 또는 유성용액 등과 같은 통상적인 약제학적인 제조물의 형태로 투여된다. 이들 제조물은 0.01중량%이상의 양에서, 바람직하게는 0.1 내지 7중량%의 범위에서 활성인자를 포함할 수 있다. 이들 제조물은 다른 치료학적으로 활성 인자를 함유할 수 있다.
이들 약제학적인 제조물은 통상적인 방법에 따라서 약제학적으로 수용가눙한 구성요소를 사용하여 제조될 수 있다. 제조물을 제조하기 위한 구성요소는 그것들이 통상적으로 이 분야에서 사용되고 하기와 같은 활성인자와 반응하지 않는 한 사용될 수 있다; 락토스, 이노시톨, 글루코스, 만니톨, 덱스트란, 시클로덱스트린, 소르비톨, 스타치, 부분적으로 전-젤라틴화된 스타치, 수크로스, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 결정성 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 스타치, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 이온-교환 레신, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 아라비아 고무, 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 저급 치환된 히드록시프로필 셀룰로스(저급 치환된 HPC), 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 알진산, 알진산나트륨, 약한 무수 실릭산(light anhydrous silicic acid), 스테아르산마그네슘, 탈크, 카르복시비닐 폴리머, 산화티타늄, 소르비탄 지방산 에스테르, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세린, 글리세린 지방산 에스테르, 정제된 라놀린, 글리세로젤라틴, 폴리솔베이트(polysolvate), 마크로골(marogol), 식물성 기름, 왁스, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올, 수소화 폴리옥시에틸렌 피마자유, 염화나트륨, 수산화나트륨, 염화수소, 제이인산나트륨(sodium hydrogenphosphate), 제일인산나트륨(sodium dihydrogenphosphate), 시트르산, 글루탐산, 벤질 알콜, 메틸 파라옥시벤조에이트, 에틸 파라옥시벤조에이트 등.
실시예를 예증하면서, 본 발명은 제조에서의 실험 및 실시예를 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸](3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)카르복사미드
1 단계: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S,2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-1-( 메틸에틸)프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸](3,5-디메틸이소옥사졸 -4-일)카르복사미드의 제조공정:
1 단계의 출발물질, [(2S)-1-((2S)-2-아미노-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일]-N-[(1S,2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-1-(메틸에틸)프로필]카르복사미드 히드록클로라이드는 WO 00/52032에 개시된 방법에 따라서 제조되었다.
이렇게 얻어진 [(2S)-1-((2S)-2-아미노-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일]-N-[(1S,2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-1-(메틸에틸)프로필]카르복사미드 히드로클로라이드(2.0g, 4.95m㏖) 및 3,5-디메틸이소옥사졸-4-카르복실산(0.70g, 4.95m㏖)을 피리딘(20㎖)에 용해하고, 거기에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(1.00g, 5.20m㏖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하고 나서, 반웅 혼합물은 감압하에서 농축하였다.
나머지에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1N 염산, 물, 포화 탄산수조나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순서대로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매는 감압하에서 제거하고 나머지는 아세트니트릴에서 용해하였다. 상기 용액을 CHP-20P 컬럼을 사용하여 중간압 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출: 물-아세트니트릴). 목적 화합물을 함유하는 분획은 감압하에서 증발 건조시켜 목적 화합물(1.90g)을 얻었다(78%).
APCI-MS: 491(MH+)
1H-NMR(300㎒, CDCl3, δ): 0.86-1.08(12H, m), 1.94-2.35(6H, m), 2.46(3H, s), 2,62(3H, s), 3.63-3.83(2H, m), 4.07-4.13(2H, m), 4.50-4.55(2H, m), 4.79-4.83(1H, m), 6.36(1H, d), 6.72(1H, d)
2 단계: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥 소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸](3,5-디메틸이소옥사졸 -4-일)카르복사미드의 제조공정:
1 단계에서 제조된 화합물(1.90g, 3.87m㏖)을 디클로로메탄(25㎖)에 용해하고, 거기에 tert-부탄올(0.39㎖, 3.87m㏖) 및 데스-마틴 시약(3.30g, 7.75m㏖)을 첨가하였다.
상기 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 감압하에서 농축하였다. 나머지에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순서대로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 나머지는 아세트니트릴에 용해하고 CHP-20P 컬럼을 사용하여 중간압 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출: 물-아세트니트릴). 목적 화합물을 함유하는 분획을 감압하에서 증발 건조시켜 목적 화합물(1.50g)을 얻었다(79%).
APCI-MS: 489(MH+)
1H-NMR(300㎒, CDCl3, δ): 0.90-1.09(12H, m), 1.89-2.16(6H, m), 2.47(3H,s), 2,64(3H, s), 3.62-3.84(2H, m), 4.59-4.62(1H, m), 4.80-4.89(2H, m), 6.36(1H, d), 7.31(1H, d)
C22H31F3N4O5ㆍ0.25H2O의 성분 분석 계산치: C 53.60 H 6.44 F 11.56 N 11.36
측정치: C 53.74 H 6.46 F 11.73 N 11.24
실시예 2 내지 28
하기 화합물을 실시예 1과 동일한 방법에서 제조하였다. 화합물의 물리적인 특성은 표 1에서 나타내었다. 표에서 질량 스펙트럼은 달리 기술하지 않는 한, APCIMS으로 분석하였다.
실시예 2: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸](벤조[d]이소옥사졸-3-일)카르복사미드.
실시예 3: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)카르복사미드.
실시예 4: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(3-에틸-5메틸이소옥사졸-4-일)카르복사미드.
실시예 5: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)카르복사미드.
실시예 6: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(1,5-디메틸피라졸-3-일)카르복사미드.
실시예 7: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(벤조트리아졸-5-일)카르복사미드.
실시예 8: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(1H-인다졸-3-일)카르복사미드.
실시예 9: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(5-페닐이소옥사졸-3-일)카르복사미드.
실시예 10: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(5-메틸-1-페닐피라졸-4-일)카르복사미드.
실시예 11: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(3-메톡시이소옥사졸-5-일)카르복사미드.
실시예 12: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-[3-(메틸에톡시)이소옥사졸-5-일)카르복사미드.
실시예 13: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-[1-(메틸에틸)벤조트리아졸-5-일)카르복사미드.
실시예 14: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(벤조[d]1,2,3-티아디아졸-5-일)카르복사미드.
실시예 15: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(5-메틸이소옥사졸-3-일)카르복사미드.
실시예 16: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(3,5-디메틸피라졸-4-일)카르복사미드.
실시예 17: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(5,6-디메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)카르복사미드.
실시예 18: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(5-메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)카르복사미드.
실시예 19: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(3-메톡시이소옥사졸-4-일)카르복사미드.
실시예 20: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(5-메틸이소옥사졸-4-일)카르복사미드.
실시예 21: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(3-메틸이소옥사졸-4-일)카르복사미드.
실시예 22: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(3-메틸이소옥사졸-5-일)카르복사미드.
실시예 23: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(3-tert-부틸이소옥사졸-5-일)카르복사미드.
실시예 24: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(3-페닐이소옥사졸-5-일)카르복사미드.
실시예 25: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(5-tert-부틸-1-메틸피라졸-3-일)카르복사미드.
실시예 26: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(1-메틸-5-페닐피라졸-3-일)카르복사미드.
실시예 27: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(1-tert-부틸-5-메틸피라졸-3-일)카르복사미드.
실시예 28: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(1-페닐피라졸-3-일)카르복사미드.
실시예 29: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(5-메틸-1-페닐피라졸-3-일)카르복사미드.
실시예 30: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(5-tert-부틸-1-페닐피라졸-3-일)카르복사미드.
실시예 31: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(1,3-디메틸피라졸-5-일)카르복사미드.
실시예 32: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(1-tert-부틸-5-메틸피라졸-4-일)카르복사미드.
실시예 33: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(1-페닐피라졸-4-일)카르복사미드.
실시예 34: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일)카르복사미드.
실시예 35: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(1-메틸-3-페닐피라졸-5-일)카르복사미드.
실시예 36: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(3-메틸-1-페닐피라졸-5-일)카르복사미드.
실시예 37: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-일]카르복사미드.
실시예 38: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-일]카르복사미드.
실시예 39: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-[5-메틸-1-(4-메틸페닐)피라졸-4-일)카르복사미드.
실시예 40: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-[5-메틸-1-(4-메톡시페닐)피라졸-4-일]카르복사미드.
실시예 41: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(3-tert-부틸-1-메틸피라졸-5-일)카르복사미드.
실시예 42: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(1-tert-부틸-3-메틸피라졸-5-일)카르복사미드.
실시예 43: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-[(3-메틸에톡시)이소옥사졸-4-일)카르복사미드.
실시예 44: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(3-tert-부틸-1-페닐피라졸-5-일)카르복사미드.
실시예 45: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-[(1-(2-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-일]카르복사미드.
실시예 46: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-[(1-(3-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-일]카르복사미드.
실시예 47: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-{5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸-4-일}카르복사미드.
실시예 48: N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-{5-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸-4-일}카르복사미드.
표 1
실시예 49
하기 화합물은 실시예 1과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
시험 1: 인간 호중구 엘라스타제 ( HNE )에 대한 저해 활성
생체외에서 인간 호중구 엘라스타제에 대한 본 발명의 화합물의 저해활성을 이 시험에 의해 조사하였다.
1M NaCl 및 0.001% Brij-35 (폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르)를 함유하는 HEPES {[N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄술폰산)], pH 7.5} 완충액 용액 100mM에 인간 호중구 엘라스타제 (최종 농도: 0.2U/ml, Elastine Product Co., Inc.) 및 본 발명의 화합물 (10% 디메틸 술폭사이드에 용해된; 최종 농도: 10-10~ 3 ×10-3M)을 첨가하였다. 이 혼합물을 37℃에서 3분간 예비-인큐베이션하였다. 거기에 MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA (메톡시숙시닐-알라닐-알라닐-프롤릴-발릴-p-니트로아닐리드 (Sigma Chemical Co.))를 기질로서 최종농도 0.5mM로 첨가하고 반응을 시작하였다. 이 조건하에, 37℃에서 반응생성물 p-니트로아닐리드 (pNA)의 생성율을 404㎚에서 3분간 흡광도를 측정하여 평가하였다.
인간 호중구 엘라스타제 (HNE)에 대한 본 발명 화합물의 저해 활성을 다음식에 따라서 계산하였다:
50% HNE 저해 (즉, IC50)을 달성하는데 요구되는 본 발명 화합물의 농도를 본 발명 화합물의 농도-저해율 곡선을 기초로 하여 계산하였다.
비교 화합물로서, N-(1S)2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3,-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸](이미다졸-4-일)카르복사미드를 사용하여 동일한 분석을 행하였다. 이 화합물의 평면구조는 J. Med. Chem., 1997, 40, 1876 - 1885에 개시된 화합물 (22)중 하나와 같았다.
결과는 표 2에 도시되어 있다.
표 2
표 2에 도시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 인간 호중구 엘라스타제에 대해 유력한-저해 활성을 보였다.
시험 2: 돼지 췌장 엘라스타제에 대한 저해 활성
표적 효소로서 돼지 췌장 엘라스타제 (Elastine Product Co., Inc., 최종 농도 40ng/ml) 및 기질로서 Suc-Ala-Ala-pNA (숙시닐-알라닐-알라닐-p-니트로아닐리드, Peptide Research, 최종농도 2.5mM)을 사용한 것을 제외하고는 시험 1과 동일한 방식으로 저해활성을 측정하였다.
결과는 표 3에 도시하였다.
표 3
표 3에 도시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 췌장 엘라스타제에 대해 저해 활성을 보였다.
시험 3: 인간 호중구 엘라스타제 ( HNE )에 의해 유도된 폐출혈에 대한 저해 활성
이 시험에서는 본 발명 화합물의 생체내 효력에 대해 테스트하였다. 인간 호중구 엘라스타제를 햄스터에 기관내 주사(intratracheally)로 투여하면, 폐출혈이 유도된다. 엘라스타제 투여 후 일정 시간 후에, 기관(氣管)을 통한 폐 세척에 의한 기관지폐포 (bronchoalveolar) 세척액에서, 헤모글로빈이 검출되었다. 이 시험은 헤모글로빈 농도를 측정함에 의해 본 발명의 화합물이 얼마나 유력하게 출혈을 저해하였는지를 측정하기 위한 것이다.
햄스터(Syrian 종, 7 ~ 10 주령, 숫컷)을 3 ~ 6마리로 구성된 그룹으로 나누어, 각 그룹을 다음과 같이 처리하였다:
(A) 본 발명의 화합물의 투여되지 않은 그룹 (질병 대조구 ):
인간 호중구 엘라스타제 (Elastine Product Co., Inc.) 25 유니트가 용해된 생리식염수 용액 (0.2ml)를 폐출혈을 유도하기 위해 햄스터에 기관내주사로 투여하였다. 엘라스타제 투여 한 시간 후, 햄스터를 방혈하여 사살하고, 페포(alveoli)를생리식염수 (2.5ml)로 기관내 주사로 2번 세척하고, 기관지폐포 세척액 (5ml) 내의 헤모글로빈 농도를 414nm에서 흡광도를 측정함에 의하여 결정하였다.
(B) 본 발명의 화합물이 투여된 그룹:
본 발명의 화합물의 고정된 양을 디메틸 술폭사이드 (DMSO)에 용해하고, 거기에 0.5% 트라가캔스 고무(tragacanth gum)을 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액을 인간 호중구 엘라스타제 (HNE) (DMSO의 최종농도, 1%)의 투여 30분 전에, 햄스터에 경구 투여하였고 그리고 나서, 인간 호중구 엘라스타제를 상기 (A) 방법에서와 같은 방식으로 투여하였다. 1시간 후에, 기관지폐포 세척액에서 헤모글로빈 농도를 상기 (A) 방법에서와 같은 방식으로 결정하였다.
본 발명 화합물의 출혈 저해활성은 하기 식에서 출혈 저해율로서 표현된다.
폐출혈의 50% 저해를 달성하기에 요구되는 본 발명의 화합물 용량 (즉, ED50)을 투여 용량-출혈 저해율 곡선을 기초로 하여 계산하였다.
비교예로서, 동일한 시험을 시험 1에 사용된 비교 화합물에 대해 또한 수행하였다.
본 발명 화합물의 몇몇은 3㎎/㎏의 용량에서 출혈 저해에 대해 비교 화합물과 비교하였다.
결과는 표 4 및 표 5에 도시하였다.
표 4
표 5
표 4 및 표 5에 도시된 바와 같이, 본 발명 화합물은 이 시험에서 폐출혈에 대해 유력한 저해 활성을 보였다.
시험 4: 인간 호중구 엘라스타제 ( HNE )에 의해 유도된 폐출혈에 대한 저해 활성의 지속성
본 발명 화합물 10㎎/㎏ 용량이 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)의 투여 150분전 (30분전 대신에)에 경구 투여된 것을 제외하고는 시험 3(B)와 같은 과정을 행하였다.
결과로서, 실시예 10의 본 발명 화합물이 HNE 투여 150분 전에 투여되었음에도 불구하고, 본 발명의 화합물은 폐출혈을 유력하게 저해했고 더 긴 지속기간 동안 활성을 보였다.
시험 5: 급성 독성
본 발명의 화합물 (실시예 10, 실시예 11, 실시예 15, 실시예 25, 및 실시예 40의 각각 화합물)을 0.5% 트래가캔스 고무에 현탁하고 이 현탁액을 7주령, 숫컷 ICR 마우스 (5마리)에 300㎎/㎏의 양으로 경구 투여하였다. 투여 24시간 후에, 생사를 채크한 바 모두 살아 있었다.
상기 시험들에서 보여지는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 별개의 생체외 호중구 엘라스타제 저해 활성 및 췌장 엘라스타제 저해 활성을 보일뿐만 아니라, 경구투여에서 탁월한 엘라스타제 저해 활성을 보였다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 엘라스타제에 의한 증가된 단백질 분해에 의해 기인한 다양한 질병, 특히 호흡기 질병과 같은, 증진된 엘라스타제 활성에 의해 기인한 다양한 질병의 예방 및 치료에 유용하다.
제조에 관한 실시예는 하기에 예시되어 있다. 본 발명의 화합물, 활성 성분은 5㎛ 이하의 크기로 미분화시킨 후에 사용하였다.
실시예 A, B 및 C: 정제
표 6에서 보여진 과립용 성분들을 종래 방법에 따라서 과립화하였고 거기에부형제를 첨가하였다. 이 혼합물을 각각 120 ~ 130㎎의 정제로 압착하여 제조하였다.
표 6
실시예 D, E 및 F: 과립
표 7에 보여지는 과립용 성분들을 종래의 방법에 따라서 과립화하고 거기에 부형제를 첨가하여 과립을 제조하였다.
표 7
본 발명의 화합물은 탁월한 엘라스타제 저해 활성을 갖고, 엘라스타제에 의한 증가된 단백질 분해에 의해 기인한 다양한 질병, 특히 호흡기 질병과 같은 증가된 엘라스타제 활성에 의해 기인된 다양한 질병의 예방 및 치료에 유용하다.
SEQUENCE LISTING <110> DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD <120> HETEROCYCLIC COMPOUNDS HAVING ELASTASE-INHIBITORY ACTIVITY AND INTERMEDIATES THEREOF <130> 663649 <150> JP 2002-27634 <151> 2002-2-5 <160> 1 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:�substrate of elastase, MeO-Suc-peptide-pNA <400> 1 Ala Ala Pro Val 1

Claims (9)

  1. 하기 식(I)로 표현되는 이종고리 화합물 또는 그 염:
    상기 식에서 R1은 하기 식으로 표현되는 이종고리기이고:
    여기서, A는 벤젠 고리가 존재하거나 존재하지 않음을 나타내고, X는 산소원자, 황원자 또는 NH이고, Y는 질소 또는 CH이고,
    상기 이종고리기는 저급 알킬기; 저급 알콕시기; 및 임의로 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬기, 저급 알콕시 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 페닐기로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 ~ 3의 같거나 다른 치환기들에 의해 치환될 수 있고, 그리고
    R2및 R3은 수소 원자 또는 히드록시기이거나, 또는 둘 다가 수소원자가 아니라면 함께 옥소기를 형성할 수 있다.
  2. 하기 식(I-a)로 표현되는 이종고리 화합물 또는 그 염:
    상기 식에서 R1은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 하기 식(I-b)로 표현되는 이종고리 화합물 또는 그 염:
    상기 식에서, R1은 제 1항에서 정의된 바와 같고, R2b및 R3b는 둘 다가 수소원자가 아니라면, 수소원자 또는 히드록시기이다.
  4. 하기 식(I-c)로 표현되는 이종고리 화합물 또는 그 염:
    상기 식에서 R1은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 하기 식으로 표현되는 R1에서 이종고리기는:
    임의로 치횐된, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 벤조[d]이소옥사졸릴, 피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 티아졸릴, 1H-인다졸릴, 및 벤조[3,4-d]1,2,3-티아디아졸릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 기인 것을 특징으로 하는 이종고리 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은
    N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸](3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)카르복사미드,
    N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸](벤조[d]이소옥사졸-3-일)카르복사미드,
    N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)카르복사미드,
    N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(3-에틸-5-메틸이소옥사졸-4-일)카르복사미드,
    N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(5-메틸-1-페닐피라졸-4-일)카르복사미드,
    N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(3-메톡시이소옥사졸-5-일)카르복사미드,
    N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-[3-(메틸에톡시)이소옥사졸-5-일]카르복사미드,
    N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(5-메틸이소옥사졸-3-일)카르복사미드,
    N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-(5,6-디메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)카르복사미드,
    N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-일)카르복사미드,
    N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-[5-메틸-1-(4-메톡시페닐)피라졸-4-일)카르복사미드,
    N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-[1-(2-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-일)카르복사미드, 및
    N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(메틸에틸)-2-옥소프로필]카르바모일}피롤리디닐)-1-(메틸에틸)-2-옥소에틸]-{5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸-4-일)카르복사미드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 이종고리 화합물 또는 그 염.
  7. 하기 식(I-a)로 표현되는 이종고리 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물:
    상기 식에서, R1은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  8. 하기 식(I-a)로 표현되는 이종고리 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로서 포함하는 엘라스타제 저해제:
    상기 식에서, R1은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  9. 하기 식(I-a)로 표현되는 이종고리 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 증진된 엘라스타제 활성에 의해 기인된 질병의 치료 방법:
    상기 식에서, R1은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040081182A (ko) * 2002-02-05 2004-09-20 다이닛본 세이야꾸 가부시끼가이샤 엘라스타제-저해 활성을 가진 이종고리 화합물 및 그 중간체
WO2006016720A1 (ja) * 2004-08-11 2006-02-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 医薬化合物
WO2006025216A1 (ja) * 2004-08-31 2006-03-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 医薬結晶化合物
DE102005037791A1 (de) * 2005-08-10 2007-02-15 Ernst-Moritz-Arndt Universität Greifswald Verwendung von spezifischen Trifluormethylketonen zur Vorbeugung und Behandlung einer Pankreatitis
EP2238127B1 (en) 2007-12-26 2012-08-15 Sanofi Pyrazole-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
EP2280708A1 (en) * 2008-03-14 2011-02-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Mmp-2 and/or mmp-9 inhibitor
US9855249B2 (en) 2014-10-02 2018-01-02 Flatley Discovery Lab, Llc Isoxazole compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
FR3030523B1 (fr) * 2014-12-18 2017-01-20 Oreal Nouveaux composes de la famille des n-acylamino-amides,compositions les comprenant, et utilisations

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8600263D0 (en) 1985-01-22 1986-02-12 Ici America Inc Peptide derivatives
JP2000256396A (ja) 1999-03-03 2000-09-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 複素環式化合物およびその中間体ならびにエラスターゼ阻害剤
GB0021315D0 (en) * 2000-08-30 2000-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds and intermediates thereof
KR20040081182A (ko) * 2002-02-05 2004-09-20 다이닛본 세이야꾸 가부시끼가이샤 엘라스타제-저해 활성을 가진 이종고리 화합물 및 그 중간체

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