JP2001518466A

JP2001518466A - トロンビン阻害薬

Info

Publication number: JP2001518466A
Application number: JP2000513836A
Authority: JP
Inventors: コバーン，クレイグ; ネイラー−オルセン，アデル・エム
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1997-09-30
Filing date: 1998-09-25
Publication date: 2001-10-16
Also published as: EP1027333A4; AU740170B2; EP1027333A1; CA2303832A1; WO1999016750A1; AU9583998A

Abstract

(57)【要約】ヒトトロンビンを阻害し、（ＩＩ）を含むような一般的構造（Ｉ）を有する化合物。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）（背景技術）トロンビンは、前駆体であるプロトロンビンの形で血漿に存在するセリンプロ
テアーゼである。トロンビンは、溶液血漿蛋白であるフィブリノゲンを不溶性の
フィブリンに変換することで、血液凝固の機序において中心的役割を果たす。

【０００２】エドワーズら（Edwards et al., J.Amer.Chem.Soc. (1992) vol.114, pp.1854
-63）は、セリンプロテアーゼ類であるヒト白血球エラスターゼおよびブタ膵臓エラスターゼの可逆的阻害薬であるペプチジルａ−ケトベンゾオキサゾール類に
ついて記載している。

【０００３】欧州特許公開３６３２８４号には、基質ペプチドの切れやすいアミド基の窒素
原子が水素または置換カルボニル部分によって置き換わったペプチダーゼ基質の
類縁体について記載されている。

【０００４】オーストラリア特許公開８６２４５６７７号にも、フルオロメチレンケトンま
たはａ−ケトカルボニル誘導体などの活性化親電子ケトン部分を有するペプチダ
ーゼ阻害薬について記載されている。

【０００５】前記の刊行物に記載のトロンビン阻害薬は、アルギニンおよびリジンの側鎖を
有する。これらの構造は、他のトリプシン様酵素と比較してトロンビンに対して
示す選択性が低い。その中には、血圧降下の毒性および肝臓毒性を示すものもあ
る。

【０００６】欧州特許公開６０１４５９号には、Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミ
ノ］ブチル］−１−［Ｎ−（２−ナフタレニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニル］−Ｌ−プロリンアミドなどのスルホンアミド複素環系トロンビン阻害薬が
記載されている。

【０００７】ＷＯ９４／２９３３６には、トロンビン阻害薬として有用な化合物が記載されている。

【０００８】（発明の開示）ヒトトロンビンを阻害し、下記の一般構造を有する化合物が開示される。

【０００９】

【化１１】

【００１０】例として下記の化合物がある。

【００１１】

【化１２】

【００１２】本発明には、医薬的に許容される担体中での本発明の化合物を含む、哺乳動物
における不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、
血栓性卒中、塞栓性卒中、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、フィブリンの眼
球堆積および再疎通化血管の再閉塞もしくは再狭窄を予防もしくは治療する組成
物が含まれる。その組成物には、抗凝血剤、抗血小板剤および血栓溶解剤を含有
させることもできる。

【００１３】本発明は、医薬的に許容される担体中での本発明の化合物を含有する、哺乳動
物において血小板の損失を阻害し；血小板凝集物形成を阻害し；フィブリンの形
成を阻害し；血栓形成を阻害し；塞栓形成を阻害する組成物を含むものである。
その組成物には適宜に、抗凝血剤、抗血小板剤および血栓溶解剤を含有させるこ
とができる。該組成物は、血液、血液製剤または哺乳動物臓器に添加／投与する
ことで、所望の阻害を行うことができる。

【００１４】本発明にはさらに、哺乳動物における不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞
、一過性虚血発作、心房細動、血栓性卒中、塞栓性卒中、深部静脈血栓症、播種
性血管内凝固、フィブリンの眼球堆積および再疎通化血管の再閉塞もしくは再狭
窄を予防もしくは治療するための医薬品製造における本発明の化合物の使用も含
まれる。

【００１５】本発明はさらに、本発明の化合物を共有結合的または非共有結合的に表面に結
合させることで、哺乳動物における表面の血栓形成性を低下させる方法をも含む
ものである。

【００１６】（発明を実施するための最良の形態）本発明の化合物は、下記の構造を有する化合物および該化合物の医薬的に許容
される塩である。

【００１７】

【化１３】

【００１８】式中、ｎは０または１であり；Ｒは、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリールＣ_０−６アルキレン−、Ｃ_３−８シクロアルキルまたは −ＣＨ_２Ｃ_３−８シクロアルキルであり；Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、 −（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２Ｒ^３（ｍは０〜６である）、アリールＣ_０−６アルキレン（アリールは未置換であるか、またはＣ_１−４アルキル、水酸基、Ｃ_１−４アルコキシもしくはＣＦ_３でモノ、ジ、トリもしく
はテトラ置換されている）、 −（ＣＨ_２）_ｍＳＲ^３（ｍは０〜６である）またはＣ_３−８シクロアルキルであり；Ｒ^２は、Ｂｏｃ、 −ＳＯ_２Ｒ^４、 −ＳＯ_２−ＣＨ＝ＣＨＲ^４、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｒ^４、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または −ＳＯ_２Ｒ^５であり；Ｒ^３はＣ_１−６アルキルであるか、あるいはＲ^４は、アリールＣ_０−６アルキレン（アリールは未置換であるか、またはＣ _１−４アルキル、水酸基、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、アミノもしくはＣＦ _３でモノ、ジ、トリもしくはテトラ置換されている）、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルまたはアリールＣ_０−６アルキルである。

【００１９】ある種類の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩では、化合物は下記
の構造を有する。

【００２０】

【化１４】式中、Ｒは

【００２１】

【化１５】である。

【００２２】この種類の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩の下位分類では、Ｒ ^１は水素、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ
Ｏ_２ＣＨ_３である。

【００２３】この下位分類の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩の１群では、Ｒ ^２は水素、

【００２４】

【化１６】である。

【００２５】この種類の化合物の具体例を以下の表に示す。

【００２６】

【表１】

【００２７】

【表２】

【００２８】上記で示した化合物の医薬的に許容される塩も例として含まれる。

【００２９】

【表３】

【００３０】本発明の化合物はキラル中心を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物お
よび個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして得られる場合があるが
、それらの異性体はいずれも本発明に含まれる。本発明の化合物はまた、多形結
晶形を有する場合があるが、いずれの多形結晶形も本発明に含まれる。

【００３１】いずれかの構成要素または式Ｉにおいて何らかの変数が複数回存在する場合、
各個についてのそれの定義は、他の全てのものでの定義と独立である。さらに、
置換基および／または変数の組み合わせは、その組み合わせによって安定な化合
物が得られる場合にのみ許容されるものである。

【００３２】指定がない限り、本明細書で使用する場合の「アルキル」という用語は、別段
の断りがない限り炭素数１〜８の分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基
を含むものである（Ｍｅはメチルであり；Ｅｔはエチルであり；Ｐｒはプロピル
であり；Ｂｕはブチルである）。「アルケニル」とは、別段の断りがない限り、
炭素原子数１〜８の分岐および直鎖の両方の不飽和脂肪族炭化水素基を含むもの
であり、例えばエテニル、プロペニルなどがある。「シクロアルキル」という用
語は、炭素原子数３〜８の環状飽和脂肪族炭化水素基を含む（例えば、「Ｃ_３− _８シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルおよびシクロヘプチルなどを含むものとする）。「Ｃ_７−１２二環
式アルキル」という用語は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）
、ビシクロ［２．２．２］オクチル、１，１，３−トリメチル−ビシクロ［２．
２．１］ヘプチル（ボルニル）などを含むものとする。本明細書で使用する場合
の「アリール」という用語は、指定のない限り、フェニルまたはナフチルなどの
安定な６〜１０員の単環系または二環系を表す。該アリール環は未置換であって
も、１以上のＣ_１−４低級アルキル；水酸基；アルコキシ；ハロゲン；アミノに
よって置換されていても良い。「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎまたは
Ｓから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５〜７員の不飽和環を
指す。「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した炭素原子数１〜８のアルキ
ル基を表す。本明細書で使用される「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素
およびヨウ素を意味する。「対イオン」とは、塩素イオン、臭素イオン、水酸イ
オン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、過塩素酸イオン、硝酸イオン、安
息香酸イオン、マレイン酸イオン、酒石酸イオン、ヘミ酒石酸イオン、ベンゼン
スルホン酸イオンなどの小型で１価の負電荷を有する化学種を表すのに用いられ
る。

【００３３】別段の断りがない限り、本開示を通して使用される標準的命名法では、指定さ
れた側鎖の末端部分を最初に記載し、次に結合箇所に向かって隣接する官能基部
分を記載する。例えば、「メチルカルボニルアミノ」で置換されたエチル置換基
は、下記のものである。

【００３４】

【化１７】

【００３５】本明細書で使用する場合の「複素環」という用語は、別段の断りがない限り、
安定な５〜７員の単環式もしくは二環式の複素環系または安定な７〜１０員の二
環式複素環系を表し；該環は飽和でも不飽和でも良く；該環は炭素原子ならびに
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子から成り；該窒
素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていても良く；窒素ヘテロ原子は４級化され
ていても良く；上記で定義のいずれかの複素環がベンゼン環に融合した二環基を
含むものである。特に有用なものとしては、１個の酸素もしくは硫黄；１〜４個
の窒素原子；あるいは１個もしくは２個の窒素原子との組み合わせで１個の酸素
もしくは硫黄を有する環がある。該複素環にはヘテロ原子または炭素原子が結合
して、安定な構造を形成しても良い。そのような複素環部分の例としては、ピペ
リジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキシピペリジニル、
２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−
ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イ
ミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾ
リジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌ
クリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、
ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエ
ニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チ
アモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルなどがある。モルホリノはモル
ホリニルと同義である。

【００３６】式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩（水溶性もしくは油溶性もしくは分散性
の薬剤の形で）には、例えば無機もしくは有機の酸もしくは塩基から形成される
従来の無毒性の塩または４級アンモニウム塩が含まれる。そのような酸付加塩の
例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カン
ファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシ
ル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリ
ン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、
パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸
塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、
トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。塩基塩には、アンモニウム塩；ナ
トリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネ
シウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基
との塩；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアルギニン、リジンなどのアミ
ノ酸との塩などがある。さらに、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化
物、臭化物およびヨウ化物などの低級アルキルハライド；ジメチル硫酸、ジエチ
ル硫酸、ジブチル硫酸およびジアミル硫酸などのジアルキル硫酸；デシル、ラウ
リル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖
ハライド；ベンジルおよびフェネチルの臭化物などのアラルキルハライドその他
のような薬剤によって、含塩基性窒素基を４級化することができる。

【００３７】トロンビン阻害薬−治療的使用抗凝血療法は、各種血栓状態、特に冠動脈および脳血管の疾患の治療および予
防が適応である。当業者であれば、抗凝血療法が必要な状況は容易に理解できる
。本明細書で使用する「患者」という用語は、ヒトを含めた霊長類、ヒツジ、ウ
マ、畜牛、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスなどの哺乳動物を意味するも
のとする。

【００３８】トロンビン阻害は、血栓状態の患者の抗凝血療法においてだけでなく、保存全
血の凝集防止ならびに検査用もしくは保存用の他の生物検体での凝血防止などの
ために凝血阻害が必要ないかなる場合においても有用である。従って、トロンビ
ンを含有するまたはトロンビンを含有すると予想される媒体であって、例えば人
工血管、ステント、整形外科的補綴具、心臓補綴具および体外循環系からなる群
から選択される材料と哺乳動物血液との接触の場合のように、凝血を阻害するこ
とが望ましい媒体に、トロンビン阻害薬を加えるかまたは該媒体とトロンビン阻
害薬とを接触させることができる。

【００３９】本発明の化合物は、哺乳動物における静脈血栓塞栓症（例えば、剥離血栓によ
る静脈の血流障害もしくは閉塞；剥離血栓による肺動脈の血流障害もしくは閉塞
）、心原性血栓塞栓症（例えば、剥離血栓による心臓の血流障害もしくは閉塞）
、動脈血栓症（例えば、動脈によって血液供給される組織の梗塞を引き起こし得
る該動脈内での血栓形成）、アテローム性動脈硬化（例えば、不規則に分布した
脂質沈着物を特徴とするアテローム性動脈硬化）の治療または予防において、さ
らには血液と接触して血液を凝固させる医療機器の性向を低下させる上で有用で
ある。

【００４０】本発明の化合物によって治療もしくは予防することができる静脈血栓塞栓症の
例としては、静脈の血流障害；肺動脈の血流障害（肺塞栓症）；深在静脈血栓症
；癌および癌の化学療法に関連する血栓症；蛋白Ｃ欠乏症、蛋白Ｓ欠乏症、抗ト
ロンビンＩＩＩ欠乏症および因子Ｖライデン（Leiden）などの血栓形成性疾患に
固有の血栓症；全身エリテマトーデス（炎症性結合組織疾患）などの後天性血栓
形成性障害によって生じる血栓症などがある。静脈血栓塞栓症に関しても、本発
明の化合物は留置カテーテルの開通性維持に有用である。

【００４１】本発明の化合物によって治療もしくは予防することができる心原性血栓塞栓症
の例としては、血栓塞栓性卒中（脳への血液供給障害に関連する神経障害を起こ
す剥離血栓）、心房細動に関連する心原性血栓塞栓症（心腔上部筋原線維の急速
な不規則攣縮）、人工心臓弁などの補綴心臓弁に関連する心原性血栓塞栓症なら
びに心疾患に関連する心原性血栓塞栓症などがある。

【００４２】動脈血栓症の例としては、不安定狭心症（冠動脈起源の胸部における重度の収
斂性疼痛）、心筋梗塞（血液供給不足によって生じる心筋細胞の死）、虚血性心
疾患（血液供給の障害（動脈狭窄など）が原因の局所貧血）、経皮経管冠動脈血
管形成術時またはその後の再閉塞、経皮経管冠動脈血管形成術後の再狭窄、冠動
脈バイパス人工血管の閉塞および閉塞性脳血管疾患などがある。動脈血栓症に関
しても、本発明の化合物は、動静脈カニューレにおける開通性維持に有用である
。

【００４３】アテローム性動脈硬化の例としては、動脈硬化症などがある。

【００４４】血液と接触する医療機器の例としては、人工血管、ステント類、整形外科補綴
具、心臓補綴具および体外循環システムなどがある。

【００４５】本発明のトロンビン阻害薬は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放製剤または持
続性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロ
ップおよび乳濁液などの経口製剤で投与することができる。同様に該化合物は、
静脈投与剤（ボラスまたは注入）、腹腔内投与剤、皮下投与剤または筋肉投与剤
の形で投与することができ、それら使用形態はいずれも医薬業界の当業者には公
知である。抗凝血剤としては、有効であるが無毒性の量の所望の化合物を用いる
ことができる。フィブリンの眼球堆積治療のためには、該化合物を眼内投与もし
くは局所投与しても、経口投与もしくは非経口投与しても良い。

【００４６】これらトロンビン阻害薬は、有効成分の徐放が行えるような形で製剤できるデ
ポー注射またはインプラント製剤の形で投与することができる。有効成分は、圧
縮してペレットまたは小円筒とし、デポー注射またはインプラントとして皮下ま
たは筋肉内に植え込むことができる。インプラントには、例えばダウ・コーニン
グ社（Dow-Corning Corporation）製造のシラスティック（Silastic）、シリコーンゴムその他のポリマーなどの生物分解性ポリマーまたは合成シリコーンのよ
うな不活性材料を用いることができる。

【００４７】当該トロンビン阻害薬はさらに、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラ
メラ小胞などのリポソーム投与系の形で投与することもできる。リポソームは、
コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リ
ン脂質から形成することができる。

【００４８】当該トロンビン阻害薬はさらに、該化合物分子が結合した個々の担体としてモ
ノクローナル抗体を利用して投与することもできる。当該トロンビン阻害薬は、
標的捕捉性（targetable）医薬担体としての可溶性ポリマーと結合させることも
できる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポ
リヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチ
ル−アスパルトアミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエ
チレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに、当該トロンビン阻害薬
は、例えばポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸とポリグリコール酸との共重
合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、
ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒ
ドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体のような薬剤の徐放を行う上
で有用な種類の生物分解性ポリマーに結合させることができる。

【００４９】当該トロンビン阻害薬を用いる投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、
性別および医学的状態；治療すべき状態の重度；投与経路；患者の腎機能および
肝機能；ならびに使用する特定の化合物または該化合物の塩などの各種要素に応
じて選択される。通常の技術を有する医師または獣医であれば、状態の進行を予
防、処置または停止させる上で必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方すること
ができる。

【００５０】上記の効果を得るべく使用する場合の当該トロンビン阻害薬の経口用量は、約
０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０２５〜７．
５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、最も好まし
くは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である（別段の断りがない限り、有効
成分の量は遊離塩基基準である）。例えば、体重８０ｋｇの患者には、約０．８
ｍｇ／日〜２．４ｇ／日、好ましくは２〜６００ｍｇ／日、より好ましくは８〜
２００ｍｇ／日、最も好ましくは８〜４０ｍｇ／日を投与することになろう。そ
こで、１日１回投与用に好適に調製された医薬品には、０．８ｍｇ〜２．４ｇ、
好ましくは２ｍｇ〜６００ｍｇ、より好ましくは８ｍｇ〜２００ｍｇ、最も好ま
しくは８ｍｇ〜４０ｍｇが含まれることになると考えられ、例えば８ｍｇ、１０
ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇを含有させる。有利には、該トロンビン阻害薬は
、１日２回、３回または４回の分割用量で投与することができる。１日２回投与
の場合、好適に調製された医薬品には、０．４ｍｇ〜４ｇ、好ましくは１ｍｇ〜
３００ｍｇ、より好ましくは４ｍｇ〜１００ｍｇ、最も好ましくは４ｍｇ〜２０
ｍｇが含まれることになると考えられ、例えば４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇおよび
２０ｍｇを含有させる。

【００５１】静脈投与では、患者には０．０２５〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．
１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日を投
与できるだけの量で有効成分を投与することになると考えられる。そのような量
は、多くの好適な方法、例えば１回の長時間または１日数回で低濃度の有効成分
を大量に投与したり、例えば１日１回で短時間に高濃度の有効成分を低量にて投
与する等で投与することができる。代表的には、約０．０１〜１．０ｍｇ／ｍＬ
（例：０．１ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬおよび０．６ｍｇ／ｍＬ）の濃度を
有効成分を含む従来の静脈投与製剤を調製し、それを０．０１ｍＬ／ｋｇ〜１０
．０ｍＬ／ｋｇ（例：０．１ｍＬ／ｍｇ、０．２ｍＬ／ｍｇおよび０．５ｍＬ／
ｍｇ）の１日量で投与することができる。１例を挙げると、有効成分濃度０．５
ｍｇ／ｍＬの静脈投与製剤８ｍＬを１日２回投与される体重８０ｋｇの患者は、
有効成分を１日当たり８ｍｇ投与されることになる。静脈投与で許容されるｐＨ
範囲で妥当な緩衝能力を有するグルクロン酸、Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸または
医薬的に許容される酸／共役塩基を緩衝剤として用いることができる。選択にお
いては、薬剤の溶解度を考慮する必要がある。当業者であれば、投与する薬剤の
溶解度に応じて、製剤の適切な緩衝液およびｐＨを選択することは容易である。

【００５２】当該化合物はさらに、好適な経鼻媒体の局所使用により、あるいは当業者には
公知の経皮貼付剤の形を用いる経皮経路によって、経鼻製剤で投与することがで
きる。経皮投与系の形で投与するには当然のことながら、投与は、投与法を通じ
て間歇的ではなく連続的に行う。

【００５３】当該トロンビン阻害薬は代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カ
プセル、エリキシル剤、シロップなどに関して好適に選択され、従来の医薬実務
に適合する好適な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では総称して「
担体」材料と称する）との混合で、有効成分として投与される。

【００５４】例えば、錠剤もしくはカプセルの形での経口投与の場合、活性薬剤成分を、ラ
クトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マ
グネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトール
などの経口用・無毒性で医薬的に許容される不活性の担体と組み合わせることが
でき；液体製剤での経口投与の場合、経口薬剤成分を、エタノール、グリセリン
、水などの経口用・無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせること
ができる。さらに、所望もしくは必要に応じて、その混合物に、好適な結合剤、
潤滑剤、崩壊剤および着色剤を組み込むこともできる。好適な結合剤には、デン
プン；ゼラチン；グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然糖類；コーン甘
味剤；アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および
合成のガム；カルボキシメチルセルロース；ポリエチレングリコール；ロウなど
がある。これら製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリ
ン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプンメチルセルロース、寒
天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものでは
ない。

【００５５】当該トロンビン阻害薬の投与に好適な代表的な錠剤核は、以下の標準成分量で
構成されるが、これらに限定されるものではない。

【００５６】未コーティング錠核における賦形剤についての組成範囲案

【００５７】

【表４】

【００５８】マニトール、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムは、別の医薬
的に許容される賦形剤に代えることができる。

【００５９】当該トロンビン阻害薬は、フィブリノーゲン受容体拮抗薬（例えば、不安定狭
心症の治療もしくは予防のため、あるいは血管形成術および再狭窄後の再閉塞を
予防するため）、アスピリンならびにヘパリンもしくはワーファリンなどの抗凝
血剤、プラスミノーゲン活性化剤またはストレプトキナーゼなどの血栓溶解剤等
（これらに限定されるものではない）の好適な抗血小板薬との併用で投与して、
各種血管病の治療において相乗効果を得るようにすることができるか；あるいは
抗高コレステロール血症薬などの脂質低下剤（例えば、ロバスタチン、シンバス
タチン（simvastatin）などのＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＭＧＣｏＡシンターゼ阻害薬等）と併用してアテローム性動脈硬化を治療もしくは予防す
ることができるか；あるいはインシュリン増感剤ならびに１）組織プラスミノー
ゲン活性化因子、ウロキナーゼ、プラスミンという１以上の蛋白のレベルおよび
／または活性を高め、ないしは２）プラスミノーゲン活性化因子抑制因子−１、
トロンビン活性化フィブリン溶解抑制因子およびフィブリノーゲンという１以上
の蛋白のレベルおよび／または活性を低下させる薬剤など（これらに限定される
ものではない）のプロ線維素溶解剤（profibrinolytic agents）のような（これ
らに限定されるものではない）抗アテローム成長効果を発揮する他の薬剤と併用
することもできる。

【００６０】例えば、冠動脈疾患を患う患者および血管形成術を受けた患者には、フィブリ
ノーゲン受容体拮抗薬とトロンビン阻害薬との併用が有効であると考えられる。
さらに当該トロンビン阻害薬は、組織プラスミノーゲン活性化因子介在の血栓溶
解性再潅流の有効性を高める。最初に、血栓形成後に当該トロンビン阻害薬を投
与することができ、後に、組織プラスミノーゲン活性化因子その他のプラスミノ
ーゲン活性化因子を投与する。

【００６１】他の好適な抗血小板薬、抗凝血薬または血栓溶解剤と併用する本発明のトロン
ビン阻害薬の代表的な用量は、別の抗血小板薬、抗凝血薬および血栓溶解剤との
併用を行わない場合に投与されるトロンビン阻害薬の用量と同じとすることがで
きるか、あるいは別の抗血小板薬、抗凝血薬および血栓溶解剤との併用を行わな
い場合に投与されるトロンビン阻害薬の用量より実質的に少なくすることができ
、それは患者の治療上のニーズによって決まる。

【００６２】以下の合成法を用いて、本発明の化合物を製造することができる。

【００６３】以下の実施例は、本発明者が意図する本発明をするためのものであり、本発明
の範囲または精神を限定するものと解釈すべきではない。

【００６４】本発明の化合物の形成に使用されるアミドカップリングは代表的には、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミドなどの試薬を用いるカルボジイミド法によって行われる。アミド
またはペプチド結合を形成する他の方法には、酸塩化物、アジド、混合無水物ま
たは活性化エステルを介した合成経路などがあるが、これらに限定されるもので
はない。代表的には、液相アミドカップリングを行うが、古典的なメリフィール
ド法による固相合成を代わりに用いることができる。１以上の保護基の付加およ
び脱離も代表的な方法である。

【００６５】本発明の化合物は、以下に示した一般的手順に従って製造することができる。

【００６６】

【化１８】

【００６７】中間体の製造

【００６８】

【化１９】

【００６９】段階Ａ：

【００７０】

【化２０】

【００７１】Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ（１０．６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ
（３５０ｍＬ）溶液を−１０℃とし、それにＮ−メチルモルホリン４．４ｍＬ（
４０ｍｍｏｌ）を加え、次にクロロギ酸イソブチル５．２ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）
を加えた。得られた冷溶液を１時間攪拌してから、水１００ｍＬを加えて反応停
止した。有機相を回収し、脱水した（ＭｇＳＯ_４）。得られた混成無水物含有溶
液に、ピペットでＣＨ_２Ｎ_２エーテル溶液１８０ｍＬを加え、全体を室温で２時
間攪拌した。Ｎ_２で溶液をパージすることで過剰のジアゾメタンを除去してから
、溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物を、Ｅｔ_３Ｎ６．８ｍＬ（４８ｍｍｏｌ）を含む純粋ＥｔＯＨ５００ｍＬに再度溶かした。混合物に、安息香酸銀
２．８ｇ（１２ｍｍｏｌ）を注意深く加えたところ、Ｎ_２が激しく発生した。得
られた黒色溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー精製（９：
１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を行って、所望のエステルＩ−１を黄色油状物として
得た。

【００７２】 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、５．０５（ｍ、
１Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．
４３（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３
Ｈ）

【００７３】段階Ｂ：

【００７４】

【化２１】

【００７５】Ｉ−１（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５０ｍ
Ｌ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ１．０５ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５時間攪拌してから、溶媒を減圧下に除去した。得られた塩を純粋ＥｔＯＡｃ
１００ｍＬに再度溶かし、混合物を１ＮＨＣｌ３０ｍＬで酸性とした。有機相を分液し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して酸Ｉ−２を得
た。

【００７６】 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、５．０５（ｍ、
１Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．４０〜
２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）

【００７７】段階Ｃ：

【００７８】

【化２２】

【００７９】Ｉ−２（１３．５ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を０℃
とし、それにＥｔ_３Ｎ８．０ｍＬ（５８．０ｍｍｏｌ）を加え、次にジフェニルホスフィニッククロライド７．００ｍＬ（５３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を４５分間攪拌してから、４−アミノピリジン９．０ｇ（９６．７ｍｍｏｌ）
を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ３００ｍＬで希釈し、５％Ｎａ_２ＣＯ_３５０ｍＬで反応停止した。有機相を分液し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し（５０ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、所望のアミ
ドＩ−３を得た。

【００８０】 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：８．６５（ｂｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝
６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２〜７．４
（ｍ、５Ｈ）、５．１５（ｂｄ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜３
．００（ｍ、２Ｈ）、２．５〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）

【００８１】段階Ｄ：

【００８２】

【化２３】

【００８３】Ｉ−３（１４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（９０ｍＬ）溶液を０℃
とし、それにＴＦＡ９０ｍＬを加えた。混合物を２時間攪拌し、濃縮して乾固させた。得られた油状物をＥｔＯＡｃ２００ｍＬに再度溶かし、５％Ｎａ_２Ｃ
Ｏ_３５０ｍＬで３回抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、上記アミンＩ−４を得た。

【００８４】 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：８．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．
４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１〜７．３（ｍ、５Ｈ）、３．４（ｍ
、１Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ
）

【００８５】段階Ｅ：

【００８６】

【化２４】

【００８７】Ｉ−４（４．２５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を０℃
とし、それに滴下漏斗によってＬｉＡｌＨ_４１００ｍＬを注意深く加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、水１０ｍＬ、１５％ＮａＯＨ１０ｍＬおよび水３０ｍＬを滴下することで（０℃で）反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃ２００ｍＬで希釈し、固体を濾去した。濾液を飽和酒石酸ＮａＫ（５０ｍＬで２
回）およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して黄色
油状物を得た。それをクロマトグラフィー（ＮＨ_３で飽和した５％ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ_３）精製して、上記のジアミンＩ−５を得た。

【００８８】 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：８．１５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．
１〜７．３（ｍ、５Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（
ｂｓ、１Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８０
（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、
１Ｈ）

【００８９】実施例１

【００９０】

【化２５】

【００９１】段階１：

【００９２】

【化２６】

【００９３】アミノエステルＨＣｌ塩２．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中混
合物に、Ｅｔ_３Ｎ２．８ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）を加えることでグリシンメチルエステルを製造した。１０分間攪拌後、ピリジン５．０ｍＬ（６０ｍｍｏｌ）を
加え、次にα−トルエンスルホニルクロライド２．８５ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を１時間攪拌し、ＤＣＭ１００ｍＬで希釈し、水で反応停止した。有機相を分液し、５％Ｎａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬで３回）、１ＮＨＣｌ（
１０ｍＬで３回）およびブラインで洗浄した。有機相を濃縮することで粗エステ
ル（４．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を得て、それをジオキサン２１ｍＬと水７ｍ
Ｌに溶かし、それにＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ３．０ｇ（７１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この新たな反応混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、１ＮＨＣｌによってｐＨ＝１の酸性とした。固体をＥｔＯＡｃに溶かし、有機相を分液し、ブライ
ンで洗浄した。溶液を脱水・濃縮して、Ｎ−ベンジルスルホニルグリシン１−１を白色固体として得た。

【００９４】 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、３
Ｈ）、６．８０（ｂｓ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ、２Ｈ）

【００９５】段階２：

【００９６】

【化２７】

【００９７】ジアミンＩ−５（１４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に
、Ｎ−α−トルエンスルホニルグリシン（１−１）１４０ｍｇ（０．６２ｍｍｏ
ｌ）、ＨＯＢＴ８３ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１１８ｍｇ（０．６２
ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ０．２２ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＮＨ_３で飽和した１
０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）を行って、１−２を白色固体として得た。

【００９８】 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：８．１５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．
１〜７．５（ｍ、１０Ｈ）、６．９５（ｄ、１６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、
Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０（ｂｓ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３
．５１（ｓ、２Ｈ）、３．０〜３．３（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ）、１
．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）

【００９９】元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_４ＳＯ_３計算値：Ｃ；６３．６９、Ｈ；６．２４、Ｎ；１２．３８実測値：Ｃ；６３．４２、Ｈ；６．２４、Ｎ；１２．１７

【０１００】実施例２

【０１０１】

【化２８】

【０１０２】４−クロロベンゼンスルホニルクロライドおよびグリシンメチルエステルを原
料として、実施例１に記載の方法と同様にして２−１を製造した。

【０１０３】実施例３

【０１０４】

【化２９】

【０１０５】３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドおよびグリシンメチルエステ
ルを原料として、実施例１に記載の方法と同様にして３−１を製造した。

【０１０６】実施例４

【０１０７】

【化３０】

【０１０８】２−ナフタレンスルホニルクロライドおよびグリシンメチルエステルを原料と
して、実施例１に記載の方法と同様にして４−１を製造した。

【０１０９】実施例５

【０１１０】

【化３１】

【０１１１】４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロライドおよび
グリシンメチルエステルを原料として、実施例１に記載の方法と同様にして５− １を製造した。

【０１１２】実施例６

【０１１３】

【化３２】

【０１１４】 α−トルエンスルホニルクロライドおよびＬ−セリンメチルエステルを原料と
して、実施例１に記載の方法と同様にして６−１を製造した。

【０１１５】実施例７

【０１１６】

【化３３】

【０１１７】 α−トルエンスルホニルクロライドおよびＬ−アラニンメチルエステルを原料
として、実施例１に記載の方法と同様にして７−１を製造した。

【０１１８】実施例８

【０１１９】

【化３４】

【０１２０】 α−トルエンスルホニルクロライドおよびＤ−アラニンメチルエステルを原料
として、実施例１に記載の方法と同様にして８−１を製造した。

【０１２１】実施例９

【０１２２】

【化３５】

【０１２３】 α−トルエンスルホニルクロライドおよびＬ−メチオニンメチルエステルを原
料として、実施例１に記載の方法と同様にして９−１を製造した。

【０１２４】実施例１０

【０１２５】

【化３６】

【０１２６】Ｎ−α−トルエンスルホニル−Ｌ−メチオニンスルホンメチルエステルを原料
として、実施例１に記載の方法と同様にして１０−１を製造した。

【０１２７】実施例１１

【０１２８】

【化３７】

【０１２９】段階１：

【０１３０】

【化３８】

【０１３１】３，４−ジクロロベンジルクロライド（４．３ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）のＭ
ｅＯＨおよび水の１：１混合液（１５ｍＬ）溶液に、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３４．９ｇ（
３１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３時間加熱した。その後、溶液
を冷却して室温とし、１６時間攪拌した。得られた粘稠固体をＨＯＡｃ７ｍＬおよび水７ｍＬで希釈して懸濁液を得た。塩素ガスを混合物に２０分間吹き込み
、まだ不均一な混合物を１時間攪拌した。反応混合物をエーテル５０ｍＬで希釈
し、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３１０ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ_３１０ｍＬ、水１０ｍＬお
よびブライン１０ｍＬで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して、所
望のスルホニルクロライド１１−１を白色固体として得た。

【０１３２】 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：７．６０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．
５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝２．２，７．８Ｈｚ
、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）

【０１３３】段階２：

【０１３４】

【化３９】

【０１３５】アミノエステルＨＣｌ塩１．２５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中
混合物に、Ｅｔ_３Ｎ１．４ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加えることでグリシンメチルエステルを製造した。１０分間攪拌後、ピリジン２．５ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）
を加え、次に３，４−ジクロロ−α−トルエンスルホニルクロライド（１１−１）２．３３ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間攪拌し、ＤＣＭ
１００ｍＬで希釈し、水で反応停止した。有機相を分液し、５％Ｎａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬで３回）、１ＮＨＣｌ（１０ｍＬで３回）およびブラインで洗浄した。有機相を濃縮することで粗エステル（１．９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を得て、
それをジオキサン３０ｍＬと水１０ｍＬに溶かし、それにＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ１．２８ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この新たな反応混合物を室温で１７時
間攪拌し、濃縮し、１ＮＨＣｌによってｐＨ＝１の酸性とした。固体をＥｔＯＡｃに溶かし、有機相を分液し、ブラインで洗浄した。溶液を脱水・濃縮して、
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジルスルホニル）グリシン１１−２を白色固体とし
て得た。

【０１３６】 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７
．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｂｔ、
１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）

【０１３７】段階３：

【０１３８】

【化４０】

【０１３９】ジアミンＩ−５（３８５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、
スルホニル化グリシン（１１−２）５０６ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ２２９ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ３２６ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ０．６０ｍＬ（３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー精製（ＮＨ_３で飽和した５％ＭｅＯＨ／
ＣＨＣｌ_３）を行って、１１−３を白色固体として得た。

【０１４０】 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．０５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、
７．１〜７．６（ｍ、８Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２
５（ｂｔ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．０〜３
．３（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５８（
ｍ、１Ｈ）

【０１４１】元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４ＳＯ_３Ｃｌ_２計算値：Ｃ；５５．２８、Ｈ；５．０３、Ｎ；１０．７４実測値：Ｃ；５５．５８、Ｈ；５．１７、Ｎ；１０．６８

【０１４２】実施例１２

【０１４３】

【化４１】

【０１４４】４−クロロベンジルクロライドを原料とし、実施例１１に記載の方法と同様に
して１２−１を製造した。

【０１４５】実施例１３

【０１４６】

【化４２】

【０１４７】４−トリフルオロメチルベンジルクロライドを原料とし、実施例１１に記載の
方法と同様にして１３−１を製造した。

【０１４８】実施例１４

【０１４９】

【化４３】

【０１５０】４−トリフルオロメチルベンジルクロライドを原料とし、実施例１１に記載の
方法と同様にして１４−１を製造した。

【０１５１】プロテイナーゼ阻害測定のためのin vitroアッセイヒトα−トロンビンおよびヒトトリプシンのアッセイを、０．０５ＭＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１５ＭＮａＣｌ、０．１％ＰＥＧ中２５℃で行った。トリプシンアッセイでは、１ｍＭＣａＣｌ_２も含有させた。

【０１５２】ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解速度測定では、サーモマックス
（Thermomax）９６ウェルプレート読取装置を用いて、ｐ−ニトロアニリンの時間依存的出現を測定した（４０５ｎｍで）。ｓａｒ−ＰＲ−ｐｎａ（サルコシン
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド）を用いて、ヒトα−トロンビン（Ｋ_ｍ＝１２５μＭ）およびヒトトリプシン（Ｋ_ｍ＝５９μＭ）のアッセイを行った。
ｐ−ニトロアニリド基質濃度は、８２７０ｃｍ^−１Ｍ^−１の吸光係数を用いて、
３４２ｎｍでの吸光度測定値から求めた。

【０１５３】トロンビンの阻害度が高い強力な阻害薬（Ｋ_ｉ＜１０ｎＭ）を用いたある種の
試験では、さらに感受性の高い活性アッセイを用いた。そのアッセイでは、蛍光
発生基質Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ（Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−７−アミノ−
４−トリフルオロメチルクマリン）（Ｋ_ｍ＝２７μＭ）のトロンビン触媒加水分
解速度を、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン産生に関連する５００
ｎｍ（４００ｎｍで励起）での蛍光増加から求めた。Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃのスト
ック液の濃度は、ストック液小分けサンプルのトロンビンによる完全な加水分解
で産生された７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの３８０ｎｍでの吸
光度の測定値から求めた。

【０１５４】活性のアッセイは、基質のストック液を１０倍以上に希釈して、最終濃度≦０
．１Ｋ_ｍとし、酵素または阻害薬と平衡となった酵素を含む溶液とすることで行
った。酵素と阻害薬との間で平衡を得るのに必要な時間は、対照実験で決定した
。阻害薬非存在下での生成物形成の初期速度（Ｖ_０）または阻害薬存在下での生
成物形成の初期速度（Ｖ_ｉ）を測定した。競争的阻害があり、Ｋ_ｍ／［Ｓ］、［
Ｉ］／ｅおよび［Ｉ］／ｅ（［Ｓ］、［Ｉ］およびｅはそれぞれ、基質、阻害薬
および酵素の総濃度を表す）と比較して１が無視できるものと仮定すると、阻害
薬の酵素からの解離についての平衡定数（Ｋ_ｉ）は、式１で示した［Ｉ］へのＶ _０／Ｖ_ｉの依存性から得ることができる。

【０１５５】

【数１】

【０１５６】このアッセイによって示された活性は、本発明の化合物が、不安定狭心症、難
治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性卒中、塞栓性卒中、
深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、ならびに再疎通化血管の再閉塞もしくは再
狭窄を患う患者における各種状態を治療する上で、治療用有用であることを示し
ている。

【０１５７】血栓性閉塞を測定するためのin vivo試験クルツらの報告に記載の方法（Kurtz et al., Thrombosis Research, No.60,
p.269 (1990)）に実質的に従った、以下に記載のラット塩化第二鉄アッセイを用
いた３−（２−フェニルエチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−
メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの試
験を行って、本発明のトロンビン阻害薬のin vivo活性を求めた。ジアル（dial ）−ウレタン溶液（体重１００ｇ当たり０．１ｍＬの腹腔内投与）により、雄ス
プレーグ・ドーリーラット（体重２００〜３５０ｇ）に麻酔を施し、長さ１２イ
ンチのＰＥ５０管に連結されている２３ゲージ針を用いて側部尾静脈にカニュー
レ挿管した。管を管アダプタによって三方弁に取り付けた。生理食塩水（対照）
または被験化合物のうちの適当な方を、尾静脈カテーテルから投与した。長さ０
．７５インチのＰＥ２０５管を用いて、気管開口術を行った。右頸動脈を露出さ
せ、直径１．３ｍｍのドップラー流動プローブを血管に取り付けた。加熱灯を用
いて、体温を３７℃に維持した。

【０１５８】ラット６匹を、尾静脈を介して投与される生理食塩水または被験化合物の連続
静脈注入に無作為に割り付けた。被験化合物は、１０μｇ／ｋｇ／分の速度で投
与した。投与注入を開始してから６０分後に、３５％ＦｅＣｌ_３で飽和させた３
ｍｍ正方形のワットマン（Whatman）Ｎｏ．１濾紙を、流動プローブに対して遠位の露出頸動脈に取り付けた。血栓閉塞が起こらなかった場合には、ＦｅＣｌ_３投与後、さらに９０分間投与注入を継続し（総注入期間１５０分）、あるいは血
管の血栓閉塞が起こってから３０分後に注入を終了した。閉塞までの時間は、Ｆ
ｅＣｌ_３投与から血管の血栓閉塞までの時間とした。試験終了後（閉塞を起こさ
なかった動物ではＦｅＣｌ_３投与から９０分後、あるいは血栓閉塞が起こってか
ら３０分後）、心臓穿刺により、３．８％クエン酸ナトリウム０．３ｍＬ中に、
３ｍＬの採血を行った。

【０１５９】実施例１５錠剤製造活性化合物３−１をそれぞれ２５．０、５０．０および１００．０ｍｇ含有す
る錠剤を、以下に記載のように製造する。

【０１６０】

【表５】

【０１６１】活性化合物、セルロースおよびコーンスターチの一部を全て混和し、造粒して
、１０％コーンスターチペーストを得る。得られる細粒を篩にかけ、乾燥し、残
りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。次に、得られ
た細粒を打錠して、１錠当たり有効成分をそれぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ
および１００．０ｍｇ含有する錠剤とする。

【０１６２】実施例１６錠剤製造３−１錠剤の組成例を以下に示す。

【０１６３】

【表６】

【０１６４】２ｍｇ錠、１０ｍｇ錠および５０ｍｇ錠は、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび二酸化チタンの水系分散液でフィル
ムコーティングし、公称重量増２．４％とした。

【０１６５】直接打錠による錠剤製造活性化合物３−１、マニトールおよび微結晶セルロースを、指定の径（一般に
は２５０〜７５０μｍ）のメッシュスクリーンで篩い、好適な混合機で合わせた
。次に、得られる乾燥粉末混合物中に薬剤が均等に分散するまで、混合物を混合
した（通常１５〜３０分間）。ステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、混合機に
加え、その後さらに混和して（代表的には２〜１０分間）、前圧縮混合物を得た
。次に、該前圧縮混合物に、許容される崩壊時間を有する（規格は、圧縮錠の大
きさおよび力価によって変動する）好適な物理的強度の錠剤が得られるだけの力
を加えることで（通常は０．５〜２．５メートルトンの範囲）、圧縮を行った。
力価２ｍｇ、１０ｍｇおよび５０ｍｇの場合、錠剤を除塵し、水溶性ポリマーお
よび顔料の水系分散液でフィルムコーティングした。

【０１６６】乾燥細粒を用いた錠剤製造別法として、乾燥粉末混合物を軽く力を加えることで圧縮し、再度粉砕して、
所定粒径の細粒を得る。該細粒をステアリン酸マグネシウムと混和し、上記のよ
うに打錠する。

【０１６７】実施例１７静脈投与製剤３−１の静脈投与製剤を、一般的な静脈投与製剤法に従って調製した。

【０１６８】

【表７】

【０１６９】組成Ａ〜Ｃの例としては以下のものがある。

【０１７０】

【表８】

【０１７１】グルクロン酸に代えて、静脈投与に好適なｐＨ範囲で妥当な緩衝能力を有する
Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸またはいずれかの医薬的に許容される酸／共役塩基な
どの他の各種緩衝剤酸を用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ネイラー−オルセン，アデル・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA01 DA52 DB02 DB10 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA40 ZA54 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の構造を有する化合物および該化合物の医薬的に許容さ
れる塩。【化１】［式中、ｎは０または１であり；Ｒは、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリールＣ_０−６アルキレン−、Ｃ_３−８シクロアルキルまたは −ＣＨ_２Ｃ_３−８シクロアルキルであり；Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、 −（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２Ｒ^３（ｍは０〜６である）、アリールＣ_０−６アルキレン（アリールは未置換であるか、またはＣ_１−４アルキル、水酸基、Ｃ_１−４アルコキシもしくはＣＦ_３でモノ、ジ、トリもしく
はテトラ置換されている）、 −（ＣＨ_２）_ｍＳＲ^３（ｍは０〜６である）またはＣ_３−８シクロアルキルであり；Ｒ^２は、Ｂｏｃ、 −ＳＯ_２Ｒ^４、 −ＳＯ_２−ＣＨ＝ＣＨＲ^４、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｒ^４、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または −ＳＯ_２Ｒ^５であり；Ｒ^３はＣ_１−６アルキルであるか、あるいはＲ^４は、アリールＣ_０−６アルキレン（アリールは未置換であるか、またはＣ _１−４アルキル、水酸基、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、アミノもしくはＣＦ _３でモノ、ジ、トリもしくはテトラ置換されている）、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルまたはアリールＣ_０−６アルキルである。］
【請求項２】下記の構造を有する請求項１に記載の化合物および該化合物
の医薬的に許容される塩。【化２】［式中、Ｒは【化３】である。］
【請求項３】Ｒ^１が水素、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ _３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３である請求項２に記載の化合物および該化合物
の医薬的に許容される塩。
【請求項４】Ｒ^２が水素、【化４】である請求項３に記載の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項５】【化５】【化６】【化７】【化８】【化９】【化１０】からなる群から選択される請求項４に記載の化合物および該化合物の医薬的に許
容される塩。
【請求項６】請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含
有する組成物。
【請求項７】請求項６に記載の組成物を血液に加える段階を有する、血液
でのトロンビン阻害方法。
【請求項８】請求項６に記載の組成物を血液に加える段階を有する、血液
での血小板凝集物形成の阻害方法。
【請求項９】請求項６に記載の組成物を血液に加える段階を有する、血液
での血栓形成の阻害方法。
【請求項１０】フィブリノーゲン受容体拮抗薬とともに請求項１に記載の
化合物を血液に加える段階を有する、血液での血栓形成の阻害方法。
【請求項１１】哺乳動物において血栓形成阻害、血栓形成予防、トロンビ
ン阻害、フィブリン形成阻害および血小板凝集物形成阻害を行うための医薬品の
製造での、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の使
用。
【請求項１２】哺乳動物における静脈血栓塞栓症および肺塞栓症の治療ま
たは予防方法であって、請求項６に記載の組成物を該哺乳動物に投与する段階を
有する方法。
【請求項１３】深部静脈血栓症の治療または予防方法であって、請求項６
に記載の組成物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
【請求項１４】哺乳動物における心原性血栓塞栓症の治療または予防方法
であって、請求項６に記載の組成物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
【請求項１５】哺乳動物における血栓塞栓性卒中の治療または予防方法で
あって、請求項６に記載の組成物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
【請求項１６】哺乳動物における癌および癌化学療法に関連する血栓症の
治療または予防方法であって、請求項６に記載の組成物を該哺乳動物に投与する
段階を有する方法。
【請求項１７】哺乳動物における不安定狭心症の治療または予防方法であ
って、請求項６に記載の組成物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
【請求項１８】哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
を有する、哺乳動物における心筋梗塞の治療または予防方法。
【請求項１９】哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
を有する、哺乳動物における心房細動関連の心原性血栓塞栓症の治療または予防
方法。
【請求項２０】哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
を有する、哺乳動物における補綴心臓弁関連の心原性血栓塞栓症の治療または予
防方法。
【請求項２１】哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
を有する、哺乳動物における心疾患関連の心原性血栓塞栓症の治療または予防方
法。
【請求項２２】哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
を有する、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化の治療または予防方法。
【請求項２３】哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
を有する、蛋白Ｃ欠乏症、蛋白Ｓ欠乏症、アンチトロンビンＩＩＩおよび因子Ｖ
ライデンなどの先天性血栓形成性疾患を有する哺乳動物における血栓症の治療ま
たは予防方法。
【請求項２４】哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
を有する、全身エリテマトーデスなどの後天性血栓形成性障害を有する哺乳動物
における血栓症の治療または予防方法。
【請求項２５】哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
を有する、哺乳動物における虚血性心疾患の治療または予防方法。
【請求項２６】血液と接触する機器の血液凝固傾向を低下させる方法であ
って、該機器を請求項６に記載の組成物でコーティングする段階を有する方法。
【請求項２７】哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
を有する、経皮経管冠動脈血管形成術時またはその後の哺乳動物における再閉塞
の治療または予防方法。
【請求項２８】哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
を有する、経皮経管冠動脈血管形成術後の哺乳動物における再狭窄の治療または
予防方法。
【請求項２９】哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
を有する、哺乳動物における冠動脈バイパス人工血管の閉塞の治療または予防方
法。
【請求項３０】哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
を有する、哺乳動物における閉塞性脳血管疾患の治療または予防方法。
【請求項３１】哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
を有する、哺乳動物に挿管された動静脈カニューレにおける開通性維持方法。
【請求項３２】哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
を有する、哺乳動物における留置カテーテルの開通性維持方法。