JPH10503204A

JPH10503204A - トロンビン阻害剤

Info

Publication number: JPH10503204A
Application number: JP8505820A
Authority: JP
Inventors: ルーマ，ウイリアム・シー; フライデインガー，ロジヤー・エム; ブラデイ，ステイーブン・エフ; サンダーソン，フイリツプ・イー; フエン，ドン−メイ; リール，テリー・アラン; スタウフアー，ケネス・ジエームス; タツカー，トーマス・ジヨウジフ; バツカ，ジヨウジフ・ピー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1994-07-22
Filing date: 1995-07-18
Publication date: 1998-03-24
Also published as: EP0772590B1; US5714485A; EP0772590A4; ES2183882T3; AU688952B2; US5510369A; CA2193844A1; AU3196495A; EP0772590A1; DE69528528D1; WO1996003374A1; DE69528528T2; ATE225772T1

Abstract

(57)【要約】本発明の化合物は構造式（Ｉ）例えば式（ＩＩ）を有する。これらの化合物は、トロンビン及び関連する血栓症を阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】トロンビン阻害剤発明の背景トロンビンは、前駆体であるプロトロンビンの形で血漿中に存在するセリンプロテアーゼである。トロンビンは、溶液血漿蛋白質であるフィブリノーゲンを不溶性フィブリンに変換することによる血液凝固の機構に於いて中心的な役割を演じる。Ｅｄｗａｒｄｓｅｔａｌ、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９２年）１１４巻、１８５４−６３頁には、セリンプロテアーゼヒト白血球エラスターゼ及びブタ膵臓エラスターゼの可逆的阻害剤であるペプチジルα−ケトベンズオキサゾール類が記載されている。ヨーロッパ特許公開３６３２８４には、基質ペプチドの開裂性アミド基の窒素原子が、水素又は置換カルボニル単位で置き換わったペプチダーゼ基質の類似体が記載されている。オーストラリア特許公開８６２４５６７７にはまた、フルオロメチレンケトン又はα−ケトカルボキシル誘導体のような活性化求電子性ケトン単位を有するペプチダーゼ阻害剤が記載されている。先行刊行物に記載されているトロンビン阻害剤は、アルギニン及びリシンの側鎖を含んでいる。これらの構造は、トロンビンに対する選択性の点で他のトリプシン様酵素より劣る。これらの幾つかは、低血圧の毒性及び肝臓毒性を示す。発明の要約これらの化合物は、トリプシン及び他のトリプシン様酵素より高いトロンビン選択性を示し、経口バイオアベイラビリティを有する。トリプシン様酵素（例えば、トリプシン、トロンビン、ｘａ因子、カリクレイン、プラスミン、ウロキナーゼ及びプラスミノーゲン活性因子）は、アルギニル及びリシルペプチド結合での加水分解を触媒するセリン依存性酵素である。本発明には、薬学的に許容できる担体中に本発明の化合物を含む、哺乳類に於いて血小板の損失を阻害し、血小板凝集体の形成を阻害し、フィブリンの形成を阻害し、血栓形成を阻害し、そして塞栓形成を阻害するための組成物が含まれる。これらの組成物には、任意に、抗凝固薬、抗血小板物質剤及び血栓溶解剤が含まれていてもよい。この組成物は、所望の阻害を行うために血液、血液製剤又は哺乳類器官に添加することができる。本発明にはまた、薬学的に許容できる担体中に本発明の化合物を含む、哺乳類に於ける不安定な狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血性発作、心房細動、血栓発作、塞栓発作、深静脈血栓症、散在性血管内凝固、フィブリンの眼蓄積(ocular buildup)及び再疎通化した脈管の再閉塞又は再狭窄を予防又は治療するための組成物が含まれる。これらの組成物には、任意に、抗凝固薬、抗血小板物質剤及び血栓崩溶解が含まれていてもよい。本発明にはまた、表面に、共有結合で又は非共有結合で、本発明の化合物を結合させることによって、哺乳類に於ける表面の血餅形成を減少させるための方法が含まれる。本出願に出てくる幾つかの略号は次の通りである。略号名称保護基ＢＯＣ（Ｂｏｃ）ｔ−ブチルオキシカルボニルＣＢＺ（Ｃｂｚ）ベンジルオキシカルボニル（カルボベンゾキシ）ＴＢＳ（ＴＢＤＭＳ）ｔ−ブチル−ジメチルシリル活性化基ＨＢＴ（ＨＯＢＴ又１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水はＨＯＢｔ）和物名称カップリング試薬ＢＯＰ試薬ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートＢＯＰ−Ｃｌビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリドＥＤＣ１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩その他 (BOC)₂O(BOC₂O) ジ−ｔ−ブチルジカーボネートｎ−Ｂｕ₄Ｎ＋Ｆ− テトラブチルアンモニウムフルオリド nBuLi(n-Buli)− ｎ−ブチルリチウムＤＭＦジメチルホルムアミドＥｔ₃ＮトリエチルアミンＥｔＯＡｃ酢酸エチルＴＦＡトリフルオロ酢酸ＤＭＡＰジメチルアミノピリジンＤＭＥジメトキシエタンＬＤＡリチウムジイソプロピルアミドＴＨＦテトラヒドロフランアミノ酸ＩｌｅイソロイシンＰｈｅフェニルアラニンＰｒｏプロリンＡｌａアラニンＶａｌバリン発明の詳細な記述本発明の化合物は、下記の構造式を有する：［式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に、水素、フェニル、モノ若しくはジハロゲン化フェニル、ナフチル、ビフェニル、全ての環が飽和又は不飽和であってよく、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子からなる５〜７員の単環若しくは二環の複素環又は二環の複素環系、Ｃ_1-4アルキル、分枝Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-12二環式アルキル、Ｃ_11-16三環式アルキル、（ＣＨ₂）_nＲ⁴、ＣＨ（Ｒ⁴）₂（但し、Ｒ⁴は同じか又は異なる）、ＣＨ（Ｒ⁴）（ＯＲ⁴）（但し、”ＯＲ⁴”はＯＣＯＯＨ又はＯＣＯＮＨＲ⁵ではない）、（ＣＨ₂）_nＯＲ⁴（但し、”ＯＲ⁴”はＯＣＯＯＨ又はＯＣＯＮＨＲ⁵ではない）であるか、又はＲ²はＲ¹と結合して、ゼロ〜２個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳの群から独立に選択されたヘテロ原子で置換されていてもよい４〜７員の炭素環を形成してもよく、ｎは１、２、３又は４であり、Ｒ³は、Ｈ、Ｎ（Ｒ¹）₂（但し、Ｒ¹は同じか又は異なる）、Ｒ¹ＯＣＯＮＨ（但し、Ｒ¹は水素ではない）、Ｒ¹ＣＯＮＨ、（ＣＨ₂）_pＯＨ（但し、ｐは０、１、２、３又は４である）、Ｒ¹ＳＯ₂ＮＨ（但し、Ｒ¹は水素ではない）又は（Ｒ¹）_mＮＣＯＮＨ（但し、ｍは１又は２であり、Ｒ¹は同じか又は異なる）であり、Ｒ⁴は、フェニル、モノ若しくはジハロゲン化フェニル、ナフチル、ビフェニル、全ての環が飽和又は不飽和であってよく、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子からなる５〜７員の単環若しくは二環の複素環又は二環の複素環系、ＣＯＯＲ⁵、ＣＯＮＨＲ⁵、Ｃ_1-4アルキル、分枝Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-12二環式アルキル又はＣ_11-16三環式アルキルであり、Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-4アルキル又は分枝Ｃ_1-4アルキルであり、Ｘは、（ＣＨ₂）_q（但し、ｑは１又は２である）又はＮＲ¹ＣＨ₂ であり、そしてＹは、ＳＣＨ₂又は（ＣＨ₂）_r（但し、ｒは１又は２である）である］一つのクラスに於いて、この化合物は下記の構造式：［式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に、水素、フェニル、モノ若しくはジハロゲン化フェニル、ナフチル、ビフェニル、全ての環が飽和又は不飽和であってよく、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子からなる５〜７員の単環若しくは二環の複素環又は二環の複素環系、Ｃ_1-4アルキル、分枝Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-12二環式アルキル、Ｃ_11-16三環式アルキル、（ＣＨ₂）_nＲ⁴、ＣＨ（Ｒ⁴）₂（但し、Ｒ⁴は同じか又は異なる）、ＣＨ（Ｒ⁴）（ＯＲ⁴）（但し、”ＯＲ⁴”はＯＣＯＯＨ又はＯＣＯＮＨＲ⁵ではない）、（ＣＨ₂）_nＯＲ⁴（但し、”ＯＲ₄”はＯＣＯＯＨ又はＯＣＯＮＨＲ⁵ではない）であるか、又はＲ²はＲ¹と結合して、ゼロ〜２個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳの群から独立に選択されたヘテロ原子で置換されていてもよい４〜７員の炭素環を形成してもよく、ｎは１、２、３又は４であり、Ｒ³は、Ｈ、Ｎ（Ｒ¹）₂（但し、Ｒ¹は同じか又は異なる）、Ｒ¹ＯＣＯＮＨ、Ｒ¹ＣＯＮＨ、（ＣＨ₂）_pＯＨ（但し、ｐは０、１、２、３又は４である）、Ｒ¹ＳＯ₂ＮＨ又は（Ｒ¹）_mＮＣＯＮＨ（但し、ｍは１又は２であり、Ｒ¹は同じか又は異なる）であり、Ｒ⁴は、フェニル、モノ若しくはジハロゲン化フェニル、ナフチル、ビフェニル、全ての環が飽和又は不飽和であってよく、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子からなる５〜７員の単環若しくは二環の複素環又は二環の複素環系、Ｃ_1-4アルキル、分枝Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-12二環式アルキル又はＣ_11-16三環式アルキルであり、Ｘは、（ＣＨ₂）_q（但し、ｑは１又は２である）又はＮＲ¹ＣＨ₂ であり、そしてＹは、ＳＣＨ₂又は（ＣＨ₂）_r（但し、ｒは１又は２である）である］を有する。本発明の化合物の一つのサブクラスに於いて、Ｘは（ＣＨ₂）_qであり、ｑは１であり、Ｙは（ＣＨ₂）_rであり、そしてｒは１又は２である。このクラスの特別の態様には下記のものが含まれる。本発明の化合物の他のサブクラスに於いて、ＸはＮＲ¹ＣＨ₂であり、Ｒ¹は水素又はＣ_1-4アルキルであり、Ｙは（ＣＨ₂）_rであり、そしてｒは２である。このクラスの特別の態様には下記のものが含まれる。本発明の化合物は非対称中心を有していてもよく、ラセミ化合物、ラセミ混合物として及び個々のジアステレオマーとして又は本発明に含まれる全ての異性体形を有する鏡像異性体として存在していてよい。ラセミ化合物又はラセミ混合物は、立体異性体の５０：５０混合物を意味しない。何れかの構成又は式Ｉに於いて２回以上可変因子が現われたとき、各出現でのその定義は、全ての他の出現でのその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は可変因子の組合せは、このような組合せが安定な化合物になる場合のみ許容される。特に言及しない限り、本明細書で使用するとき、「アルキル」は、特定した数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含めることが意図され（Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｐｒはプロピルであり、Ｂｕはブチルである）、「アルコキシ」は、酸素ブリッジを介して結合された示した数の炭素原子のアルキル基を表わし、「ハロ」は、本明細書で使用するときフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味し、そして「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、過塩素酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ヘミ酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等々のような小さい単一の負に帯電した物質を表すために使用される。特に言及しない限り、本明細書で使用するとき、複素環又は複素環式は、安定な５〜７員の単環若しくは二環の又は安定な７〜１０員の二環の複素環系であって、その全ての環が飽和又は不飽和であってよく、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子からなり、そして窒素及び硫黄ヘテロ原子が任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が任意に四級化されていてもよく、上記定義した複素環の何れかがベンゼン環に縮合している全ての二環式基を包含するものを表わす。この複素環は、安定な構造を作るようになる何れのヘテロ原子又は炭素原子で結合していてもよい。このような複素環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４− ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルが含まれる。モルホリノはモルホリニルと同じものである。（水−又は油−溶解性又は分散性生成物の形で）式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩には、例えば、無機又は有機の酸又は塩基から形成される一般的な非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。このような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン並びにアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩などが含まれる。また、塩基性窒素含有基は塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルのような低級ハロゲン化アルキル；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸のようなジアルキル硫酸；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アラルキル並びにその他のような試薬で四級化することができる。本発明の化合物を形成するために使用されるアミド結合形成（カップリング）は典型的に、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのような試薬を用いるカルボジイミド法によって行うことができる。アミド又はペプチド結合を形成するための他の方法には、酸クロリド、アジド、混合無水物又は活性化エステルを経由する合成経路が含まれるが、これらに限定されるものではない。典型的に、溶液相アミド結合形成が行われるが、その代わりに古典的なメリフィールド法による固相合成を使用することができる。１個又は２個以上の保護基の付加及び除去も典型的な実施である。下記の表に示す化合物は、本発明の代表的な化合物である。下記の合成経路は、本発明の化合物を製造するために使用することができる。（実施例１により例示されるような）方法１を使用して、トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−メタンアミン（１−３）を、標準的なアミド結合方法を使用してＮ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンのような保護ジペプチドに結合させる。次いで、ＨＣｌガスのような強酸を使用してＢＯＣ保護基を除去することができる。方法１（実施例１８により例示されるような）一般構造式Ｉの化合物を作るための第二の方法は、トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル −メタンアミンをＢｏｃ−Ｌ−プロリンのような保護アミノ酸と反応させることである。アミノ酸基を除去し、次いで遊離アミンを適当なカルボン酸と結合させる。次いでＣＢＺ基を、還元条件を用いて除去する。方法２（実施例５により例示されるような）第三の好ましい方法は、保護Ｂｏｃ−アミノ−シクロヘキシルメタンアミン−Ｌ−プロリンを所望の酸と結合させ、続いてＢｏｃ保護基を除去して必要とする化合物を得ることである。方法３例えば、この方法は実施例１に示されるように、を製造するために使用することができる。実施例１トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミドの製造工程１：Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシルメチル）フタルイミドの製造Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（２１．９ｇ、０．１０モル）、トランス− ４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１５．７ｇ、０．１０モル）及びトリエチルアミン（１４ｍＬ）を、ＴＨＦ１００ｍＬ中で撹拌し、混合物を１８時間還流させた。殆ど透明な溶液を、氷酢酸１０ｍＬを含有する水４００ｍＬ中に急速に撹拌しながら注ぎ、沈殿した生成物を吸引によって収集し、真空オーブン中で８０℃で乾燥した。融点１９０〜１９２℃。工程２：Ｎ−（トランス−４−イソシアナトシクロヘキシルメチル）フタルイミドの製造実施例１、工程１からの生成物を、ＳＯＣｌ₂１０ｍＬを含有するＣＣｌ₄２００ｍＬ中で撹拌し、混合物を乾燥チューブ下で、溶液が冷却した際に透明なままであり、ガス発生が終了するまで還流させた。混合物を１００ｍＬにまで真空濃縮し、トリメチルシリルアジド１４．０ｍＬで還流下に１８時間処理した。得られた溶液を濃縮して、粗製の標記のイソシアナートを得た。工程３：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルメチルフタルイミドの製造実施例１、工程２からの粗製生成物を、ＴＨＦ中のリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液で、室温で２時間処理して暗色溶液を得、これを酢酸水溶液及び氷で希釈して粗製生成物を沈殿させ、これを１−クロロブタンから再結晶して、標記のウレタンのベージュ色針状物を得た。融点１６３〜１６５℃。上記のウレタンフタルイミドを、イソプロパノール中の１当量無水ヒドラジンで室温で１８時間処理し、続いて還流下に４時間処理した。混合物を濃縮し、冷酢酸水溶液で希釈し、濾過してフタラジンジオンを除去した。水層をＮａＯＨで塩基性にし、続いて酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発させて所望の生成物１−３を固体として得た。工程４：トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミドの製造１−３（３７ｍｇ、０．１６ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン（６０ｍｇ、０．１５９ミリモル）、ＥＤＣ（３１ｍｇ、０．１６ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（２２ｍｇ、０．１６ミリモル）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ、０．０４５ｍＬ、０．３２ミリモル）を、最後にＴＥＡを添加するようにして、ＤＭＦ０．５ｍＬ中に溶解した。撹拌を容易にするために、ＤＭＦ１．５ｍＬを追加した。混合物をアルゴン下で一晩撹拌した。一晩撹拌した後、溶液を乾固するまで回転蒸発させ(rotovape)、ＣＨＣｌ₃と１Ｍクエン酸との間に分配し、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を除去して、無色の油９２ｍｇを得た。この油をＣＨ₂Ｃｌ₂３ｍＬ中に溶解し、ＴＦＡ１．５ｍＬを添加し、混合物をアルゴン下で１時間撹拌した。撹拌した溶液を乾固するまで回転蒸発させ、ＣＨＣｌ₃に溶解し、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去して、油３５ｍｇを得た。この油を８０：２０：２Ｃ−Ｍ−ＮＨ₄ＯＨを使用して微細ＳｉＯ₂５ｇ上でクロマトグラフィー処理した。純粋な画分を一緒にして、無色のガラス３０ｍｇを得た。このガラスをＥｔ₂Ｏ４ｍＬに懸濁させた。９．９Ｍエタノール性ＨＣｌ１７ｍＬを添加し、室温で撹拌した。ゴム状固体を濾別し、６５℃で高真空で一晩乾燥して、１８ｍｇの１−５を得た。実施例２Ｎ−トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルヒドロシンナミル−Ｌ−プロリンアミドの製造工程１：ヒドロシンナミル−Ｌ−プロリンヒドロケイ皮酸（１．６３ｇ、１１ミリモル）及びＬ−プロリン−ＯＭｅＨＣｌ（２．１９ｇ、１３．２ミリモル）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）１１０ｍＬに溶解し、続いてＨＯＢｔ２．１９ｇ（１４．３ミリモル）を添加し、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）でｐＨ８に調節した。次いでＥＤＣ（３．１６ｇ、１６．５ミリモル）を添加し、溶液を２０時間撹拌し、続いて真空濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出処理して、油状残渣２．９７ｇを得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、メチルエステル２．６８ｇを得た。この中間体を２．１７ＮＬｉＯＨ５．２ｍＬを使用し５０：５０ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ１００ｍＬ中で３時間鹸化し、希ＫＨＳＯ₄での酸性化、真空中での揮発性溶媒の除去及びＥｔＯＡｃでの抽出処理の後で、無色油として標記の化合物を得た。工程２：トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルヒドロシンナミル−Ｌ−プロリンアミドヒドロシンナミル−Ｌ−プロリン（２３８ｍｇ、０．９６ミリモル）及びＮ− （トランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノシクロヘキシルメチルアミン（２００ｍｇ、０．８８ミリモル）をＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、続いてＨＯＢｔ１６１ｍｇ（１．０６ミリモル）を添加し、ＮＭＭでｐＨ８に調節した。次いでＥＤＣ（２１９ｍｇ、１．１４ミリモル）を添加し、溶液を２日間撹拌し、続いて真空濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出処理して、粘着性固体を得た。この物質を１００％ＴＦＡ５ｍＬに溶解し、１５分間放置し、ＴＦＡを減圧下に除去し、生成物をＴＦＡ（０．１％）−ＣＨ₃ＣＮ勾配を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分の凍結乾燥によって、標記化合物をトリフルオロ酢酸水和物塩として得た。Ｃ₂₁Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂・ＣＦ₃ＣＯＯＨ・Ｈ₂Ｏ（ＦＡＢＭＳ３５８（Ｍ＋Ｈ⁺））。実施例３トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル３−シクロヘキシルプロピオニル −Ｌ−プロリンアミドの製造５０％ＨＯＡｃ５０ｍＬ中のトランス−４−アミノシクロヘキシルメチルヒドロシンナミル−Ｌ−プロリンアミドの溶液を、パル（Parr）装置内でＰｔＯ₂８０ｍｇと共に２０時間振盪した。この溶液を傾瀉し、真空濃縮し、残渣を水に溶解し、生成物をＴＦＡ（０．１％）−ＣＨ₃ＣＮ勾配を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分の凍結乾燥によって、標記化合物をトリフルオロ酢酸水和物塩として得た。Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄・ＣＦ₃ＣＯＯＨ−Ｈ₂Ｏ（ＦＡＢＭＳ４４３（Ｍ＋Ｈ⁺））。実施例４トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＤ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミドの製造Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン−ＯＨ（２９３ｍｇ、０．８０９ミリモル）及びＮ−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノシクロヘキシルメチルアミン（１５１ｍｇ、０．６６ミリモル）をＤＭａ１５ｍＬに溶解し、続いてＨＯＢｔ１３４ｍｇ（０．８７６ミリモル）を添加し、ＮＭＭでｐＨ７に調節した。次いでＥＤＣ（１６７ｍｇ、０．８７０ミリモル）を添加し、溶液を２日間撹拌し、続いて真空濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出処理して、粘着性固体３８５ｍｇを得た。この物質を１００％ＴＦＡ１０ｍＬに溶解し、２０分間放置し、ＴＦＡを減圧下に除去し、生成物をＴＦＡ（０．１％）−ＣＨ₃ ＣＮ勾配を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分の凍結乾燥によって、標記化合物をトリフルオロ酢酸水和物塩として得た。Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂・ＣＦ₃ＣＯＯＨ・Ｈ₂Ｏ（ＦＡＢＭＳ３７３（Ｍ＋Ｈ⁺））。実施例５トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル１，４−ベンゾジオキサン−２− カルボキシ−Ｌ−プロリンアミドの製造１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸（６１ｍｇ、０．３３７ミリモル）及びトランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）シクロヘキシルメチルＬ−プロリンアミド（８７ｍｇ、０．２６６ミリモル）をＤＭＡｃ１５ｍＬに溶解し、続いてＨＯＢｔ５１ｍｇ（０．３３０ミリモル）を添加し、ＮＭＭでｐＨ８に調節した。次いでＥＤＣ（６３ｍｇ、０．３２８ミリモル）を添加し、溶液を２日間撹拌し、続いて真空濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出処理して、粘着性固体１２６ｍｇを得た。この物質を１：１ＴＦＡ−ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍＬに溶解し、２０分間放置し、ＴＦＡを減圧下に除去し、生成物をＴＦＡ（０．１％） −ＣＨ₃ＣＮ勾配を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分の凍結乾燥によって、標記化合物をトリフルオロ酢酸水和物塩として得た。Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｎ₃ Ｏ₄・ＣＦ₃ＣＯＯＨ・Ｈ₂Ｏ（ＦＡＢＭＳ３８８（Ｍ＋Ｈ⁺））。実施例６トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−Ｍｅ−Ｄ−フェニルアラニル −Ｌ−アゼチジン−２−カルボキシアミドの製造工程１：トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル（Ｈ）Ｌ −アゼチジン−２−カルボキシアミドの製造Ｂｏｃ−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（９１ｍｇ、０．４５０ミリモル）及びＮ−（トランス−４−ベンジルオキシカルボニル−アミノシクロヘキシルメチルアミン（８９ｍｇ、０．３４０ミリモル）をＤＭＡｃ１５ｍＬに溶解し、続いてＨＯＢｔ７７ｍｇ（０．５０３ミリモル）を添加し、ＮＭＭでｐＨ８に調節した。次いでＥＤＣ（８３ｍｇ、０．４３２ミリモル）を添加し、溶液を２日間撹拌し、続いて真空濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出処理して、粘着性固体１４０ｍｇを得た。この物質をＥｔＯＡｃ１０ｍＬ中に分散させ、内部温度を−４０度まで低下させ、溶液を（−１０度まで加温した）ＨＣｌで飽和させた。５分後に、混合物をＮ₂で１時間パージし、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物１１５ｍｇをそのＨＣｌ塩として得た。工程２：トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−Ｍｅ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アゼチジン−２−カルボキシアミドの製造Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−フェニルアラニル−ＯＨ（１１９ｍｇ、０．４２７ミリモル）及び（Ｈ）Ｌ−アゼチジン−２−カルボキシ−（Ｎ−トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル）アミドＨＣｌ塩（１１６ｍｇ、０．３３４ミリモル）をＤＭＡｃ１５ｍＬに溶解し、続いてＨＯＢｔ６２ｍｇ（０．４０５ミリモル）を添加し、ＮＭＭでｐＨ８に調節した。次いでＥＤＣ（９３ｍｇ、０．４８４ミリモル）を添加し、溶液を２０時間撹拌し、続いて真空濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出処理して、粘着性固体１７９ｍｇを得た。この試料を、アニソール０．５ｍＬ及びＨＦ１０ｍＬを入れたＫｅｌ−Ｆ容器に入れ、０度で１時間撹拌し、ＨＦを減圧下で除去した。１：１エーテル−石油エーテルを添加することによって、粗製生成物を沈殿させ、これを濾過により収集し、ＴＦＡ（０．１％）−ＣＨ₃ ＣＮ勾配を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分の凍結乾燥によって、標記化合物をトリフルオロ酢酸水和物塩として得た。Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂・ＣＦ₃ＣＯＯＨ−Ｈ₂Ｏ（ＦＡＢＭＳ３７３（Ｍ＋Ｈ⁺））。実施例７トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＬ−及びＤ−（３，３）−ジフェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミドの製造塩化メチレン２ｍＬ中の、Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−（３，３）−ジフェニルアラニン２５０ｍｇ（０．７３ミリモル）、トリエチルアミン０．２０４ｍｇ（１．４６ミリモル）及びトランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルメチルプロリンアミド２３８ｍｇ（０．７３ミリモル）の氷冷した溶液に、ＢＯＰ−クロリド１８６ｍｇ（０．７３ミリモル）を添加した。この溶液を０℃で３０分間、次いで室温で１８時間撹拌した。反応物をその体積の３倍のＥｔＯＡｃ及びその体積の０．５倍の１０％クエン酸水溶液で希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥した（無水ＭｇＳＯ₄）。濾過及び濃縮によって白色フォームを得た。この粗製フォームを５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃でシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色フォームとして結合生成物４００ｍｇ（８５％）を得た。このフォームをＣＨ₂Ｃｌ₂２ｍＬ／トリフルオロ酢酸２ｍＬ中に窒素雰囲気下で溶解し、溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応物を真空濃縮して、ジフェニルアラニンα炭素でジアステレオマーの混合物からなる黄褐色フォームを得た。この混合物を逆相（Ｃ₁₈ ）分取ＨＰＬＣにより分離して、２種の純粋なジアステレオマーを得た。より大きい極性のジアステレオマーを透明なガラスとして単離した。このガラスを数滴のＥｔＯＡｃを含有するＥｔ₂Ｏ中に懸濁させ、ガラスを擦り、超音波処理し、濾過して、ガラス状白色固体６５ｍｇを得た。分析（Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂・２．３５ＴＦＡ・０．７０Ｈ₂Ｏ）、ＣＨＮ。高分解能ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋１理論値＝４４９．２９１６５、測定値＝４４９．２９１１０。より小さい極性のジアステレオマーを同様の方式で結晶化させて、ガラス状白色固体８０ｍｇを得た。分析（Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂・２．３０ＴＦＡ・０．７０Ｈ₂Ｏ）、ＣＨＮ。高分解能ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋１理論値＝４４９．２９１６５、測定値＝４４９．２９１２８。より小さい極性のジアステレオマーは、トロンビン阻害アッセイに於いてより大きい活性の異性体であり、この化合物とのトロンビン結合錯体のＸ線結晶学は、ジフェニルアラニンα炭素での立体化学が（Ｒ）であったことを示した。実施例８トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−（３，３−ジフェニル−１− オキソ−プロパン−１−イル）−Ｌ−プロリンアミドの製造窒素雰囲気下、無水ＤＭＦ２ｍＬ中の、トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノシクロヘキシルメチルＬ−プロリンアミド１００ｍｇ（０．３１ミリモル）、３，３−ジフェニルプロピオン酸７０ｍｇ（０．３１ミリモル）、ＨＯＢＴ４６ｍｇ（０．３４ミリモル）及びトリエチルアミン３４ｍｇ（０．３４ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ６５ｍｇ（０．３４ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物をその体積の２倍の１０％クエン酸水溶液で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にしたＥｔＯＡｃ抽出液を水及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過及び濃縮によって黄色油として粗製生成物を得た。この生成物を３：２ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ₃ でシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明なガラスとして生成物１０９ｍｇ（６４％）を得た。この生成物を直ちにＣＨ₂Ｃｌ₂２ｍＬ／トリフルオロ酢酸２ｍＬ中に溶解し、溶液を窒素雰囲気下で室温で１８時間撹拌した。この反応物を真空濃縮して、黄褐色フォームを得た。この粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、透明なガラスとして純粋な生成物を得た。このガラスを数滴のヘキサンを含有するＥｔ₂Ｏ中に懸濁させ、擦り、濾過して、白色固体として所望の生成物６５ｍｇを得た。融点＝１２０〜１２３℃。分析（Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・１．６０ＴＦＡ・０．４５Ｈ₂Ｏ）、ＣＨＮ。高分解能ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋１理論値＝４３４．２８０７５、測定値＝４３４．２８２０４。実施例９トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−（ベンジルスルホニル）−Ｄ −及びＬ−３，３−ジフェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミドの製造工程１：Ｄ，Ｌ−３，３−ジフェニルアラニンメチルエステルヒドロクロリドの製造窒素雰囲気下、無水ＤＭＦ７ｍＬ中のＢｏｃ−Ｄ，Ｌ−３，３−ジフェニルアラニン６００ｍｇ（１．７６ミリモル）の撹拌した溶液に、ＮａＨＣＯ₃１９５ｍｇ（２．３２ミリモル）を添加し、続いてＣＨ₃Ｉ９４２ｍｇ（６．６４ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を１０％クエン酸水溶液で希釈し、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした抽出液を水及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過及び濃縮により黄色油を得た。この油をＥｔＯＡｃ２ｍＬに溶解し、溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌガスで５分間バブリングした。得られた溶液に蓋をし、０℃で１５分間撹拌した。冷溶液を擦り、白色結晶性固体を沈殿させた。固体を濾過により収集し、Ｅｔ₂ Ｏで洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物３７６ｍｇ（７３％）を得た。融点＝２２１〜２２２℃（分解）。高分解能ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋１理論値＝２５６．１３３７５、測定値＝２５６．１３２８７。工程２：Ｎ−（ベンジルスルホニル）−Ｄ，Ｌ−３，３−ジフェニルアラニンメチルエステルの製造窒素雰囲気下、ピリジン５０ｍＬ中のＤ，Ｌ−３，３−ジフェニルアラニンメチルエステルヒドロクロリド５．８０ｇ（１９．８８ミリモル）及びベンジルスルホニルクロリド３．７９ｇ（１９．８８ミリモル）の氷水冷却した溶液に、４ −ジメチルアミノピリジン２．４３ｇ（１９．８８ミリモル）を添加した。この懸濁液を浴中で５分間、次いで室温で１８時間撹拌した。それぞれの試薬０．３０当量を追加添加し、更に４時間撹拌を続けた。反応物を真空濃縮し、残渣を１０％クエン酸水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出し、一緒にした抽出液を水及び食塩水で洗浄した。乾燥及び真空濃縮によって、粘着性黄色固体として粗製生成物６ｇが得られた。１４：１ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡｃでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、白色結晶性固体として所望の生成物４．８５ｇ（６０％）を得た。融点＝１６２〜１６３℃。高分解能ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋理論値＝４１０．１４２６０、測定値＝４１０．１４３０３。工程３：トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ− （ベンジルスルホニル）−Ｄ−及びＬ−３，３−ジフェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミドの製造２ＮＬｉＯＨ水溶液３ｍＬ／ＤＭＥ３ｍＬ中のＮ−（ベンジルスルホニル） −Ｄ，Ｌ−３，３−ジフェニルアラニンメチルエステル２１５ｍｇ（０．５３ミリモル）の溶液を、室温で４８時間撹拌した。反応物を濃縮してＤＭＥを除去し、１０％クエン酸水溶液で酸性にした。この水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥した（無水ＭｇＳＯ₄）。濾過及び濃縮により遊離プロリン酸２００ｍｇ（９５％）を得た。窒素雰囲気中で０℃に冷却した、ＣＨ₂Ｃｌ₂２ｍＬ中の酸の試料２００ｍｇ（０．５１ミリモル）、トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−シクロヘキシルメチルＬ−プロリンアミド１６６ｍｇ（０．５１ミリモル）及びクロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（ペンタメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｆｌｕｋａ）１８４ｍｇ（０．５１ミリモル）の撹拌した溶液を、ジイソプロピルエチルアミン１３２ｍｇ（１．０２ミリモル）で処理した。この溶液を０℃で５分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、残渣を１０％クエン酸水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出し、一緒にした抽出液を５％ＮａＨＣＯ₃水溶液、水及び食塩水で洗浄した。乾燥（無水ＭｇＳＯ₄）及び真空濃縮によって、黄褐色フォームとして粗製生成物を得た。このフォームを５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ でシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、結合生成物１６１ｍｇ（酸基準で４４％）を得た。この生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂１．５ｍＬ／トリフルオロ酢酸１．５ｍＬ中に溶解し、溶液を室温で窒素雰囲気中で２時間撹拌した。この反応物を真空濃縮して、ジフェニルアラニンα 炭素でジアステレオマーの混合物からなる黄色油を得た。この混合物を逆相（Ｃ₁₈ ）分取ＨＰＬＣにより分離して、各ジアステレオマーの純粋な試料を得た。初期の溶出ジアステレオマーを凍結乾燥後に透明なガラスとして単離した。このガラスをエーテル中に懸濁させ、擦り、濾過して、白色ガラス状固体として純粋なより大きい極性のジアステレオマー３０ｍｇを得た。分析（Ｃ₃₄Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・１．３５ＴＦＡ・２．００Ｈ₂Ｏ）、ＣＨＮ。ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋１＝６０３。より小さい極性のジアステレオマーを凍結乾燥後に白色ガラス状粉末として単離した。分析（Ｃ₃₄Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・１．４５ＴＦＡ・０．７０Ｈ₂Ｏ）、ＣＨＮ。高分解能ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋１理論値＝６０３．３００５０、測定値＝６０３．２９８８５。より小さい極性のジアステレオマーは、トロンビン阻害アッセイに於いてより大きい活性の異性体であると決定されたので、ジフェニルアラニンα 炭素での（Ｒ）立体化学（（Ｄ）アミノ酸に対応する）と一時的に帰属された。実施例１０トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−（２−ナフチルスルホニル）グリシル−Ｌ−プロリンアミドの製造窒素雰囲気下、無水ＤＭＦ２ｍＬ中のＮ−（２−ナフチルスルホニル）グリシン８２ｍｇ（０．３４ミリモル）、トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノシクロヘキシルメチルＬ−プロリンアミド１００ｍｇ（０．３１ミリモル）、ＨＯＢＴ４６ｍｇ（０．３４ミリモル）及びトリエチルアミン３４ｍｇ（０．３４ミリモル）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ６５ｍｇ（０．３４ミリモル）を添加し、この溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物をその体積の２倍の１０％クエン酸水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にしたＥｔＯＡｃ抽出液を水及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濃縮により白色フォーム約２００ｍｇを得た。この粗製生成物を４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃でシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明なガラスとして精製した結合生成物９０ｍｇを得た。このガラスをＥｔＯＡｃ２ｍＬ／ＣＨＣｌ₃０．５ｍＬに溶解し、溶液を０℃に冷却した。溶液をＨＣｌガスで５分間０℃でバブリングし、冷却して更に２０分間撹拌した。フラスコの側面をガラス棒で擦って、結晶化を誘発させ、沈殿した生成物を濾別し、ＥｔＯＡｃ及びＥｔ₂Ｏで洗浄した。乾燥して白色固体として生成物５０ｍｇを得た。融点＝１８９〜１９１℃。分析（Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・０．２０ＣＨＣｌ₃・０．２０Ｈ₂Ｏ）、ＣＨＮ。ＦＡＢＭＳ：Ｍ＝１＝４７３。実施例１１トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−（ベンジルスルホニル）−Ｄ −フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミドの製造工程１：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンの製造（Ｄ）−ＰｈｅＯＨ（０．８３ｇ、５．０ミリモル）を、ジオキサン４０ｍＬ中に１ＮＮａＯＨ５ｍＬを添加することによって溶解した。得られた溶液を、室温で急速に撹拌しながらフェニルメタンスルホニルクロリドを滴下して処理した。１時間後に、混合物をＨ₂Ｏ１０ｍＬを希釈し、濾過した。濾液をＫＨＳＯ₄ 水溶液２．５ｍＬで処理し、真空濃縮した。残渣をＣＨＣｌ₃で抽出し、ＣＨＣｌ₃を濃縮して、１５０〜１５２ ℃で溶融する標記化合物（ｎ−ブチルクロリド）を得た。工程２：トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−フェニルメタンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ −プロリンアミドの製造Ｎ−フェニルメタンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン（１０８ｍｇ、０．３３ミリモル）及びＮ−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチルＬ−プロリンアミド（１３０ｍｇ）を、トリエチルアミン（１００ｍｌ）を含有するＤＭＦ１ｍＬ中でヒドロキシベンズトリアゾール水和物（５５ｍｇ）及びＥＤＣ−ＨＣｌ（７０ｍｇ）と結合させた。この混合物をＮ₂下で室温で一晩撹拌し、次いで１０％クエン酸水溶液１０ｍＬで希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出液をＮａ₂ＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮して、粗製の標記化合物のＢｏｃ誘導体を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、純粋なＢｏｃ誘導体（１３０ｍｇ）を得、これをＣＨ₂Ｃｌ₂１ｍＬ中のトリフルオロ酢酸０．３ｍＬで室温で６時間処理した。この混合物を濃縮し、トリフルオロ酢酸（０．１％）−ＣＨ₃ＣＮ勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより残渣を精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸水和物塩として標記化合物を得た。Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₄Ｓ−ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・Ｈ₂Ｏ（ＦＡＢＭＳ５２７．１（Ｍ＋Ｈ⁺））Ｌ−３７２，１３０。実施例１２トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−メタンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミドの製造工程１：Ｎ−メタンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニルの製造Ｈ−Ｄ−フェニルアラニル−ベンジルエステル（トルエンスルホン酸塩、２．１４ｇ、５．０ミリモル）及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ）をＣＨ₂Ｃｌ₂２５ｍＬ中に溶解し、この溶液をメタンスルホニルクロリド（０．３９ｍＬ、５．０ミリモル）で処理した。室温で３０分後に、溶液を１．２ＮＨＣｌ、水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濾過したＣＨ₂Ｃｌ₂を濃縮して、ベンジルエステル２．３ｇを得た。この粗製生成物をｎ−ブチルクロリドから結晶化させて、白色固体を得た。融点７６〜７７℃。この結晶性エステルを、無水ＥｔＯＨ５０ｍＬ中で１０％Ｐｄ−Ｃ１００ｍｇ及びＨ₂のバルーン圧力で水素化分解した。室温で１８時間後に、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗製の標記の酸をｎ−ブチルクロリドと共に粉砕することによって結晶化させた。融点１０３〜１０５℃。工程２：トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−メタンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミドの製造実施例１３、工程１の酸を、標準的な条件を使用して、Ｎ−（トランス−４− ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル）Ｌ−プロリンアミドと結合させた。この粗製Ｂｏｃ保護中間体を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中でＣＦ₃ＣＯ₂ Ｈで脱保護し、粗製生成物をエーテルと共に粉砕することによって結晶化させて、標記化合物を得た。Ｃ₂₂Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・Ｈ₂Ｏ）についてＣ，Ｈ，Ｎ。実施例１３トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルトランス−トレオ−５−フェニルオキサゾリジン−４−カルボニル−Ｌ−プロリンアミドの製造ｄｌ−トランス−トレオ−５−フェニルオキサゾリジン−４−カルボン酸（２１ｍｇ、１．０５ミリモル）をトランス−４ −（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノシクロヘキシルメチルＬ−プロリンアミド（３３０ｍｇ、１．０ミリモル）と、前記実施例に於けるようにしてＤＭＦ中でトリエチルアミンとヒドロキシベンズトリアゾール水和物（１５０ｍｇ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（２００ｍｇ）を使用して結合した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出からの粗製反応生成物をＥｔＯＡｃから結晶化して、一方のジアステレオマー（１４０ｍｇ）に富んだ固体画分を得た。この固体をＣＨ₂Ｃｌ₂中でＴＦＡで脱保護し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ−Ｈ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮ）により精製して、ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ₂Ｏと共に粉砕した後、標記化合物のジアステレオマーＡを得た（Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₆・ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１．６５Ｈ₂ＯについてＣＮ、ＣＨ）；ＨＰＬＣ９９％純度Ａ、４−（Ｒ）。結合生成物のＥｔＯＡｃ可溶性部分をＣＨ₂Ｃｌ₂中でＣＦ₃ＣＯ₂Ｈで脱保護し、ジアステレオマーＢを分取ＨＰＬＣ（ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ−Ｈ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮ）により精製した（Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂・ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１．６５Ｈ₂ＯについてＮ，Ｃ，Ｈ、ＦＡＢＭＳ４１５（Ｍ＋Ｈ⁺））；４−（Ｓ）。実施例１４トランス−４−（ベンジルオキシカルボニル）アミノシクロヘキシルメチルアミンの製造実施例１、工程３からの粗製イソシアナートを、ＴＨＦ中の１当量のベンジルアルコール及びトリエチルアミンで、還流下でＮ₂下で１８時間処理した。この生成物をゆっくり結晶化させ、冷却した反応混合物を濃縮することによって回収し、氷冷酢酸水溶液で希釈し、吸引濾過した。ＣＨ₂Ｃｌ₂−ヘキサンからの再結晶により、標記のウレタンを得た。融点１３９〜１４０℃。上記のウレタンフタルイミドを、イソプロパノール中で１当量の無水ヒドラジンで１８時間室温で、続いて４時間還流下に処理した。この混合物を濃縮し、冷酢酸水溶液で希釈し、濾過して、フタラジンジオンを除去した。水層をＮａＯＨで塩基性にし、続いて酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発させて、所望の生成物を固体として得た。融点１１８〜１２１℃。実施例１５トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−（３，３−ジシクロヘキシル −１−オキソ−プロパン−１−イル）−Ｌ−プロリンアミドの製造３，３−ジフェニルプロピオン酸を３，３−ジシクロヘキシルプロピオン酸で置き換えた以外は、実施例９で使用したものと同じ方法で、保護ジシクロヘキシル同族体を製造した。冷ＥｔＯＡｃ中でのＨＣｌガスでのＢＯＣ基の除去、続くＥｔ₂Ｏとの粉砕及び濾過により、所望の生成物を白色固体として得た。融点＝１０４〜１０７℃。高分解能ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋理論値＝４４６．３７４６５、測定値＝４４６．３７４３０。分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₇Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ・０．３５Ｈ₂Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。実施例１６トランス−４−アミノシクロヘキシル］−メチルＮ−３−（Ｒ）又は（Ｓ）フェニル−３−シクロヘキシル−１−オキソ−プロパン−１−イル）−Ｌ−プロリンアミドの製造３，３−ジシクロヘキシルプロピオン酸を３−（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシル− ３−（Ｒ，Ｓ）−フェニルプロピオン酸で置き換えた以外は、実施例１６に記載したものと同じ方法で、３ −シクロヘキシル−３−フェニル化合物をジアステレオマーの混合物として製造した。このジアステレオマーを逆相分取ＬＣにより分離して、凍結乾燥の後に、各ジアステレオマーを白色のふわふわした固体として得た。より大きい極性のジアステレオマー、融点＝１１６〜１１９℃、ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋＝４４０；４００ＭＨｚＮＭＲにより他のジアステレオマーを約７％含有する。分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₂・１．２５ＴＦＡ・０．８０Ｈ₂Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。より小さい極性のジアステレオマー、融点＝１２０〜１２２℃、ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋＝４４０；４００ＭＨｚＮＭＲにより他のジアステレオマーを約４％含有する。分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₂・１．２５ＴＦＡ・０．６５Ｈ₂Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。実施例１７トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＬ−及びＤ−３，３−ジシクロヘキシルアラニル−Ｌ−プロリンアミドの製造工程１：Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ，Ｌ−３，３−ジシクロヘキシルアラニンの製造酢酸５０ｍＬ／Ｈ₂Ｏ１０ｍＬ中のＤ，Ｌ−３，３−ジフェニルアラニンＨＣｌ２．００ｇの溶液を、Ｉｒブラック触媒５００ｍｇ上で、パル装置で６２ｐｓｉで水素化した。２４時間後に、触媒の第二の部分を添加し、反応を更に２４時間の間続けた。反応物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空濃縮して黄褐色フォームを得た。このフォームをＥｔ₂ Ｏで希釈し、擦り、超音波処理して、黄褐色固体としてＤ，Ｌ−３，３−ジシクロヘキシルアラニンＨＣｌ１．３８ｇを得た。融点＝２６１〜２６４℃。このアミノ酸（４．７６ミリモル）を２ＮＮａＯＨ４０ｍＬに溶解し、溶液を０℃ に冷却した。この溶液を＜５℃に維持しながらクロロギ酸ベンジル１．０６ｇ（６．１９ミリモル）を滴下して処理した。添加が完結した後、反応物を０℃で１５分間、室温で１時間撹拌した。懸濁液を２．７５ＭＫＨＳＯ₄溶液でｐＨ２まで酸性化し、懸濁液をＥｔＯＡｃ３×５０ｍＬで抽出した。一緒にした抽出液を乾燥し、活性炭で脱色し、セライトパッドを通して濾過した。濃縮して、桃色に着色した油を得、これはポンプ輸送中に部分的に結晶化した。残渣を、更に結晶化を誘発するヘキサンと共に粉砕した。濾過により、白色結晶性固体として所望の生成物１．００ｇ（５５％）を得た。融点＝１５０〜１５２℃。高分解能ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋理論値＝３８８．２４８７８、測定値＝３８８．２４７９３。工程２：Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−及びＤ−３，３−ジシクロヘキシルアラニル−Ｌ−プロリンの製造無水ＤＭＦ１２ｍＬ中の、Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ，Ｌ−３，３−ジシクロヘキシルアラニン８５０ｍｇ（２．１９ミリモル）、プロリンメチルエステルＨＣｌ３６３ｍｇ（２．１９ミリモル）、ＥＤＣ３２５ｍｇ（２．４１ミリモル）及びトリエチルアミン４８８ｍｇ（４．８２ミリモル）の溶液を、ＥＤＣ４６２ｍｇ（２．４１ミリモル）で処理し、得られた溶液を室温でＮ₂雰囲気中で１８時間撹拌した。反応物をその体積の３倍の１０％クエン酸溶液で希釈し、懸濁液をＥｔＯＡｃ２×４０ｍＬで抽出した。一緒にしたＥｔＯＡｃ抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製結合生成物を得た。この粗製生成物を、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃でシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色フォームとして純粋な結合生成物を得た。このフォームを２ＭＬｉＯＨ５ｍＬ／ＤＭＥ５ｍＬ中に溶解し、溶液を室温で１８時間激しく撹拌した。反応物を１０％クエン酸溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗製Ｎ− ＣＢＺ−Ｌ−及びＤ−３，３−ジシクロヘキシルアラニン−Ｌ−プロリンをジアステレオマーの混合物として得た。この酸ジアステレオマーを逆相分取ＨＰＬＣにより分離して、白色フォームとしてより大きい極性のジアステレオマー３７０ｍｇを得た。高分解能ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋理論値＝４８５．３０１５４、測定値＝４８５．３００９０。より小さい極性のジアステレオマー３６３ｍｇもガラスとして得られた。高分解能ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋理論値＝４８５．３０１５４、測定値＝４８５．３０１６２。分析ＨＰＬＣ及びＮＭＲにより、各ジアステレオマーには他方のジアステレオマーが全く存在していなかった。工程３：Ｌ−及びＤ−３，３−ジシクロヘキシルアラニル−Ｌ −プロリン−Ｎ−［トランス−４−アミノシクロヘキシル］メチルアミドの製造無水ＤＭＦ５ｍＬ中の、Ｎ−ＣＢＺ−３，３−ジシクロヘキシルアラニル−Ｌ −プロリンのより大きい極性のジアステレオマー３６１ｍｇ（０．７５ミリモル）、トランス−（４−Ｎ−ＣＢＺ−アミノシクロヘキシル）メチルアミン１９７ｍｇ（０．７５ミリモル）、ＨＯＢＴ１１２ｍｇ（０．８３ミリモル）及びトリエチルアミン８４ｍｇ（０．８３ミリモル）の溶液を、ＥＤＣ１５９ｍｇ（０．８３ミリモル）で処理し、得られた溶液を室温でＮ₂雰囲気中で１８時間撹拌した。反応物をその体積の３倍の水で希釈し、懸濁液を室温で１５分間激しく撹拌した。この懸濁液を濾過し、白色固体を水で洗浄し、乾燥した。ビス−ＣＢＺ保護結合生成物５２８ｍｇ（９７％）が得られた。融点＝７９〜８２℃。この物質の５００ｍｇ試料を４：１ＥｔＯＨ／水４０ｍＬ中に溶解し、５０ｐｓｉでＰｄ（ＯＨ）₂触媒１５０ｍｇ上でパル装置で１８時間水素化した。反応物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して透明な油として粗製生成物を得た。この油を逆相分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥後に無定形ガラスとして所望の生成物３３０ｇを得た。高分解能ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋理論値＝４６１．３８５５５、測定値＝４６１．３８６４６。分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₂ ・２．４ＯＴＦＡ・０．４５Ｈ₂Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。Ｎ−ＣＢＺ−ジシクロヘキシルアラニン−Ｌ−プロリンのより大きい極性のジアステレオマー３４８ｍｇ（０．７２ミリモル）について同じ手順を実施することにより、無定形粘着性固体として生成物２７５ｍｇを得た。高分解能ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋理論値＝４６１．３８６４６、測定値＝３６１．３８６６４。分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₂・２．５０ＴＦＡ・０．５０Ｈ₂Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。この物質はトロンビン阻害アッセイに於いてより活性なジアステレオマーであり、それによりジシクロヘキシルアラニンα位置で（Ｒ）立体配置と帰属された。実施例１８トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−ＢＯＣ−Ｌ−及びＤ−３，３ −ジシクロヘキシルアラニル−Ｌ−プロリンアミドの製造工程１：Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ，Ｌ−３，３−ジシクロヘキシルアラニンの製造０℃に冷却した１ＮＮａＯＨ１７ｍＬ／水９ｍＬ／１，４−ジオキサン１７ｍＬ中のＤ，Ｌ−３，３−ジシクロヘキシルアラニン２．００ｇ（６．９０ミリモル）の溶液に、二炭酸ジ−（ｔ−ブチル）１．６６ｇ（７．５９ミリモル）を少しずつ約２分間かけて添加した。この溶液を冷却下に５分間、及び室温で更に２時間撹拌した。反応物を濃縮してジオキサンの大部分を除去し、氷浴中で冷却した。冷たい反応物を１ＮＫＨＳＯ₄でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、白色結晶性固体として所望の生成物２．４３ｇ（９０％）を得た。融点＝１８８．０〜１８９．５℃。高分解能ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋理論値＝３５４．２６４４３、測定値＝３５４．２６５８８。工程２：Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−及びＤ−３，３−ジシクロヘキシルアラニル−Ｌ−プロリンの製造実施例１８、工程２と同じ方法で、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ，Ｌ−３，３−ジシクロヘキシルアラニン２．１０ｇ（５．９４ミリモル）から、透明な油／フォームとしてより大きい極性の酸ジアステレオマー０．８２ｇを得た。高分解能ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋理論値＝４５１．３１７２０、測定値＝４５１．３１７６４。より小さい極性のジアステレオマー１．２０ｇも得られた。高分解能ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋理論値＝４５１．３１７２０、測定値＝４５１．３１５８７。分析ＨＰＬＣ及びＮＭＲにより、各ジアステレオマーには他方のジアステレオマーが全く存在していなかった。工程３：トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−ＢＯＣ−Ｌ−及びＤ−３，３−ジシクロヘキシルアラニル−Ｌ−プロリンアミドの製造実施例１８、工程３と同じ方法で、Ｎ−ＢＯＣ−３，３−ジシクロヘキシルアラニル−Ｌ−プロリンのより大きい極性のジアステレオマー２６４ｍｇから、透明ガラスとして所望の生成物１３５ｍｇを得た。ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋＝５６１。また同じ方法で、Ｎ−ＢＯＣ−３，３−ジシクロヘキシルアラニル−Ｌ−プロリンのより小さい極性のジアステレオマー３７０ｍｇから、透明ガラスとして所望の生成物１５５ｍｇを得た。ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋＝５６１。分析（Ｃ₃₂Ｈ₅₆Ｎ₄ Ｏ₄・０．７０ＥｔＯＡｃ・０．１５Ｈ₂Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。実施例１９トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチルＬ−プロリンアミドの製造工程１：トランス−４−アリルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸の製造２ＭＮａＯＨ水溶液２１７ｍＬ及びジオキサン２１７ｍＬ中のトランス−４ −アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）３４．２ｇ（２１７．５ミリモル）の溶液を撹拌しながら１５℃に冷却した。この溶液に、クロロギ酸アリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）２５ｍＬ（２３５ミリモル）をゆっくり流しながら添加した。添加した後で、冷浴を取り除き、溶液を一晩環境温度で撹拌した。この反応混合物を１Ｍクエン酸水溶液１Ｌと氷との急速に撹拌した混合物中にゆっくり注いだ。得られた混合物を０．５時間撹拌し、沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、一定重量まで乾燥して、無色固体としての標記化合物４９．３ｇ（９４％）を得た。工程２：トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシル（アリルオキシカルボニル）メチルアミンの製造ベンゼン５５０ｍＬ及びトリエチルアミン９．１ｍＬ（６５．３ミリモル）中のトランス−４−アリルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸１５．０ｇ（６２．２ミリモル）の撹拌した溶液をＡｒ下で４５℃に加熱した。ジフェニルホスホリルアジド（１４．１ｍＬ）６５．３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一度に添加し、溶液を４５℃で２４時間撹拌した。この溶液を１０℃に冷却し、ＴＨＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ）中のリチウムｔ−ブトキシドの１．０Ｍ溶液６５ｍＬを、反応物温度を８〜１０℃に維持しながら添加した。ｔ−ブトキシドの６５ｍＬを追加添加し、この溶液を８〜１２℃で４５℃間撹拌した。次いでこの溶液を１Ｍクエン酸水溶液と氷との急速に撹拌した混合物中に注ぎ、得られた混合物を１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで２回抽出し、一緒にした有機層を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃で２回及び食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。この溶液をシリカゲル１５０ｇのパッドを通して注ぎ、このパッドを酢酸エチル３００ｍＬで２回洗浄した。濾液を蒸発させて、固体として標記化合物１５．９ｇ（８２％）を得た。工程３：トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチルアミンの製造テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）５ｇ（４．３３ミリモル）及びトランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシル−（アリルオキシカルボニル）メチルアミン１５．９２ｇ（５０．９６ミリモル）を含有するＡｒが充満したフラスコに、乾燥ＴＨＦ２２０ｍＬを添加した。固体が溶解した後、溶液を５分間撹拌し、ジエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）５０ｍＬ（４８３ミリモル）を一度に添加した。この溶液を環境温度で一晩撹拌した。回転蒸発により溶媒を除去し、残渣を氷冷０．５ＭＨＣＬ水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を冷０．５ＭＨＣＬ水溶液で抽出し、一緒にした水性層を酢酸エチルで洗浄し、ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を除去して油を得、この油を９０：１０：１クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウムを使用し微細なＳｉＯ₂２５０ｇでクロマトグラフィー処理して、無色半固体として標記化合物７．９ｇ（５６％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ０．５−１．５（ｍ，４Ｈ），１．８−１．３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．８１（ｄｍ，Ｊ＝１０．３，２Ｈ），２．０３（ｄｍ，Ｊ＝１０．３，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），３．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）．工程４：トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチルＬ−プロリンアミドの製造Ａｒ下、ＤＭＦ１１ｍＬ中の、Ｃｂｚ−Ｌ−プロリン（Ｂａｃｈｅｍ）１．７０ｇ（６．８ミリモル）、トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチルアミン１．５４ｇ（６．７４ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ）９１９ｍｇ（６．８ミリモル）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ１．３０ｇ（６．８ミリモル）及びトリエチルアミン１．９０ｍＬ（１３．６ミリモル）を添加した。この溶液を環境温度で一晩撹拌した。回転蒸発により溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ₃と１Ｍクエン酸水溶液との間に分配した。水性層をＣＨＣｌ₃で抽出し、一緒にした有機層を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を除去してガラス状フォーム３．０ｇを得た。無水エタノール１５０ｍＬ及び酢酸１．５ｍＬ中のこの物質の溶液を含むフラスコを、炭素上１０％パラジウム１ｇで処理し、水素を充満させたバルーンを取り付けた。７．５時間撹拌した後、混合物を脱気し、濾過して溶液を得、これを回転蒸発により濃縮した。得られた残渣をＣＨＣｌ₃ と冷１ＭＮａＯＨ水溶液との間に分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を除去して半固体を得、この半固体を９３：７：０．７クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウムを使用し微細なＳｉＯ₂１００ｇでクロマトグラフィー処理して、無色固体として標記化合物１．０５ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ０．９６−１．１４（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８３−２．０６（ｍ，５Ｈ），２．０６ −２．１９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．３，１Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）．実施例２１トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−２−シクロヘキシルエチル− ３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｌ−プロリンアミド二塩酸塩の製造工程１：トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−２ −フェニルエチル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｌ−プロリンアミドの製造メタノール１３ｍＬ中の、トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル３− シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｌ−プロリンアミド２４１ｍｇ（０．５０３ミリモル）、フェニルアセトアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）６５μＬ（０．５５４ミリモル）及び小片のアルミニウム箔切片１０２ｍｇ（３．７８ミリモル）の撹拌した混合物に、塩化第二水銀１３．７ｍｇ（０．０５ミリモル）を添加した。この混合物をＡｒ下で一晩撹拌した。セライトのパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を回転蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、酒石酸ナトリウムカリウムで２回及び食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を除去して残渣を得、この残渣を９６：４クロロホルム−メタノールを使用してＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー処理して、油２６０ｍｇを得た。この油を酢酸エチル４０ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、ＨＣｌガスで飽和させた。フラスコに栓をし、冷却して０．５時間撹拌した。溶液にＡｒの流れを１時間通し、濃縮して油を得、この油を９９：１クロロホルム−メタノール性アンモニアを使用してＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー処理して、無色固体として標記化合物１２０ｍｇを得た。実施例２２トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−２−シクロヘキシルエチル− ３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｌ−プロリンアミドの製造エタノール１０ｍＬ及び酢酸３ｍＬ中の、トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−２−フェニルエチル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｌ− プロリンアミド８５ｍｇ（０．１７６ミリモル）の溶液を、酸化白金３３ｍｇの存在下で５０ｐｓｉで水素化した。触媒を濾過によって除去し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮して残渣を得、この残渣をＥｔＯＡｃと１ＭＮａＯＨ水溶液との間に分配させた。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を除去して油８７ｍｇを得た。この物質を酢酸エチルに溶解し、エタノール性ＨＣｌで処理して、無色の二塩酸塩として標記化合物を得た。実施例２３トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−［３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル）−１−オキソプロパン−１−イル］−Ｌ− プロリンアミドの製造Ｎ₂雰囲気下、無水ＤＭＦ２ｍＬ中の、５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−酢酸８７．６０ｍｇ（０．３５ミリモル）、トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＬ−プロリンアミド１２５．００ｍｇ（０．３５ミリモル）、ＨＯＢｔ５３ｍｇ（０．３９ミリモル）及びＴＥＡ４０ｍｇ（０．３９ミリモル）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ７５ｍｇ（０．３９ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物をその体積の３倍の水で希釈し、懸濁液を室温で２０分間激しく撹拌した。濾過及び真空乾燥して、灰白色固体結合生成物１２０ｍｇを得た。融点＝１０２〜１０５℃。この結合生成物をＥｔＯＡｃ８ｍＬに溶解し、溶液を０℃に冷却した。この冷たい溶液をＨＣｌガスで３分間バブリングし、蓋を閉め、約３０分間冷却して撹拌した。冷たい反応物をＮ₂でパージし、粘着性の沈殿物が形成した。この懸濁液をＥｔ₂Ｏで希釈し、超音波処理して、沈降させた。液体を傾瀉により除去し、固体をＥｔ₂Ｏに再懸濁させ、超音波処理した。この懸濁液を再び傾瀉し、固体残渣を真空ポンプに３０分間かけた。この固体残渣をＥｔ₂Ｏ／ＣＨＣｌ₃中に懸濁させ、残渣をフラスコの側壁から擦り取り、懸濁液を撹拌し、濾過して、灰白色固体として所望の生成物７０ｍｇを得た。融点＝１８１〜１８４℃（分解）。分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ・１．５５Ｈ₂Ｏ・０．３５ＣＨＣｌ₃）、ＣＨＮ。高分解能ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋１理論値＝４５８．２８０７５、測定値＝４５８．２８０１１。実施例２４トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−［３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル）−１−オキソプロパン−１−イル］−Ｌ−プロリンアミドの製造Ｎ₂雰囲気下、無水ＤＭＦ３ｍＬ中の、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−酢酸１２９ｍｇ（０．５２ミリモル）、トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＬ−プロリンアミド１８０ｍｇ（０．５２ミリモル）、ＨＯＢｔ７６ｍｇ（０．５６ミリモル）及びＴＥＡ５７ｍｇ（０．５６ミリモル）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ１０７ｍｇ（０．５６ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物をその体積の３倍の水で希釈し、懸濁液を室温で２０分間激しく撹拌した。濾過及び真空乾燥して、灰白色固体を得、これは非常に粘着性になった。この粘着性油／固体をＥｔＯＡｃに溶解し、乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して白色フォームとして結合生成物１３８ｍｇを得た。この結合生成物をＥｔＯＡｃ８ｍＬに溶解し、溶液を０℃に冷却した。この冷たい溶液をＨＣｌガスで３分間バブリングし、蓋を閉め、約３０分間冷却して撹拌した。冷たい反応物をＮ₂でパージし、粘着性の沈殿物が形成した。この物質を濾別したが、何度も結晶化を試みたにもかかわらず非常に粘着性になった。この物質をＥｔＯＡｃに溶解し、乾燥し、濾過し、粗製フォームとして再び単離した。逆相分取ＬＣにより、凍結乾燥した後に無定形白色固体として純粋な生成物７５ｍｇが得られた。分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｈ₃Ｏ₂・１．６０ＴＦＡ・０．２０Ｈ₂Ｏ）、ＣＨＮ。高分解能ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋１理論値＝４６０．２９６４０、測定値＝４６０．２９６６５。実施例２５トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル９−ヒドロキシフルオレン−９− カルボキシ−Ｌ−プロリンアミドの製造９−ヒドロキシフルオレン−９−カルボン酸（２５１ｍｇ、１．１１ミリモル）及びトランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）シクロヘキシルメチルＬ−プロリンアミド（３００ｍｇ、０．２６６ミリモル）を、ジメチルアセトアミド１５ｍＬに溶解し、続いてＨＯＢｔ１７０ｍｇ（１．１１ミリモル）及びＥＤＣ２５６ｍｇ（１．３３ミリモル）を添加し、ＮＭＭでｐＨ８に調節した。反応物をＴＬＣにより完結するまでモニターし、次いで真空濃縮し、ＥｔＯＡｃでの抽出処理により、粗製Ｂｏｃ保護物質４９５ｍｇを得た。この生成物を１：１ＴＦＡ−ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍＬに溶解し、２０分間放置し、ＴＦＡを減圧下で除去し、生成物をＴＦＡ（０．１％）−ＣＨ₃ＣＮ勾配を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、トリフルオロ酢酸水和物塩として標記化合物を得た。Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃・ＣＦ₃ＣＯＯＨ・Ｈ₂Ｏ（ＦＡＢＭＳ４３４（Ｍ＋Ｈ）及び４１６（Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ）。実施例１錠剤製剤それぞれ下記の活性化合物２５．０、５０．０及び１００．０ｍｇを含有する錠剤を、下記に示すようにして製造する。トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−（３，３−ジフェニル−１− オキソ−プロパン−１−イル）−Ｌ−プロリンアミド；トランス−４−アミノシクロヘキシルメチルＮ−［３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル）−１−オキソプロパン−１−イル］−Ｌ− プロリンアミド；及びトランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチルＬ−プロリンアミド。活性化合物２５〜１００ｍｇを含有する錠剤活性化合物の全部、セルロース及びコーンスターチの一部を混合し、１０％コーンスターチペーストに顆粒化する。得られた顆粒化物を篩い分けし、乾燥し、コーンスターチの残り及びステアリン酸マグネシウムとブレンドする。次いで得られた顆粒化物を、錠剤当たり活性成分をそれぞれ２５．０、５０．０及び１００．０ｍｇ含有する錠剤に圧縮する。実施例８上記活性化合物の静脈投与剤形を下記のようにして製造する。活性化合物０．５〜１０．０ｍｇクエン酸ナトリウム５〜５０ｍｇクエン酸１〜１５ｍｇ塩化ナトリウム１〜８ｍｇ注射用水（ＵＳＰ）１ｍＬにする上記の量を使用して、活性化合物を、注射用水（ＵＳＰ）メリーランド州、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌＣｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．から刊行された、米国薬局方／米国公式１９９５年版、著作権１９９４年、の１６３６頁参照）中の、塩化ナトリウム、クエン酸及びクエン酸ナトリウムの予め調製した溶液に、室温で溶解させる。プロテイナーゼ阻害を測定するためのインビトロアッセイヒトα−トロンビン及びウシトリプシンのアッセイを、２５℃で０．０５ＭＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１５ＭＮａＣｌ、０．１％ＰＥＧ中で行った。トリプシンアッセイには１ｍＭＣａＣｌ₂も含めた。ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解の速度を測定するアッセイに於いて、Ｔｈｅｒｍｏｍａｘ９６穴プレートリーダーを使用して、ｐ− ニトロアニリンの時間依存性出現を（４０５ｎｍで）測定した。ヒトα−トロンビン（Ｋｍ＝１２５μＭ）及びウシトリプシン（Ｋｍ＝１２５μＭ）を定量するためにｓａｒ−ＰＲ−ｐｎａを使用した。ｐ−ニトロアニリド基質濃度は、８２７０ｃｍ^-1Ｍ^-1の消衰係数を使用して３４２ｎｍでの吸光度の測定から決定した。トロンビンの阻害の程度が高い有力な阻害剤（Ｋｉ＜１０ｎＭ）を用いるある種の研究に於いて、更に感度の高い活性アッセイを使用した。このアッセイに於いては、発蛍光団基質Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ（Ｋｍ＝２７μＭ）のトロンビン触媒加水分解の速度を、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの産生に伴う５００ｎｍ（４００ｎｍで励起）での蛍光増加から決定した。Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃの貯蔵溶液の濃度は、トロンビンによる貯蔵溶液のアリコートの完全な加水分解で産生する７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの３８０ｎｍでの吸光度の測定から決定した。活性アッセイは、基質の貯蔵溶液を、酵素又は阻害剤と平衡になった酵素を含有する溶液に、最終濃度≦０．１Ｋｍまで少なくとも１０倍希釈することによって行った。酵素とインヒビターとの間の平衡化を達成するために必要な時間は、対照実験で決定した。阻害剤の不存在下（Ｖ₀）又は存在下（Ｖ_i）での生成物形成の初期速度を測定した。競合的阻害を想定し、その単一性はＫｍ／［Ｓ］、［Ｉ］／ｅ及び［Ｉ］／ｅ（但し、［Ｓ］、［Ｉ］及びｅはそれぞれ基質、阻害剤及び酵素の全濃度を表わす）に比較して無視することができ、酵素からの阻害剤の解離についての平衡定数（Ｋｉ）は、式１に示す［Ｉ］へのＶ₀／Ｖ_iの依存性から得ることができる。Ｖ₀／Ｖ_i＝１＋［Ｉ］／Ｋｉ（１）このアッセイによって示される活性は、本発明の化合物が、不安定な狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血性発作、心房細動、血栓性発作、塞栓性発作、深静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群及び再疎通した脈管の再閉塞又は再狭窄に罹った患者の種々の状態を処置するために治療的に有用であることを示している。血栓閉塞を測定するためのインビボ研究本発明者等は下記のラット塩化第二鉄アッセイを使用して本願で特許請求した化合物のインビボ研究を行った。本発明のトロンビン阻害剤のインビボ活性を決定するために使用したアッセイに於いて、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重２００〜３５０ｇ）をジアル(dial)−ウレタン溶液（０．１ｍＬ／１００ｇ体重ｉ．ｐ．）で麻酔をかけ、外側尾静脈に１２インチ長さのＰＥ５０チューブに接続した２３ゲージ針をカニューレ挿入した。このチューブをチューブアダプターによって三方弁に取り付けた。食塩水（対照）又は試験化合物を、適宜、尾静脈カテーテルを通して投与した。気管を０．７５インチ長さのＰＥ２０５チューブを用いて切開した。右頚動脈を露出させ、１．３ｍｍ直径のＤｏｐｐｌｅｒフロープローブを脈管に入れた。熱ランプを使用して体温を３７℃に維持した。尾静脈から０．０２８ｍＬ／分の速度で投与した食塩水又は試験化合物を連続的に静脈内注入するために、ラット（８〜１０匹／群）を無作為に選択した。処置注入を開始して１２０分後に、フロープローブから離れた露出した頚動脈の上に、３５％ＦｅＣｌ₃を飽和させたＷｈａｔｍａｎＮｏ．１濾紙の３ｍｍ平方片を置いた。処置注入は、血栓閉塞が起こらなかった場合にはＦｅＣｌ₃を適用した後更に６０分間続ける（合計注入時間１８０分）か又は脈管の血栓閉塞の後３０分で終了した。閉塞までの時間は、ＦｅＣｌ₃の適用から脈管の血栓閉塞までの時間として定義した。この研究の終結時（閉塞しなかった動物ではＦｅＣｌ₃の適用後６０分又は血栓閉塞後３０分）に、３ｍＬの血液試料を心臓穿刺により３．８％クエン酸ナトリウム０．３ｍＬ中に取り出した。その結果は、本発明の化合物が血栓閉塞を予防することを示している。トロンビン阻害剤−治療用途凝固療法は、種々の血栓状態、特に冠状動脈及び脳血管疾患の治療及び予防のために適応される。当業者は、抗凝固薬治療を必要とする状況を容易に知り得る。本明細書で使用する用語「患者」は、ヒトを含む霊長類、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット及びマウスのような哺乳類を意味すると理解されたい。トロンビン阻害は、血栓状態を有する個体の抗凝結薬治療に於いて有用であるのみならず、貯蔵全血の凝固を予防するため及び試験又は貯蔵するための他の生物学的試料に於いて凝固を予防するためのような血液凝固の抑制が必要なときはいつでも有用である。従って、トロンビン阻害剤は、例えば、哺乳類の血液を、血管移植片、ステント、整形外科人工器官、心臓人工器官及び体外循環システムからなる群から選択された材料と接触させるとき、トロンビンを含有するか又はトロンビンを含有する疑いのある全ての媒体に添加するか又は全ての媒体と接触させることができる。本発明のトロンビン阻害剤は、錠剤、カプセル剤（そのそれぞれには、持効性又は時間調節放出配合物が含まれる）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤及び乳剤のような経口剤形で投与することができる。同様に、これらは静脈内（大型丸剤又は浸剤）、腹腔内、皮下又は筋肉内の形で、全て製薬分野の当業者によく知られた形を使用して投与することもできる。有効であるが、毒性ではない量の所望の化合物を、抗凝集剤として使用することができる。フィブリンの眼蓄積を治療するために、この化合物を眼内に又は局所的に、経口若しくは非経口で投与することができる。本発明のトロンビン阻害剤は、活性成分の持続した放出を可能にするような方式で配合され得るデポ注射剤又はインプラント製剤の形で投与することができる。活性成分はペレット又は小さい円柱形に圧縮し、デポ注射剤又はインプラントとして皮下又は筋肉内に埋め込むことができる。インプラントは生物分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えば、Ｄｏｗ−ＣｏｒｎｉｎｇＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造されているＳｉｌａｓｔｉｃ、シリコーンゴム又はその他のポリマーのような不活性の材料を使用することができる。本発明のトロンビン阻害剤はまた、小さい単ラメラ小胞、大きい単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞のようなリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。本発明のトロンビン阻害剤はまた、この化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達させることができる。このトロンビン阻害剤はまた、標的となり得る薬物担体として可溶性ポリマーと結合させることができる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール又はパルミトイル残基で置換されたポリリシン−ポリエチレンオキシドが含まれていてよい。更に、このトロンビン阻害剤は、薬物の調節された放出を得る際に有用な種類の生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリ−ε −カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができる。本発明のトロンビン阻害剤を使用する投与計画は、患者の種類、種、年齢、体重、性及び医学的状態、治療する状態の酷さ、投与の経路、患者の腎機能及び肝機能並びに使用する特定の化合物又はその塩を含む種々の要因により選択される。通常の熟練した医師又は獣医は、状態の進行を防ぎ、阻止し又は抑制するために必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。本発明のトロンビン阻害剤の経口用量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１．０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。静脈で、最も好ましい用量は、一定速度注入の間約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であろう。有利には、このトロンビン阻害剤は、毎日２回、３回又は４回の分割用量で投与することができる。更に、これらは、適当な鼻腔内賦形剤の局所使用を経る又は当業者によく知られている経皮皮膚パッチの形態を使用する経皮経路を経る鼻腔内形態で投与することができる。経皮受け渡しシステムの形態で投与するために、勿論、投与用量は投与計画を通して断続的ではなく連続的であろう。本発明のトロンビン阻害剤は典型的に、投与の意図する形態、即ち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤等々に関して適当に選択され、一般的な薬学的実施と一致している、適当な希釈剤、賦形剤又は担体（ひとまとめにして本明細書では「担体」物質という）との混合物で、活性成分として投与される。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与について、活性薬物成分は、ラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等々のような経口、非毒性、薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができ、液状での経口投与について、経口薬物成分を、エタノール、グリセリン、水等々のようなどのような経口、非毒性、薬学的に許容される不活性担体とも組み合わせることができる。更に、それを望むか又は必要とするとき、適当なバインダー、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に含有させることができる。適当なバインダーには、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトースのような天然糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等々が含まれる。この用量形態で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等々が含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンゴム等々が含まれる。本発明のトロンビン阻害剤はまた、種々のａｓｃｕｌａｒ病理学の処置で相乗効果を得るために、プラスミノーゲン活性化剤又はストレプトキナーゼのような適当な抗凝固薬又は血栓溶解剤と共に投与することもできる。例えば、トロンビン阻害剤は組織プラスミノーゲン活性化剤媒介血栓溶解再潅流の効率を増大させる。トロンビン阻害剤はまた、血栓形成されたら最初に投与し、組織プラスミノーゲン活性化剤又はその他のプラスミノーゲン活性化剤をその後で投与する。これらはヘパリン、アスピリン又はワルファリンと組み合わせることもできる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者フライデインガー，ロジヤー・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ブラデイ，ステイーブン・エフアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者サンダーソン，フイリツプ・イーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者フエン，ドン−メイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者リール，テリー・アランアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者スタウフアー，ケネス・ジエームスアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者タツカー，トーマス・ジヨウジフアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者バツカ，ジヨウジフ・ピーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に、水素、フェニル、モノ若しくはジハロゲン化フェニル、ナフチル、ビフェニル、全ての環が飽和又は不飽和であってよく、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子からなる５〜７員の単環若しくは二環の複素環又は二環の複素環系、Ｃ_1-4アルキル、分枝Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-12二環式アルキル、Ｃ_11-16三環式アルキル、（ＣＨ₂）_nＲ⁴、ＣＨ（Ｒ⁴）₂（但し、Ｒ⁴は同じか又は異なる）、ＣＨ（Ｒ⁴）（ＯＲ⁴）（但し、ＯＲ⁴はＯＣＯＯＨでもＯＣＯＮＨＲ⁵でもない）、（ＣＨ₂）_nＯＲ⁴（但し、ＯＲ⁴はＯＣＯＯＨでもＯＣＯＮＨＲ⁵でもない）であるか、又はＲ²はＲ¹と結合して、ゼロ〜２個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳの群から独立に選択されたヘテロ原子で置換されていてもよい４〜７員の炭素環を形成してもよく、ｎは１、２、３又は４であり、Ｒ³は、Ｈ、Ｎ（Ｒ¹）₂（但し、Ｒ¹は同じか又は異なる）、Ｒ¹ＯＣＯＮＨ（但し、Ｒ¹は水素ではない）、Ｒ¹ＣＯＮＨ、（ＣＨ₂）_pＯＨ（但し、ｐは０、１、２、３又は４である）、Ｒ¹ＳＯ₂ＮＨ（但し、Ｒ¹は水素ではない）又は（Ｒ¹）_mＮＣＯＮＨ（但し、ｍは１又は２であり、Ｒ¹は同じか又は異なる）であり、Ｒ⁴は、フェニル、モノ若しくはジハロゲン化フェニル、ナフチル、ビフェニル、全ての環が飽和又は不飽和であってよく、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子からなる５〜７員の単環若しくは二環の複素環又は二環の複素環系、ＣＯＯＲ⁵、ＣＯＮＨＲ⁵、Ｃ_1-4アルキル、分枝Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-12二環式アルキル又はＣ_11-16三環式アルキルであり、Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-4アルキル又は分枝Ｃ_1-4アルキルであり、Ｘは、（ＣＨ₂）_q（但し、ｑは１又は２である）又はＮＲ¹ＣＨ₂ であり、そしてＹは、ＳＣＨ₂又は（ＣＨ₂）_r（但し、ｒは１又は２である）である］を有する化合物。２．式：［式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に、水素、フェニル、ナフチル、ビフェニル、全ての環が飽和又は不飽和であってよく、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子からなる５〜７員の単環若しくは二環の複素環又は二環の複素環系、Ｃ_1-4アルキル、分枝Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-12二環式アルキル、Ｃ_11-16三環式アルキル、（ＣＨ₂）_nＲ⁴、ＣＨ（Ｒ⁴）₂（但し、Ｒ⁴は同じか又は異なる）、ＣＨ（Ｒ⁴）（ＯＲ⁴）（但し、ＯＲ⁴はＯＣＯＯＨでもＯＣＯＮＨＲ⁵でもない）、（ＣＨ₂）_nＯＲ⁴（但し、ＯＲ⁴はＯＣＯＯＨでもＯＣＯＮＨＲ⁵でもない）であるか又はＲ²はＲ¹と結合して、ゼロ〜２個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳの群から独立に選択されたヘテロ原子で置換されていてもよい４〜７員の炭素環を形成してもよく、ｎは１、２、３又は４であり、Ｒ³は、Ｈ、Ｎ（Ｒ¹）₂（但し、Ｒ¹は同じか又は異なる）、Ｒ¹ＯＣＯＮＨ、Ｒ¹ＣＯＮＨ、（ＣＨ₂）_pＯＨ（但し、ｐは０、１、２、３又は４である）、Ｒ¹ＳＯ₂ＮＨ又は（Ｒ¹）_mＮＣＯＮＨ（但し、ｍは１又は２であり、Ｒ¹は同じか又は異なる）であり、Ｒ⁴は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、全ての環が飽和又は不飽和であってよく、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子からなる５〜７員の単環若しくは二環の複素環又は二環の複素環系、Ｃ_1-4アルキル、分枝Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-12二環式アルキル又はＣ_11-16三環式アルキルであり、Ｘは、（ＣＨ₂）_q（但し、ｑは１又は２である）又はＮＲ¹ＣＨ₂ であり、そしてＹは、ＳＣＨ₂又は（ＣＨ₂）_r（但し、ｒは１又は２である）である］を有する請求の範囲第１項記載の化合物。３．Ｘが（ＣＨ₂）_qであり、ｑが１であり、Ｙが（ＣＨ₂）_rであり、そしてｒが１又は２である請求の範囲第２項記載の化合物。４．ＸがＮＲ¹ＣＨ₂であり、Ｒ¹が水素又はＣ_1-4アルキルであり、Ｙが（ＣＨ₂ ）_rであり、そしてｒが２である請求の範囲第２項記載の化合物。５．下記の群から選択された請求の範囲第３項記載の化合物。６．下記の群から選択された請求の範囲第１項記載の化合物。７．下記の群から選択された請求の範囲第４項記載の化合物。８．請求の範囲第１項記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、血液中のトロンビンを阻害するための組成物。９．請求の範囲第１項記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、血液中の血小板凝集体の形成を防止するための組成物。１０．請求の範囲第１項記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、血液中の血栓形成を防止するための組成物。１１．請求の範囲第８項記載の組成物を血液に添加することからなる、血液中のトロンビンの阻害方法。１２．請求の範囲第９項記載の組成物を血液に添加することからなる、血液中の血小板凝集体の形成の防止方法。１３．請求の範囲第１０項記載の組成物を血液に添加することからなる、血液中の血栓形成の防止方法。