JP4672647B2 - N−置換2−シアノピロリジンの製造法 - Google Patents
N−置換2−シアノピロリジンの製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4672647B2 JP4672647B2 JP2006505132A JP2006505132A JP4672647B2 JP 4672647 B2 JP4672647 B2 JP 4672647B2 JP 2006505132 A JP2006505132 A JP 2006505132A JP 2006505132 A JP2006505132 A JP 2006505132A JP 4672647 B2 JP4672647 B2 JP 4672647B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- optionally
- halogen
- independently
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- -1 N-substituted 2-cyanopyrrolidine Chemical class 0.000 title claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 7
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003630 glycyl group Chemical class [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1CCCN(C)C1(C)C YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- QKVSMSABRNCNRS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)morpholine Chemical compound CC(C)CN1CCOCC1 QKVSMSABRNCNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GOTZSQRIUGBKJK-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)hydroxylamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(NO)C3 GOTZSQRIUGBKJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QJRYYOWARFCJQZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carbonitrile Chemical group N#CN1CCCC1 QJRYYOWARFCJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−IV)阻害剤であり、例えば、WO98/19998に記載されている。
(a)ジメチルホルムアミドの存在下で、式(V)
の化合物と、L−プロリンアミドを反応させ、続いて
(b)得られた化合物を単離することなく脱水剤と反応させ、所望により続いて
(c)塩基の存在下、得られた化合物を単離せずに適当なアミンと反応させ、そして
(d)得られた遊離形または酸付加塩形の化合物を回収する
ことを含む、方法である。
a)R1R1aN(CH2)m − ここで
R1は、所望により(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロでモノ置換または独立してジ置換されているピリジニルまたはピリミジニル部分;または所望により(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されているフェニルであり;
R1aは水素または(C1−8)アルキルであり;そして
mは2または3である;
b)所望により1位を(C1−3)ヒドロキシアルキルで置換されている(C3−12)シクロアルキルである;
c)R2(CH2)n − ここで
R2は、所望により(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルチオ(所望により、フェニル環をヒドロキシメチルでモノ置換されている)でモノ置換または独立してジ置換または独立してトリ置換されているフェニルであるか;または(C1−8)アルキル;所望により(C1−8)アルキルでモノ置換または多置換されている[3.1.1]二環式炭素環部分;所望により(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されているピリジニルまたはナフチル部分;シクロヘキセニル;または所望により置換されているアダマンチルであり;そして
nは1から3であるか;または
R2は、所望により(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されているフェノキシであり;そして
nは2または3である;
d)(R3)2CH(CH2)2 − ここで
各R3は独立して、所望により(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されているフェニルである;
e)R4(CH2)p − ここで
R4は2−オキソピロリジニルまたは(C2−4)アルコキシであり、そして
pは2から4である;
f)所望により1位を(C1−3)ヒドロキシアルキルでモノ置換されているイソプロピルである;または
g)R5 − ここで
R5は:インダニル;所望によりベンジルで置換されているピロリジニルまたはピペリジニル部分;所望により(C1−8)アルキルでモノ置換または多置換されている[2.2.1]−または[3.1.1]二環式炭素環部分;アダマンチル;置換アダマンチル;または所望によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたは、フェニル(所望により(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されている)でモノ置換または独立して多置換されている(C1−8)アルキルである。〕
の化合物の製造法であり、
の化合物と、L−プロリンアミドを反応させ、続いて
(b)得られた化合物を単離することなく脱水剤と反応させ、好ましくは所望により続いて
(c)塩基の存在下、得られた化合物を単離せずに適当なアミン、好ましくは式(VI)
の化合物と反応させ、そして
(d)得られた遊離形または酸付加塩形の化合物を回収する
ことを含む、方法である。
Rは、好ましくは上記で定義のa)またはc)である。
RがR2(CH2)n−であり、そしてR2が置換アダマンチルであり;そして
nが0、1、2または3である;
遊離形または酸付加塩形の;式(I)の化合物である。
の化合物である。
nは0、1、2または3である。〕
の化合物である。
i)
a)1個またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、および
b)少なくとも1個の上記の方法により得ることができるN−(N'−置換グリシル)−2(S)−シアノピロリジン
を含む、医薬組成物;
a)1個またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、および
b)少なくとも1個のN−(N'−置換グリシル)−2(S)−シアノピロリジン、および
c)0.00001%から5重量%の少なくとも1個の(ハロアルキレン)ジアルキルアンモニウムハロゲン化物、好ましくはクロロメチレン)ジメチル塩化アンモニウム
を含む、医薬組成物
にも関する。
実施例1)
ピロリジン、1−[(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル−2−シアノ−、(S)の製造:
工程(a)
メカニカルスターラーを備えた1500ml反応器に、212g 酢酸イソプロピルおよび19.8g ジメチルホルムアミドを入れる。反応器を不活性雰囲気化する(inertized)。IT(内部温度)約15℃で、125g クロロアセチルクロライドを15分以内に添加し、添加収量後、ITを約15℃に調節し、110g L−プロリンアミドの304g ジメチルホルムアミド溶液を1時間以内に添加する。添加漏斗を18g 酢酸イソプロピルで濯ぐ。反応混合物をIT約35℃で、1.5時間温める。
約15℃に冷却後、142g ビルスマイヤー試薬を少しずつ添加する。反応混合物を1時間、IT約25℃で攪拌する。最高IT25℃で、4.4g 水を添加する。
メカニカルスターラーを備えた4.5l反応器に、733gの炭酸カリウム、194g 3−ヒドロキシアミノアダマンタン、8.0g ヨウ化カリウムおよび880g 2−ブタノンを入れる。懸濁液を約35℃に温める。この温度で、工程b)(粗(S)−1−クロロアセチル−ピロリジン−2−カルボニトリル)の937g 溶液を1.5時間以内に添加する。添加漏斗を20g 2−ブタノンで濯ぐ。さらに1時間攪拌後、懸濁液をIT約70℃で、30分温める。温懸濁液を濾過し、フィルターケーキを3回温331g 2−ブタノンで濯ぐ。濾液をJT(ジャケット温度)約60℃で減圧下(約20mbar)濃縮する。
JT約60℃で、8.8g 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンおよび44g イソプロパノールを添加し、30分、IT約60℃で攪拌する。得られた懸濁液をIT約40℃に冷却し、JT40℃で、814g t−ブチルメチルエーテルを添加する。懸濁液をIT約20℃に冷却し、その温度で少なくとも2時間攪拌し、次いで約−10℃−0℃に冷却し、1時間攪拌し、濾過する。濾過“ケーキ”を2回168gの冷却した(約−10℃)イソプロパノールとt−ブチルメチルエーテルの1:1(v:v)混合物で洗浄する。粗生成物(247g)を減圧下、JT約55℃で乾燥させる。
ピロリジン、1−[(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル−2−シアノ−、(S)の精製:
メカニカルスターラーを備えた750ml反応器に、199gの粗1−[(3−ヒドロキシ−アダマンタ−1−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−2(S)−カルボニトリル)、800g 2−ブタノンを入れる。混合物を還流温度(JT95℃)に加熱し、15分攪拌する。混合物を温かい(JT75℃)反応器に濾過して入れ、フィルターケーキを80g 2−ブタノンで洗浄する。ITを70℃に調節し、1.6g 2−ブタノンに懸濁した0.18g(1−[(3−ヒドロキシ−アダマンタ−1−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−2(S)−カルボニトリル)を添加する。得られた懸濁液を30分攪拌し、IT50℃に2時間以内に、続いて30℃に1時間以内に、最後に0℃に1時間以内に冷却し、さらに1時間攪拌する。この後、懸濁液を濾過し、粗生成物を2回60.4g 2−ブタノンおよび55.5g t−ブチルメチルエーテルの冷却した(0℃)混合物で洗浄する。生成物を減圧下、JT約55℃で乾燥させる。融点は148℃である。
Claims (6)
- N−(N'−置換グリシル)−2−シアノピロリジンを製造する方法であり、
(a)ジメチルホルムアミドの存在下で、式(V)
の化合物と、L−プロリンアミドを反応させ、
(b)得られた化合物を単離することなく脱水剤と反応させ、
(c)塩基の存在下、得られた化合物を単離せずに適当なアミンと反応させ、そして
(d)得られた遊離形または酸付加塩形の化合物を回収する
(上記脱水剤は(ハロアルキレン)ジアルキルアンモニウムハロゲン化物である)
ことを特徴とする、方法。 - N−(N'−置換グリシル)−2−シアノピロリジンが、遊離形または酸付加塩形の式(I)
a)R1R1aN(CH2) m −、ここで
R1は、所望により(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロから選択される基でモノ置換または独立してジ置換されているピリジニルまたはピリミジニル部分;または所望により(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシおよびハロゲンから選択される基でモノ置換または独立してジ置換されているフェニルであり;
R1aは水素または(C1−8)アルキルであり;そして
mは2または3である;
b)所望により1位を(C1−3)ヒドロキシアルキルでモノ置換されている(C3−12)シクロアルキルである;
c)R2(CH2) n −、ここで
R2は、所望により(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲンおよびフェニルチオ(所望により、フェニル環をヒドロキシメチルでモノ置換されている)から選択される基でモノ置換または独立してジ置換または独立してトリ置換されているフェニル;(C1−8)アルキル;所望により(C1−8)アルキルでモノ置換または多置換されている[3.1.1]二環式炭素環部分;所望により(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシおよびハロゲンから選択される基でモノ置換または独立してジ置換されているピリジニルまたはナフチル部分;シクロヘキセニル;または所望により置換されているアダマンチルであり;そして
nは1から3であるか;または
R2は、所望により(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシおよびハロゲンから選択される基でモノ置換または独立してジ置換されているフェノキシであり;そして
nは2または3である;
d)(R3)2CH(CH2) 2 −、ここで
各R3は、独立して、所望により(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシおよびハロゲンから選択される基でモノ置換または独立してジ置換されているフェニルである;
e)R4(CH2) p −、ここで
R4は2−オキソピロリジニルまたは(C2−4)アルコキシであり、そして
pは2から4である;
f)所望により1位を(C1−3)ヒドロキシアルキルでモノ置換されているイソプロピルである;または
g)R 5 −、ここで
R5は、インダニル;所望によりベンジルで置換されているピロリジニルまたはピペリジニル部分;所望により(C1−8)アルキルでモノ置換または多置換されている[2.2.1]または[3.1.1]二環式炭素環部分;アダマンチル;置換アダマンチル;または所望によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびフェニル(所望により(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシおよびハロゲンから選択される基でモノ置換または独立してジ置換されている)から選択される基でモノ置換または独立して多置換されている(C1−8)アルキルである。〕
の化合物である、請求項1記載の方法。 - 工程(b)の脱水剤が(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロリドである、請求項1または2記載の方法。
- 工程(c)のアミンが、式(VI)
H2NR (VI)
〔式中、Rは、請求項2の式(I)に関して定義の通りである。〕
の化合物である、請求項2記載の方法。 - 式中、RがR2(CH2)n−であり、そしてR2が置換アダマンチルであり;そしてnが0、1、2または3である、請求項5記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0308854A GB0308854D0 (en) | 2003-04-16 | 2003-04-16 | Organic compounds |
GB0311836A GB0311836D0 (en) | 2003-05-22 | 2003-05-22 | Process for the manufacture of organic compounds |
PCT/EP2004/003980 WO2004092127A1 (en) | 2003-04-16 | 2004-04-15 | Process for the preparation of n-substituted 2-cyanopyrrolidines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006523645A JP2006523645A (ja) | 2006-10-19 |
JP4672647B2 true JP4672647B2 (ja) | 2011-04-20 |
Family
ID=33301223
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006505132A Expired - Lifetime JP4672647B2 (ja) | 2003-04-16 | 2004-04-15 | N−置換2−シアノピロリジンの製造法 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7375238B2 (ja) |
EP (1) | EP1620396B1 (ja) |
JP (1) | JP4672647B2 (ja) |
KR (1) | KR101192538B1 (ja) |
AR (1) | AR044019A1 (ja) |
AU (2) | AU2004230245B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0409471B8 (ja) |
CA (1) | CA2520128C (ja) |
CL (1) | CL2004000804A1 (ja) |
CO (1) | CO5700735A2 (ja) |
CY (1) | CY1116008T1 (ja) |
DK (1) | DK1620396T3 (ja) |
EC (1) | ECSP056093A (ja) |
ES (1) | ES2531084T3 (ja) |
HK (1) | HK1087695A1 (ja) |
HR (1) | HRP20150163T1 (ja) |
IL (1) | IL170887A (ja) |
IS (1) | IS2979B (ja) |
MA (1) | MA27765A1 (ja) |
MX (1) | MXPA05011073A (ja) |
MY (1) | MY139476A (ja) |
NO (1) | NO333251B1 (ja) |
NZ (1) | NZ542899A (ja) |
PE (2) | PE20050021A1 (ja) |
PL (1) | PL1620396T3 (ja) |
PT (1) | PT1620396E (ja) |
RU (1) | RU2369598C2 (ja) |
SG (1) | SG160212A1 (ja) |
SI (1) | SI1620396T1 (ja) |
TW (1) | TWI359135B (ja) |
WO (1) | WO2004092127A1 (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20050021A1 (es) | 2003-04-16 | 2005-03-15 | Novartis Ag | Procedimiento para la preparacion de 2-cianopirrolidina n-sustituida |
ES2332920T3 (es) | 2004-01-20 | 2010-02-15 | Novartis Ag | Proceso y formulacion de compresion directa. |
GT200600008A (es) | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
WO2007019255A2 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Novartis Ag | Salts of vildagliptin |
JP5165584B2 (ja) * | 2006-11-29 | 2013-03-21 | 田辺三菱製薬株式会社 | N−(n’−置換グリシル)−2−シアノピロリジン誘導体の製法 |
AR064833A1 (es) * | 2007-01-10 | 2009-04-29 | Medichem Sa | Un procedimiento para la preparacion de vildagliptin |
CZ2008512A3 (cs) | 2008-08-26 | 2010-03-10 | Zentiva, A. S | Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu |
SI2459531T1 (sl) | 2009-07-31 | 2020-02-28 | Krka, D.D., Novo Mesto | Granulat, ki obsega vildagliptin, in postopek njegove priprave |
HUP0900638A2 (en) | 2009-10-07 | 2011-05-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Adducts of inorganic salts basea on vildaelitpin applicable for preparation of pharmaceutical compositions |
IT1400714B1 (it) | 2010-07-06 | 2013-06-28 | Chemelectiva S R L | Processo ed intermedi per la preparazione di un principio attivo. |
HU231050B1 (hu) | 2010-08-19 | 2020-02-28 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására |
ITMI20112224A1 (it) | 2011-12-06 | 2013-06-07 | Chemelectiva S R L | Nuovo processo ed intermedi per la sintesi di vildagliptin |
WO2013179300A2 (en) | 2012-05-04 | 2013-12-05 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for the preparation of vildagliptin and its intermediate thereof |
CN103922986B (zh) * | 2013-01-16 | 2017-02-15 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用 |
WO2015145467A1 (en) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for preparing vildagliptin |
WO2021234430A1 (en) | 2020-05-17 | 2021-11-25 | Lotus International Pte. Ltd. | Modified release dosage form comprising vildagliptin and process for manufacturing the same |
WO2022003405A1 (en) | 2020-07-03 | 2022-01-06 | Savoi Guilherme | One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10503204A (ja) * | 1994-07-22 | 1998-03-24 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | トロンビン阻害剤 |
JP2000511559A (ja) * | 1996-11-07 | 2000-09-05 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | N―置換2―シアノピロリジン |
WO2001055105A1 (en) * | 2000-01-24 | 2001-08-02 | Novo Nordisk A/S | N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
JP2002265439A (ja) * | 2001-03-08 | 2002-09-18 | Mitsubishi Pharma Corp | シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途 |
JP2002531547A (ja) * | 1998-12-10 | 2002-09-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | N置換されている2−シアノピロリジン |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6380398B2 (en) | 2000-01-04 | 2002-04-30 | Novo Nordisk A/S | Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
TW583185B (en) * | 2000-06-13 | 2004-04-11 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same |
PE20050021A1 (es) | 2003-04-16 | 2005-03-15 | Novartis Ag | Procedimiento para la preparacion de 2-cianopirrolidina n-sustituida |
-
2004
- 2004-04-14 PE PE2004000370A patent/PE20050021A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-14 AR ARP040101251A patent/AR044019A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-14 PE PE2007000421A patent/PE20081293A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-15 TW TW093110566A patent/TWI359135B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-04-15 JP JP2006505132A patent/JP4672647B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-15 PT PT04727557T patent/PT1620396E/pt unknown
- 2004-04-15 SG SG200716949-3A patent/SG160212A1/en unknown
- 2004-04-15 MY MYPI20041383A patent/MY139476A/en unknown
- 2004-04-15 CA CA2520128A patent/CA2520128C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-15 WO PCT/EP2004/003980 patent/WO2004092127A1/en active Application Filing
- 2004-04-15 EP EP04727557.3A patent/EP1620396B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-15 PL PL04727557T patent/PL1620396T3/pl unknown
- 2004-04-15 ES ES04727557T patent/ES2531084T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-15 BR BRPI0409471A patent/BRPI0409471B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-15 AU AU2004230245A patent/AU2004230245B2/en not_active Ceased
- 2004-04-15 RU RU2005135331/04A patent/RU2369598C2/ru active
- 2004-04-15 NZ NZ542899A patent/NZ542899A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-04-15 CL CL200400804A patent/CL2004000804A1/es unknown
- 2004-04-15 MX MXPA05011073A patent/MXPA05011073A/es active IP Right Grant
- 2004-04-15 US US10/552,835 patent/US7375238B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-15 SI SI200432220T patent/SI1620396T1/sl unknown
- 2004-04-15 DK DK04727557.3T patent/DK1620396T3/en active
- 2004-04-15 KR KR1020057019568A patent/KR101192538B1/ko active IP Right Review Request
-
2005
- 2005-09-15 IL IL170887A patent/IL170887A/en active IP Right Grant
- 2005-10-12 EC EC2005006093A patent/ECSP056093A/es unknown
- 2005-10-19 MA MA28559A patent/MA27765A1/fr unknown
- 2005-11-03 CO CO05112189A patent/CO5700735A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-07 NO NO20055226A patent/NO333251B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-11-10 IS IS8122A patent/IS2979B/is unknown
-
2006
- 2006-07-11 HK HK06107769.8A patent/HK1087695A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-22 AU AU2008202278A patent/AU2008202278A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-02-10 HR HRP20150163TT patent/HRP20150163T1/hr unknown
- 2015-02-18 CY CY20151100168T patent/CY1116008T1/el unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10503204A (ja) * | 1994-07-22 | 1998-03-24 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | トロンビン阻害剤 |
JP2000511559A (ja) * | 1996-11-07 | 2000-09-05 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | N―置換2―シアノピロリジン |
JP2002531547A (ja) * | 1998-12-10 | 2002-09-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | N置換されている2−シアノピロリジン |
WO2001055105A1 (en) * | 2000-01-24 | 2001-08-02 | Novo Nordisk A/S | N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
JP2002265439A (ja) * | 2001-03-08 | 2002-09-18 | Mitsubishi Pharma Corp | シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4672647B2 (ja) | N−置換2−シアノピロリジンの製造法 | |
FI87785C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat | |
US8143427B2 (en) | Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative | |
SU1657064A3 (ru) | Способ получени производных тетрагидро(фуро- или тиено)-[2,3-с]пиридина или их гидрохлоридов или четвертичных солей с метилйодидом | |
EP0411912A2 (en) | Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders | |
CA2081147A1 (en) | Naphthamide derivatives, process for preparing them and their application in the therapeutic field | |
ZA200507396B (en) | Process for the preparation of n-substituted 2-cyanopyr-rolidines | |
AU2004309315B8 (en) | Preparation of R-5-(2-(2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino)propyl)-2-methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical purity | |
US20080009637A1 (en) | Preparation of N-protected-3-pyrrolidine-lactam substituted phosphonium salts | |
SK15572000A3 (sk) | Spôsob prípravy enantiomérne čistého n-metyl-n-[(1s)-1-fenyl-2- -((3s)-s-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu | |
JPS63145286A (ja) | 二環性イミダゾ−ル誘導体 | |
JPH01316358A (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体を製造する方法 | |
Albanese et al. | N‐Monoalkylation of α‐Amino Acid Esters under Solid‐Liquid PTC Conditions | |
CN113214142B (zh) | 一种阿哌沙班的中间体及制备方法 | |
JP7502467B2 (ja) | ピリジン系誘導体及びその使用 | |
GB1580001A (en) | Therapeutically active 1 - phenyl - 1 - methoxy - 2-aminothane derivatives | |
CZ288166B6 (en) | Process for preparing 2,4,5-tribromopyrrole-3-carbonitrile | |
KR940009533B1 (ko) | 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법 | |
GB2184725A (en) | Taurine derivatives | |
EP2707346A1 (en) | Process for the preparation of protease inhibitors | |
EP0219706A1 (en) | N,N-dialkylaminoalkyl-hexahydro-5-oxo-1H-pyrrolizine-3-carboxamides | |
JPS59216887A (ja) | テトラヒドロ−1H−ピラゾロ〔5,1−a〕イソインド−ル | |
IE44446B1 (en) | New process for preparing 3 (piperidinoalkyl)indoles | |
MXPA99010984A (en) | Method for producing chiral 3,4-dehydroprolines | |
JPH06107634A (ja) | N−置換フタルイミドの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070416 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100706 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101006 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101014 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101105 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101112 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101206 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110111 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110119 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4672647 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140128 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |