KR20060003878A - Ν-치환 2-시아노피롤리딘의 제조 방법 - Google Patents

Ν-치환 2-시아노피롤리딘의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본원 발명은
(a) 디메틸포름아미드의 존재 하에서, 화학식 (V)의 화합물과 L-프롤린아미드를 반응시키는 단계
<화학식 (V)>
Figure 112005058132479-PCT00011
(상기 화학식에서, 서로 독립적으로, X1 및 X3이 할로겐이고, X2가 할로겐, OH, O-C(=O)-CH2X3, -O-SO2-(C1-8)알킬 또는 -O-SO2-(아릴)임),
이 다음에,
(b) 얻어진 화합물을 단리없이 탈수제로 반응시키는 단계,
이 다음에 임의로
(c) 염기의 존재하에서, 얻어진 화합물을 단리없이 적합한 아민과 반응시키는 단계, 및
(d) 얻어진 화합물을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 회수하는 단계를 적어도 포함하는 N-(N'-치환 글리실)-2-시아노피롤리딘의 제조 방법에 관한 것이다.
L-프롤린아미드, N-(N'-치환 글리실)-2-시아노피롤리딘의 제조 방법

Description

Ν-치환 2-시아노피롤리딘의 제조 방법 {Process for the Preparation of N-Substituted 2-Cyanopyrrolidines}
본원 발명은 N-(N'-치환 글리실)-2-시아노피롤리딘의 신규 제조 방법 및 본 신규 제조 방법에 의하여 얻을 수 있는 주로 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
N-(N'-치환 글리실)-2-시아노피롤리딘, 특히 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 (I)의 것들은 예를 들어 WO 98/19998에 기술된 귀중한 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-IV) 억제제이다.
Figure 112005058132479-PCT00001
상기 식에서 R에 관한 정의는 아래에 정의된 바와 같다.
N-(N'-치환 글리실)-2-시아노피롤리딘, 특히 상기 화학식 (I)의 것들의 통상적인 제조 방법은 할로겐 (바람직하게 염소 또는 브롬) 치환 (2-시아노피롤리디노)카르보닐메틸렌을 적합한 아민과 반응시키는 것을 포함한다. 상기 치환 (2-시아노피롤리디노)카르보닐메틸렌은 할로아세틸할라이드를 L-프롤린아미드와 반응시 키고, 다음에 트리플루오로아세트산 무수물로 탈수시킴으로써 얻을 수 있다. 이 방법은 . 특히, N-(N'-치환 글리실)-2-시아노피롤리딘의 산업적 제조를 고려할 때, 1-할로아세틸-2-시아노피롤리딘 중간체 및 이의 직접 전구체가 모두 자극제로 분류되어 있기 때문에, 현저한 약점을 갖고 있다. 게다가 이 방법은 여러 단계에서 수성 워크업을 필요로 하는데, 이는 커다란 폐기물 문제와 낮은 수율을 야기한다. 또한, 최근에는 유리 1-할로아세틸-2-시아노피롤리딘을 피하는 고체상 화학에 기반한 대체적인 합성법이 보고되고 있으나, 이는 그 필자에 따르듯이 규모확대에 적합하지 않다 ( 문헌 [N. Willand et al., Tetrahedron 58 (2002) 5741-5746]). 따라서, 개선된 방법에 대한 필요가 있어왔다.
놀랍게도, 상기 자극적인 화합물의 단리를 요구하지 않는 방식으로 1-할로아세틸-2-시아노피롤리딘 중간체를 제조할 수 있다는 것을 알아냈다. 따라서, 상기 화합물을 적합한 아민과 바로 더 반응시킬 수 있다. 또한, 이 신규 방법은 모든 용매를 재활용하게 하고, 유일한 부산물은 무기염이다. 본 신규 방법은 높은 전체 수율을 특징으로 하고, 산업적 제조에 적당하다.
따라서, 본원 발명의 목적은 (a) 디메틸포름아미드의 존재 하에서, 화학식 (V)의 화합물을 L-프롤린아미드와 반응시키는 단계,
<화학식 (V)>
Figure 112005058132479-PCT00002
(상기 식에서, 서로 독립적으로, X1 및 X3는 할로겐, X2는 할로겐, OH, O-C(=O)-CH2X3, -O-SO2-(C1-8)알킬 또는 -O-SO2-(아릴)임),
이 다음에,
(b) 얻어진 화합물을 단리없이 탈수제와 반응시키는 단계,
이 다음에 임의로,
(c) 염기의 존재하에서, 얻어진 화합물을 단리없이 적합한 아민과 반응시키는 단계, 및
(d) 얻어진 화합물을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 회수하는 단계를 적어도 포함하는 N-(N'-치환 글리실)-2-시아노피롤리딘의 제조 방법이다.
X2가 -O-SO2-(아릴)일 때, 용어 "아릴"은 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테트라히드로나프틸과 같이 고리 부분에 6-12개 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기를 지칭하고 이들은 각각 1-4 치환체, 예컨대 임의로 치환된 (C1-4)알킬 예를 들어 트리플루오로메틸, 할로, 히드록시, (C1-4)알콕시, 아실로 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게, 아릴기는 페닐, 또는 치환된 페닐이다.
X2가 -O-SO2-(C1-8)알킬 또는 -O-SO2-(아릴)인 경우, 용어 "알킬"은 할로겐 바람직하게 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된 1-5개의 치환체에 의하여 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄를 지칭한다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 트리플루오로메틸을 포함한다.
앞서 기술한 방법에서, 아민은 일차 또는 이차 아민이다. 유기 화학에서 사용가능한 제약적 화합물의 합성을 위한 아민의 종류는 당업자에게 잘 알려져 있다. 하나 또는 두개의 유기기로 치환된 적합한 아민은 예를 들어 WO 03/002596에서와 같이 공개된 DPP-IV 억제제의 구조를 기초로 당업자가 용이하게 선택할 수 있다.
구체적으로, 본원 발명의 목적은
(a) 디메틸포름아미드의 존재 하에서, 화학식 (V)의 화합물을 L-프롤린아미드와 반응시키는 단계,
Figure 112005058132479-PCT00003
(상기 식에서, 서로 독립적으로, X1 및 X3은 할로겐이고, X2는 할로겐, OH, O-C(=O)-CH2X3, -O-SO2-(C1-8)알킬 또는 -O-SO2-(아릴)임),
이 다음에
(b) 얻어진 화합물을 단리없이 탈수제와 반응시키는 단계,
바람직하게 임의로 이 다음에
(c) 염기의 존재하에서, 얻어진 화합물을 단리없이 적합한 아민, 바람직하게 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키는 단계,
H2NR
(상기 식에서, R은 화학식 (I)에 대하여 정의한 바와 같음), 및
(d) 얻어진 화합물을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 회수하는 단계를 포함하는,
유리 형태 또는 산 부가 염 형태의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 (I)>
Figure 112005058132479-PCT00004
상기 화학식에서, R은
a) R1R1aN(CH2)m
(여기서, R1은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로로 임의로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 피리디닐 또는 피리미디닐 잔기; 또는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 페닐이고, R1a은 수소 또는 (C1-8)알킬이고, m은 2 또는 3임),
b) 임의로 1-위치에 (C1-3)히드록시알킬로 일치환된 (C3-12)시클로알킬,
c) R2(CH2)n
(여기서, R2는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 또는 페닐 환에 히드록시메틸로 임의로 일치환된 페닐티오로 임의로 일치환 또는 독립적으로 이치환 또는 독립적으로 삼치환된 페닐; (C1-8)알킬; 임의로 (C1-8)알킬로 일치환 또는 다치환된 [3.1.1]비시클릭 카르보시클릭 잔기; (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 피리디닐 또는 나프틸 잔기; 시클로헥세닐; 또는 임의로 치환된 아다만틸이고, n은 1 내지 3이거나,
R2은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 페녹시이고, n은 2 또는 3임)
d) (R3)2CH(CH2)2-
(여기서, R3 각각은 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 페닐임);
e) R4(CH2)p-
(여기서, R4는 2-옥소피롤리디닐 또는 (C2-4)알콕시이고, p는 2 내지 4임);
f) 임의로, 1-위치에 (C1-3)히드록시알킬로 일치환된 이소프로필, 또는
g) R5
(여기서, R5는 인다닐; 임의로 벤질로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 잔 기; (C1-8)알킬로 임의로 일치환 또는 다치환된 [2.2.1]- 또는 [3.1.1]비시클릭 카르보시클릭 잔기; 아다만틸; 치환 아다만틸; 또는 히드록시, 히드록시메틸, 또는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 페닐로 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환된 (C1-8)알킬임)이다.
반응 (a)은 불활성 분위기하, 디메틸포름아미드 및 추가의 불활성, 유기 용매 또는 이 용매들의 화합물, 바람직하게 이소프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트의 존재 하에서 편리하게 수행된다. 온도는 바람직하게 약 5 내지 약 45℃, 아주 바람직하게 약 10 내지 약 35℃이다. 바람직하게 2 내지 20% 몰 과량의 (V)를 사용한다. 바람직하게, 염기가 전혀 첨가되지 않는다. X1 및 X2가 모두 할로겐, 바람직하게 염소 또는 브롬, 특히 바람직하게는 X1 및 X2가 동일하고, 아주 바람직하게는 X1 및 X2가 모두 염소인 화학식 (V)의 화합물이 바람직하다.
반응 (b)는 불활성 분위기 하, 불활성 유기 용매, 바람직하게 이소프로필 아세테이트 및 디메틸포름아미드의 혼합물의 존재하에서 편리하게 수행된다. 온도는 바람직하게 약 15 내지 약 45℃, 아주 바람직하게는 약 20 내지 약 35℃이다. 적합한 탈수제는 알킬 또는 알킬렌이 바람직하게 직쇄, 1 내지 4개의 탄소 원자의 탄소 사슬이고 아주 바람직하게는 메틸 또는 메틸렌이고, 할로겐이 클로로, 브로모 또는 요오도, 아주 바람직하게는 클로로인 (할로알킬렌)디알킬암모늄 할로겐화물이다. 탈수제로서 아주 바람직하게는, 빌스마이어 시약(Vilsmeier reagent) 즉, 클 로로메틸렌)디메틸암모늄 클로라이드이다. 바람직하게 2 내지 20% 몰 과량의 탈수제를 사용한다. 이어서 임의의 과량의 빌스마이어 시약은 소량의 물의 첨가에 의해 분해될 수 있다.
반응 (c)는 불활성 분위기 하에서 편리하게 수행되며, 이로써, (b)로 얻어진 반응 생성물은 불활성 유기 용매, 바람직하게 2-부타논, 아세톤, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드 중의 화학식 (VI)의 아민 화합물의 용액 또는 현탁액에 첨가된다. 온도는 바람직하게 약 5 내지 약 60℃, 아주 바람직하게는 약 10 내지 약 35℃이다. 바람직하게, 촉매량의 요오드화 칼륨 (예를 들어 1 내지 10%, 바람직하게 약 5%)를 사용한다. 화학식 (VI)의 아민은 5 내지 35% 몰 과량, 바람직하게 10 내지 25% 몰 과량으로 사용된다. 편리하게는, 2 내지 10 eq, 바람직하게 약 5.5 eq의 양으로 사용되는 염기는 알칼리 카보네이트 또는 NaOH, 바람직하게 Na2CO3 또는 K2CO3, 가장 바람직하게는 K2CO3일 수 있다.
회수 단계 (d)는 편리하게는 반응 혼합물의 여과, 감압 하에서 용매의 제거 및 유기 또는 무기 염기를 함유하는 용매로부터 조생성물을 재결정하는 것을 포함한다. 바람직한 태양으로, 용매는 N-염기, 예를 들어 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 테트라메틸구아니딘, N(C4H9)3, N(C2H5)3, 이소부틸모르폴린 또는 테트라메틸피페리딘을 함유한다.
화학식 (I)의 화합물은 "유리 형태" 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 염 형태는 공지된 방법으로 "유리 형태"로부터 회수할 수 있고, 그 반대도 가능하 다. 산 부가염은 예를 들어 제약적으로 허용가능한 유기 또는 무기 산의 것들일 수 있다. 바람직한 산 부가염은 히드로클로라이드, 메탄술폰산염, 황산염, 인산염, 시트르산염, 락트산염 및 아세트산염도 사용할 수 있다.
"알킬" 및 "알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄이고, 분지쇄의 예로 이소프로필 및 tert-부틸이 있다.
R은 바람직하게 상기한 바와 같은 a) 또는 c)이다.
R1은 바람직하게 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환된 피리디닐 또는 피리미디닐 또는 피페라지닐 잔기이다. R1a은 바람직하게 수소이다. R2는 바람직하게 임의로 치환된 페닐 또는 아다만틸이다. R3은 바람직하게 비치환된 페닐이다. R4는 바람직하게 상기 정의한 바와 같은 알콕시이다. R5은 바람직하게 상기 정의한 바와 같은 임의로 치환된 알킬이고, m은 바람직하게 2이다. n은 바람직하게 1 또는 2, 특히 2이다. p는 바람직하게 2 또는 3, 특히 3이다.
피리디닐은 바람직하게 피리딘-2-일이고, 바람직하게 비치환 또는 일치환되며, 바람직하게 5-위치에 치환된다. 피리미디닐은 바람직하게 피리미딘-2-일이다. 이는 바람직하게 비치환 또는 일치환되고, 바람직하게 4-위치에 치환된다. 피리디닐 및 피리미디닐에 대한 치환체로 바람직하게는 할로겐, 시아노 및 니트로이고, 특히 시아노이다.
치환될 경우, 페닐은 바람직하게 일치환되고, 바람직하게 할로겐, 바람직하게 염소, 또는 메톡시로 치환된다. 이는 바람직하게 2-, 4- 및(또는) 5-위치에 치 환되고 특히 4-위치에 치환된다. (C3-12)시클로알킬은 바람직하게 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 치환된 경우, 바람직하게 히드록시메틸로 치환된다. (C2-4)알콕시는 바람직하게 1 또는 2개의 탄소 원자의 것이고, 특히 메톡시이다. (C1-8)알콕시는 바람직하게 3개의 탄소 원자의 것이고, 특히 이소프로폭시이다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 바람직하게 불소, 염소 또는 브롬, 특히 염소이다. (C1-8)알킬은 바람직하게 1 내지 6개, 바람직하게 1 내지 4개 또는 3 내지 5개, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자, 또는 메틸이다. (C1-4) 알킬은 바람직하게 메틸 또는 에틸, 특히 메틸이다. (C1-3)히드록시알킬은 바람직하게 히드록시메틸이다.
상기와 같이 임의로 치환되는 [3.1.1]비시클릭 카르보시클릭 잔기는 바람직하게 6-위치에 메틸로 임의로 이치환되는 비시클로[3.1.1]헵트-2-일, 또는 2-위치에 한개의 메틸과 6-위치에 2개의 메틸기로 임의로 삼치환된 비시클로[3.1.1]헵트-3-일이 있다. 상기와 같이 정의된 임의로 치환되는 [2.2.1]비시클릭 카르보시클릭 잔기는 바람직하게 비시클로[2.2.1]헵트-2-일이 있다.
나프틸은 바람직하게 1-나프틸이다. 시클로헥센은 바람직하게 시클로헥스-1-엔-1-일이다. 아다만틸은 바람직하게 하나 이상의, 예를 들어 2 치환체 1- 또는 2-아다만틸로 비치환 또는 치환된다. 바람직한 치환체는 알킬, -OR10 또는 -NR11R12로부터 선택되고, 여기서 R10, R11 및 R12은 독립적으로 수소, 알킬, C1-8알카노일, 카르바밀, 또는 -CONR13R14이다 (여기서, R13 및 R14은 독립적으로 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴이고, 여기서 R13 및 R14 중 하나는 부가적으로 수소이거나 R13 및 R14이 함께 C2-7알킬렌을 나타낸다.
상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 잔기는 바람직하게 피롤리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일이다. 치환된 경우, 바람직하게 N-치환된다.
R이 R2(CH2)n-이고 R2이 치환된 아다만틸이고, n은 0, 1, 2 또는 3인 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 (I)의 화합물이 매우 바람직하다.
바람직한 군은 아다만틸 상의 치환체가 가교다리점(bridgehead)에서 결합되어 있는 화학식 (I)의 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물이다.
Figure 112005058132479-PCT00005
Figure 112005058132479-PCT00006
상기 식에서, R'은 히드록시, C1-7알콕시, C1-8알카노일옥시, 또는 R"'R""N-C(O)O-이고, 여기서, R"' 및 R""은 독립적으로 C1-7알킬, 또는 C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서, R"'은 부가적으로 수소이거나, 또는 R"' 및 R""은 함께 C3-6알킬렌이고; R"은 수소이거나; 또는 R' 및 R"은 독립적으로 C1-7알킬이다.
R'이 히드록시이고 R"이 수소인 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 (IA)의 화합물이 매우 특히 바람직하다. 또한 이 화합물은 피롤리딘, 1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-, (S) 또는 LAF237로 알려져 있다.
바람직하고 적합한 아민은 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 (VI)의 화합물이다.
<화학식 (VI)>
H2NR
상기 식에서, 바람직한 R은 화학식 (I)에 정의된 바와 동일하고, 특히 R은 R2(CH2)n- 이고 R2은 특히 앞서 정의된 치환된 아다만틸이고, n은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (I)의 화합물은 광학적 활성 이성질체 또는 입체이성질체의 형태로 존재하고, 통상 기술로 분리 및 회수될 수 있다. 그러나, 상기 기술한 방법은 높은 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘의 거울상이성질체 순도로 (적어도 95%)로 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.
그러므로, 본원 발명의 추가 목적은 본원 방법에 따라 얻을 수 있는 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘 및 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘의 조성물로, 95% 내지 99.9%가 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘이고, 5% 내지 0.1%가 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘이고, 특히 98% 내지 99.9%가 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘이고 2% 내지 0.1%가 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘이고, 바람직하게 98% 내지 99.99%가 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘이고 2% 내지 0.01%가 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘이고, 매우 바람직하게 99% 내지 99.99%이 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘이고, 1% 내지 0.01% 가 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘이다.
추가 태양으로, 본원 발명은 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘 및 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘을 포함하며, 95% 내지 99.9%가 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘이고 5% 내지 0.1%가 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘, 바람직하게 95% 내지 99.99%가 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘이고 5% 내지 0.01%가 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘, 아주 바람직하게 98% 내지 99.99%가 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘이고 2% 내지 0.01%가 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘이고, 아주 바람직하게 99% 내지 99.99%가 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘이고 1% 내지 0.01%가 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘인 조성물 예를 들어 제약 조성물을 포함한다. 99% 내지 99.5%가 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘이고 1% 내지 0.5%가 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘이거나, 99.2% 내지 99.9%가 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘이고 0.8% 내지 0.1%가 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘인 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘 및 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘의 조성물, 예를 들어 제약 조성물이 바람직한 예이다.
본원 발명의 추가 목적은 상기 정의한 방법에 의하여 얻을 수 있는 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘 및(또는) N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘의 조성물이다.
바람직하게, 본원 발명은 바람직하게 본원 방법에 의하여 얻을 수 있는, N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘 및(또는) N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘을 포함하며, 유일한 부산물이 무기염인 조성물이다.
또한, 본원 발명은 i) a) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제, 및 b) 본원 방법에 따라 얻을 수 있는 하나 이상의 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘을 포함하는 제약 조성물, 및
ii) a) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 첨가제, b) 하나 이상의 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘, 및 c) 0.00001 중량% 내지 5 중량%의 하나 이상의 (할로알킬렌)디알킬암모늄 할로겐화물 바람직하게 클로로메틸렌)디메틸암모늄 클로라이드를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘은 상기 기술된 방법에 의하여 얻을 수 있다.
바람직한 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘은 상기 기술된 방법에서 바람직한 화합물로 기술된 것들이다.
실시예 1
피롤리딘, 1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-, (S)의 제조:
단계 (a)
기계식 교반기를 구비한 1500 ml 반응기에 212 g 이소프로필-아세테이트 및 19.8 g 디메틸포름아미드를 채웠다. 이 반응기를 불활성화하였다. 약 내부 온도 15 ℃에서, 125 g 클로로아세틸클로라이드를 15분 이내에 첨가하고, 완전히 첨가한 후, 내부 온도를 약 15 ℃로 조절하고, 304 g 디메틸포름아미드 중 110 g L-프롤린아미드를 1 h 이내에 첨가하였다. 첨가 깔대기를 18 g 이소프로필-아세테이트로 세정하였다. 반응 혼합물을 약 내부 온도 35 ℃로 1.5 h 동안 승온하였다.
단계 (b)
약 15 ℃로 냉각한 후, 142 g 빌스마이어 시약을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 내부온도 25 ℃에서 교반하였다. 최대 내부 온도 25 ℃에서 물 4.4 g을 첨가하였다.
단계 (c)
기계식 교반기를 구비한 4.5 L 반응기에 733 g의 탄산칼륨, 194 g 3-히드록시아미노아다만탄, 8.0 g 요오드화칼륨 및 880 g 2-부타논을 첨가하였다. 이 현탁액을 약 35 ℃로 가열하였다. 이 온도에서, 단계 b)의 용액 937 g (조 (S)-1-클로로아세틸-피롤리딘-2-카르보니트릴)을 1.5 시간 이내에 첨가하였다. 첨가 깔대기를 20 g 2-부타논으로 세정하였다. 추가 1시간 동안 교반한 후, 현탁액을 내부 온도 약 70 ℃로 30 min 동안 따뜻하게 하였다. 따뜻한 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 따뜻한 331 g 2-부타논으로 세번 세정하였다. 여과물을 감압하에서 자켓 온도 60 ℃, 감압하에서(약 20 mbar) 농축하였다.
단계 (d)
자켓 온도 약 60 ℃에서, 8.8 g 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 및 44 g 이소프로판올을 내부온도 약 60 ℃에서 30분 동안 첨가 및 교반하였다. 얻어진 현탁액을 내부 온도 약 40 ℃까지 냉각하고, 자켓 온도 40 ℃에서 814 g t-부틸메틸에테르를 첨가하였다. 이 현탁액을 내부온도 약 20 ℃까지 냉각하고 이 온도에서 적어도 2시간 동안 교반하고 다음에 약 -10℃ 내지 0℃까지 냉각하고, 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 이 여과 "케이크"를 이소프로판올 및 t-부틸메틸에테르의 차가운 (약 -10 ℃) 1:1 (v:v) 혼합물 168 g로 두번 세척하였다. 조 생성물 (247 g)을 자켓 온도 약 55 ℃에서 감압하에서 건조시켰다.
실시예 2:
피롤리딘, 1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-, (S)의 정제:
기계식 교반기를 구비한 750 ml 반응기에 199 g의 조 1-[(3-히드록시-아다만트-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2(S)-카르보니트릴), 800 g 2-부타논을 넣었다. 이 혼합물을 환류 가열하고(자켓 온도 95 ℃) , 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하여 따뜻한 (자켓온도 75 ℃) 반응기에 넣고, 여과 케이크를 80 g 2-부타논으로 세척하였다. 내부 온도를 70 ℃로 조절하고 1.6 g 2-부타논에 현탁되어 있는 0.18 g (1-[(3-히드록시-아다만트-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2(S)-카르보니트릴)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 30분 동안 교반하고, 내부 온도 50℃로 2시간 이내 냉각하고, 다음에 1시간 이내로 30℃로 하고 마지막으로 1시간 이내로 0 ℃로 냉각하고 추가 1시간 동안 교반하였다. 이 후 이 현탁액을 여과하고 조생성물을 60.4 g 2-부타논 및 55.5 g t-부틸 메틸 에테르의 차가운(0℃) 혼합물로 두번 세척하였다. 이 생성물을 자켓 온도 약 55℃로 감압하에서 건조시켰다. 융점은 148℃였다.

Claims (14)

  1. (a) 디메틸포름아미드의 존재 하에서, 화학식 (V)의 화합물을 L-프롤린아미드와 반응시키는 단계,
    <화학식 (V)>
    Figure 112005058132479-PCT00007
    (상기 식에서, 서로 독립적으로, X1 및 X3는 할로겐, X2는 할로겐, OH, O-C(=O)-CH2X3, -O-SO2-(C1-8)알킬 또는 -O-SO2-(아릴)임),
    이 다음에,
    (b) 얻어진 화합물을 단리없이 탈수제와 반응시키는 단계,
    이 다음에 임의로,
    (c) 염기의 존재하에서, 얻어진 화합물을 단리없이 적합한 아민과 반응시키는 단계, 및
    (d) 얻어진 화합물을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 회수하는 단계를 적어도 포함하는 N-(N'-치환 글리실)-2-시아노피롤리딘의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, N-(N'-치환 글리실)-2-시아노피롤리딘이 유리 형태 또는 산 부가염 형태인 화학식 (I)의 화합물인 제조 방법.
    <화학식 (I)>
    Figure 112005058132479-PCT00008
    상기 식에서, R은
    a) R1R1aN(CH2)m
    (여기서, R1은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로로 임의로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 피리디닐 또는 피리미디닐 잔기, 또는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 페닐이고, R1a은 수소 또는 (C1-8)알킬이고, m은 2 또는 3임),
    b) 임의로, 1-위치에 (C1-3)히드록시알킬로 일치환된 (C3-12)시클로알킬,
    c) R2(CH2)n
    (여기서, R2는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 또는 페닐 환에 히드록시메틸로 임의로 일치환된 페닐티오로 임의로 일치환 또는 독립적으로 이치환 또는 독립적으로 삼치환된 페닐; (C1-8)알킬; 임의로 (C1-8)알킬로 일치환 또는 다치환된 [3.1.1]비시클릭 카르보시클릭 잔기; (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 피리디닐 또는 나프틸 잔기; 시클로헥세닐; 또는 임의로 치환된 아다만틸이고, n은 1 내지 3이거나,
    R2은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 페녹시이고, n은 2 또는 3임)
    d) (R3)2CH(CH2)2-
    (여기서, R3 각각은 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 페닐임);
    e) R4(CH2)p-
    (여기서, R4는 2-옥소피롤리디닐 또는 (C2-4)알콕시이고, p는 2 내지 4임);
    f) 임의로 1-위치에 (C1-3)히드록시알킬로 일치환된 이소프로필, 또는
    g) R5
    (여기서, R5는 인다닐; 임의로 벤질로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 잔기; (C1-8)알킬로 임의로 일치환 또는 다치환된 [2.2.1]- 또는 [3.1.1]비시클릭 카르보시클릭 잔기; 아다만틸; 치환 아다만틸; 또는 히드록시, 히드록시메틸, 또는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 페닐로 임의로 일치환 또는 독립적으로 다치환된 (C1-8)알킬임)이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (b)의 탈수제가 (할로알킬렌)디알킬암모늄 할로겐화물인 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (b)의 탈수제가 (클로로메틸렌)디메틸암모늄 클로라이드인 제조 방법.
  5. 제2항에 있어서, 단계 (c)의 아민이 화학식 (VI)의 화합물인 제조 방법.
    <화학식 (VI)>
    H2NR
    상기 식에서, R은 제2항의 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다.
  6. 제2항에 있어서,
    (a) 디메틸포름아미드의 존재 하에서, 화학식 (V)의 화합물을 L-프롤린아미드와 반응시키는 단계,
    <화학식 (V)>
    Figure 112005058132479-PCT00009
    (상기 식에서, X1는 할로겐이고, X2는 할로겐, OH, O-C(=O)-CH2X, -O-SO2-(C1-8)알킬 또는 -O-SO2-(아릴)임)
    이 다음에,
    (b) 얻어진 화합물을 단리없이 (클로로메틸렌)디메틸암모늄 클로라이드와 반 응시키는 단계, 이 다음에,
    (c) 염기의 존재하에서, 얻어진 화합물을 단리없이 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키는 단계,
    <화학식 (VI)>
    H2NR
    (상기 화학식에서, R은 화학식 (I)에 대하여 정의한 바와 같음), 및
    (d) 얻어진 화합물을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 회수하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, R이 R2(CH2)n-이고, R2는 치환 아다만틸이고, n은 0, 1, 2 또는 3인 제조 방법.
  8. 95% 내지 99.9%가 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘이고 5% 내지 0.1%가 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘, 특히, 98% 내지 99.99%가 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘이고 2% 내지 0.01%가 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘인, 제1항 또는 제2항의 제조 방법에 의하여 얻을 수 있는 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘 및 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘의 조성물.
  9. 98% 내지 99.9%가 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘이고 2% 내지 0.1%가 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘이고, 바람직하게 98% 내지 99.99%가 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘이고 2% 내지 0.01%가 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘이고, 아주 바람직하게 99% 내지 99.99%가 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘이고 1% 내지 0.01%가 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘인, N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘 및 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘을 포함하는 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항의 제조 방법에 의하여 얻을 수 있는 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘 및 N-(N'-치환 글리실)-2(R)-시아노피롤리딘의 조성물.
  11. a) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제, 및
    b) 제1항 또는 제2항의 제조 방법에 의하여 얻을 수 있는 하나 이상의 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘을 포함하는 제약 조성물.
  12. a) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제,
    b) 하나 이상의 N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘, 및
    c) 0.00001 중량% 내지 5 중량%의 하나 이상의 (할로알킬렌)디알킬암모늄 할로겐화물을 포함하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘이 제1항 또는 제2항의 방법에 의하여 얻을 수 있는 것인 제약 조성물.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, N-(N'-치환 글리실)-2(S)-시아노피롤리딘이 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 (IA)의 화합물인 제약 조성물.
    <화학식 (IA)>
    Figure 112005058132479-PCT00010
    상기 화학식에서, R'은 히드록시이고 R"는 수소이다.
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