RU2369598C2 - Способ получения n-замещенных 2-цианопирролидинов - Google Patents

Способ получения n-замещенных 2-цианопирролидинов Download PDF

Info

Publication number
RU2369598C2
RU2369598C2 RU2005135331/04A RU2005135331A RU2369598C2 RU 2369598 C2 RU2369598 C2 RU 2369598C2 RU 2005135331/04 A RU2005135331/04 A RU 2005135331/04A RU 2005135331 A RU2005135331 A RU 2005135331A RU 2369598 C2 RU2369598 C2 RU 2369598C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
alkyl
halogen
cyanopyrrolidine
formula
Prior art date
Application number
RU2005135331/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005135331A (ru
Inventor
Франк ШЭФЕР (DE)
Франк ШЭФЕР
Готтфрид ЗЕДЕЛЬМАЙЕР (DE)
Готтфрид ЗЕДЕЛЬМАЙЕР
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33301223&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2369598(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0308854A external-priority patent/GB0308854D0/en
Priority claimed from GB0311836A external-priority patent/GB0311836D0/en
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2005135331A publication Critical patent/RU2005135331A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2369598C2 publication Critical patent/RU2369598C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-(N′-замещенного глицил)-2-цианопирролидина формулы IA и IB:
Figure 00000008
или
Figure 00000009
где R′ представляет собой гидрокси, С1-7алкоксигруппу, С1-8алканоилоксигруппу или R′′′R′′′′N-C(O)O-, где R′′′ и R′′′′ независимо представляют собой С1-7алкил или фенил, который является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из С1-7алкила, С1-7алкоксигруппы, галогена и трифторметила, и где R′′′ дополнительно представляет собой водород; или R′′′ и R′′′′ вместе представляют собой С3-6алкилен; и R′′ представляет собой водород; или R′ и R′′ независимо представляют собой C1-7алкил; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли, включающий
(а) реакцию соединения формулы (V)
Figure 00000010
где, независимо друг от друга, X1 и Х3 представляют собой галоген; Х2 представляет собой галоген, ОН, О-С(=О)-СН2Х3, -О-SО2-(С1-8)алкил или -O-SO2-(арил),
с L-пролинамидом в присутствии диметилформамида, последующую
(б) реакцию полученного соединения без его выделения с галогенидом (галогеналкилен)диалкиламмония в качестве дегидратирующего агента, последующую
(в) реакцию полученного соединения без его выделения с соответствующим амином формулы (VI) в присутствии основания
Figure 00000011
где R представляет собой замещенный адамантил, определенный выше, и
(г) выделение полученного соединения в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.
Способ позволяет получать целевой продукт без выделения отравляющих промежуточных соединений. 2 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу получения N-(N'-замещенных глицил)-2-цианопирролидинов и к композиции, полученной в соответствии с новым способом, содержащей преимущественно N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин.
N-(N'-зaмeщeнныe глицил)-2-цианопирролидины, особенно формулы I
Figure 00000001
где R определен ниже; в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли; являются ценными ингибиторами дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV), которые описаны, например, в WO 98/19998.
Обычный способ получения N-(N'-замещенных глицил)-2-цианопирролидинов, особенно указанной выше формулы I, включает реакцию галоген- (предпочтительно хлор- или бром-) замещенного (2-цианопирролидино)карбонилметилена с соответствующим амином. Указанный замещенный (2-цианопирролидино)карбонилметилен может быть получен реакцией галогенацетилгалида с L-пролинамидом с последующей дегидратацией ангидридом трифторуксусной кислоты. Этот способ имеет существенные недостатки, особенно при получении N-(N'-замещенных глицил)-2-цианопирролидинов в промышленном масштабе, поскольку и промежуточное соединение 1-галогенацетил-2-цианопирролидин, и его непосредственный предшественник классифицируются как отравляющие вещества раздражающего действия. Кроме того, способ требует водной обработки на нескольких стадиях, что приводит к возможным проблемам с отходами и низким выходам. Недавно также сообщалось об альтернативном синтезе, основанном на твердофазной химии, который позволяет получить свободный 1-галогенацетил-2-цианопирролидин, но этот способ не подходит для широкомасштабного производства (N.Willand и др. Tetrahedron, т.58 (2002), сс.5741-5746). Следовательно, существует потребность в улучшенном способе получения.
Неожиданно было обнаружено, что промежуточное соединение 1-галогенацетил-2-цианопирролидин может быть получено таким образом, что выделение указанного отравляющего вещества не требуется. Указанное соединение, следовательно, может далее непосредственно реагировать с соответствующим амином. Кроме того, новый способ позволяет осуществить рецикл всех растворителей и получить только один побочный продукт в виде неорганических солей. Новый способ характеризуется высоким общим выходом и подходит для промышленного производства.
Следовательно, объектом настоящего изобретения является способ получения N-(N'-замещенного глицил)-2-цианопирролидина, включающий по крайней мере
(а) реакцию соединения формулы (V)
Figure 00000002
где, независимо друг от друга, X1 и Х3 представляют собой галоген; Х2 представляет собой галоген, OH, O-С(=O)-CH2Х3, -О-SO2-(C1-8)алкил или -O-SO2-(арил),
с L-пролинамидом в присутствии диметилформамида с последующей
(б) реакцией полученного соединения без выделения с дегидратирующим агентом, необязательно с последующей
(в) реакцией полученного соединения без выделения с соответствующим амином в присутствии основания и
(г) выделение полученного соединения в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.
Когда Х2 представляет собой -O-SO2-(арил), термин "арил" обозначает моноциклические или бициклические ароматические углеводородные группы, имеющие 6-12 атомов углерода в кольце, такие как фенил, бифенил, нафтил и тетрагидронафтил, каждый из которых быть может необязательно замещен 1-4 заместителями, такими как необязательно замещенный (С1-4)алкил, например трифторметил, галоген, гидрокси, (С1-4)алкоксигруппа, ацил. Предпочтительно арильная группа представляет собой фенил или замещенный фенил.
Когда Х2 представляет собой -O-SO2-(C1-8)алкил или -O-SO2-(арил), термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную цепь, которая может быть необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из галогена, предпочтительно фтора, хлора, брома или йода. Примерные алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, трифторметил.
В описанном выше способе амин представляет собой первичный или вторичный амин. Такие виды аминов, применяемые в органической химии для синтеза фармацевтических соединений, хорошо известны специалисту в данной области техники. Соответствующий амин, замещенный одной или двумя органическими группами, может быть легко выбран специалистом в данной области техники на основании, например, структуры описанных ингибиторов DPP-IV, таких как в WO 03/002596.
Более конкретно, объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000003
где R представляет собой
а) R1R1aN(CH2)m-, в котором
R1 представляет собой пиридинильную или пиримидинильную группу, необязательно моно- или независимо дизамещенную (С1-4)алкилом, (C1-4)-алкоксигруппой, галогеном, трифторметилом, циано или нитрогруппой; или фенил, необязательно моно- или независимо дизамещенный (С1-4)алкилом, (С1-4)-алкоксигруппой или галогеном;
R1a представляет собой водород или (С1-8)алкил; и
m имеет значение 2 или 3;
б) (С3-12)циклоалкил, необязательно монозамещенный в 1-положении (C1-3)-гидроксиалкилом;
в) R2(CH2)n-, в котором
R2 представляет собой фенил, необязательно моно- или независимо ди- или независимо тризамещенный (С1-4)алкилом, (С1-4)алкоксигруппой, галогеном или фенилтиогруппой, необязательно монозамещенный в фенильном кольце гидроксиметилом; или представляет собой (С1-8)алкил; [3.1.1]бициклическую карбоциклическую группу, необязательно моно- или полизамещенную (С1-8)алкилом; пиридинильную или нафтильную группу, необязательно моно- или независимо дизамещенную (С1-4)алкилом, (C1-4)-алкоксигруппой или галогеном; циклогексенил; или необязательно замещенный адамантил; и
n имеет значение от 1 до 3; или
R2 представляет собой феноксигруппу, необязательно моно- или независимо дизамещенную (С1-4)алкилом, (С1-4)алкоксигруппой или галогеном; и
n имеет значение 2 или 3;
г) (R3)2CH(CH2)2-, в котором каждый R3 независимо представляет собой фенил, необязательно моно- или независимо дизамещенный (С1-4)алкилом, (С1-4)-алкоксигруппой или галогеном;
д) R4(CH2)p-, в котором R4 представляет собой 2-оксопирролидинил или (С2-4)-алкоксигруппу и p имеет значение от 2 до 4;
е) изопропил, необязательно монозамещенный в 1-положении (C1-3)-гидроксиалкилом; или
ж) R5, где R5 представляет собой инданил; пирролидинильную или пиперидинильную группу, необязательно замещенную бензилом; [2.2.1]-или [3.1.1]бициклическую карбоциклическую группу, необязательно моно- или полизамещенную (С1-8)алкилом; адамантил; замещенный адамантил; или (С1-8)алкил, необязательно моно- или независимо полизамещенный гидрокси, гидроксиметилом или фенилом, необязательно моно- или независимо дизамещенным (С1-4)алкилом, (С1-4)алкоксигруппой или галогеном;
в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли, включающий:
(а) реакцию соединения формулы (V)
Figure 00000002
где, независимо друг от друга, X1 и Х3 представляют собой галоген; Х2 представляет собой галоген, OH, O-С(=O)-CH2Х3, -O-SO2-(С1-8)алкил или -O-SO2-(арил),
с L-пролинамидом в присутствии диметилформамида с последующей
(б) реакцией полученного соединения без выделения с дегидратирующим агентом, предпочтительно необязательно с последующей
(в) реакцией полученного соединения без выделения с соответствующим амином в присутствии основания, предпочтительно с соединением формулы (VI)
Figure 00000004
,
где R является таким, как определено в формуле (I), и
(г) выделение полученного соединения в форме свободного основания или в кислотной аддитивной соли.
Реакцию (а) обычно осуществляют в инертной атмосфере и в присутствии диметилформамида и другого инертного, органического растворителя или в смеси таких растворителей, предпочтительно в изопропилацетате или этилацетате. Температуру предпочтительно поддерживают от около 5° до около 45°С, и наиболее предпочтительно от около 10° до около 35°С. Предпочтительно используют 2-20% молярный избыток (V). Предпочтительно оснований не добавляют. Предпочтительными являются соединения формулы (V), где X1 и Х2 представляют собой галоген, предпочтительно хлор или бром, особенно предпочтительные X1 и Х2 являются одинаковыми и наиболее предпочтительные X1 и Х2 оба представляют собой хлор.
Реакцию (б) обычно осуществляют в инертной атмосфере и в присутствии инертного, органического растворителя, предпочтительно в смеси изопропилацетата и диметилформамида. Температуру предпочтительно поддерживают от около 15° до около 45°С и наиболее предпочтительно от около 20° до около 35°С. Подходящими дегидратирующими агентами являются галогениды (галогеналкилен)диалкиламмония, где алкил или алкилен представляет собой предпочтительно линейную углеродную цепь с 1-4 атомами углерода, наиболее предпочтительно метил или метилен, и галоген представляет собой хлор, бром или йод, наиболее предпочтительно хлор. Наиболее предпочтительным в качестве дегидратирующего агента является реагент Вильсмейера, то есть хлорид (хлорметилен)диметиламмония. Предпочтительно используют от 2 до 20% молярный избыток дегидратирующего агента. Впоследствии избыток реагента Вильсмейера может быть разрушен добавлением небольшого количества воды.
Реакцию (в) обычно осуществляют в инертной атмосфере, в соответствии с чем полученный реакционный продукт со стадии (б) добавляют к раствору или суспензии соединения амина формулы (VI) в инертном органическом растворителе, предпочтительно в 2-бутаноне, ацетоне, ацетонитриле или диметилформамиде. Температуру предпочтительно поддерживают от около 5° до около 60°С и наиболее предпочтительно от около 10° до около 35°С. Предпочтительно используют каталитическое количество (например, от 1 до 10%, предпочтительно около 5%) йодида калия. Амин формулы (VI) используют в 5-35% молярном избытке, предпочтительно в 10-25% молярном избытке. Обычно основанием, используемым в количестве от 2 до 10 эквивалентов, предпочтительно около 5,5 эквивалентов, может быть карбонат щелочного металла или NaOH, предпочтительно Na2CO3 или К2CO3 и наиболее предпочтительно К2СО3.
Выделение (г) обычно включает фильтрование реакционной смеси, удаление растворителей при пониженном давлении и перекристаллизацию сырого продукта из растворителя, содержащего органическое или неорганическое основание. В предпочтительном варианте осуществления растворитель содержит N-основание, например, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, тетраметилгуанидин, N(C4H9)3, N(С2Н5)3, изобутилморфолин или тетраметилпиперидин.
Соединения формулы (I) могут существовать в "форме свободного основания" или в форме кислотной аддитивной соли. Формы соли могут быть получены из "формы свободного основания" известным способом и аналогичным ему. Кислотные аддитивные соли могут быть, например, солями с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. Хотя предпочтительными кислотными аддитивными солями являются гидрохлориды, могут также использоваться соли с метансульфоновой, серной, фосфорной, лимонной, молочной и уксусной кислотой.
"Алкил" и "алкоксигруппа" представляют собой линейную или разветвленную цепь, примерами которой являются изопропил и трет-бутил.
R предпочтительно представляет собой а) или в) как определено выше.
R1 предпочтительно представляет собой пиридинильную или пиримидинильную или пиперазинильную группу, необязательно замещенную как определено выше. R1a предпочтительно представляет собой водород. R2 предпочтительно представляет собой необязательно замещенный фенил или адамантил. R3 предпочтительно представляет собой незамещенный фенил. R4 предпочтительно представляет собой алкоксигруппу как определено выше. R5 предпочтительно представляет собой необязательно замещенный алкил как определено выше, m предпочтительно имеет значение 2, n предпочтительно имеет значение 1 или 2, особенно 2, p предпочтительно имеет значение 2 или 3, особенно 3.
Пиридинил предпочтительно представляет собой пиридин-2-ил; предпочтительно он является незамещенным или монозамещенным, предпочтительно в 5-положении. Пиримидинил предпочтительно представляет собой пиримидин-2-ил. Он является предпочтительно незамещенным или монозамещенным, предпочтительно в 4-положении. Предпочтительными заместителями для пиридинила и пиримидинила являются галоген, циано и нитрогруппа, особенно цианогруппа.
Когда заместитель замещен, фенил предпочтительно является монозамещенным; предпочтительно он замещен галогеном, предпочтительно хлором, или метоксигруппой. Он предпочтительно замещен во 2-, 4- и/или 5-положении, особенно в 4-положении.
(С3-12)Циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопентил или циклогексил. Когда он является замещенным, предпочтительно он замещен гидроксиметилом. (С2-4)Алкоксигруппа предпочтительно имеет 1 или 2 атома углерода, особенно представляет собой метоксигруппу. (С1-8)Алкоксигруппа предпочтительно имеет 3 атома углерода, особенно представляет собой изопропоксигруппу. Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром, особенно хлор. (C1-8)Алкил предпочтительно имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 или от 3 до 5, особенно 2 или 3 атома углерода, или метил. (С1-4)Алкил предпочтительно представляет собой метил или этил, особенно метил. (С1-3)Гидроксиалкил предпочтительно представляет собой гидроксиметил.
[3.1.1]Бициклическая карбоциклическая группа, необязательно замещенная как определено выше, предпочтительно представляет собой бицикло[3.1.1]гепт-2-ил, необязательно дизамещенный в 6-положении метилом, или бицикло[3.1.1]гепт-3-ил, необязательно тризамещенный одним метилом во 2-положении и двумя метальными группами в 6-положении. [2.2.1]Бициклическая карбоциклическая группа, необязательно замещенная как определено выше, предпочтительно представляет собой бицикло[2.2.1]гепт-2-ил.
Нафтил предпочтительно представляет собой 1-нафтил. Циклогексен предпочтительно представляет собой циклогекс-1-ен-1-ил. Адамантил предпочтительно является незамещенным или замещенным одним или несколькими, например, 2 заместителями, 1- или 2-адамантил. Предпочтительные заместители выбраны из алкила, -OR10 или -NR11R12; где R10, R11 и R12 независимо представляют собой водород, алкил, С1-8алканоил, карбамил или -CONR13R14; где R13 и R14 независимо представляют собой алкил, незамещенный или замещенный арил, и где один из R13 и R14 дополнительно представляет собой водород или R13 и R14 вместе представляют собой С2-7алкилен.
Пирролидинильная или пиперидинильная группа, необязательно замещенная как определено выше, предпочтительно представляет собой пирролидин-3-ил или пиперидин-4-ил. Когда она является замещенной, предпочтительно она является N-замещенной.
Самыми предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I),
в которой
R представляет собой R2(CH2)n- и R2 представляет собой замещенный адамантил; и
n имеет значение 0, 1, 2 или 3; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.
Предпочтительной группой является группа указанных выше соединений формулы (I), где заместитель в адамантиле связан с третичным атомом углерода.
Особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы
Figure 00000005
или
Figure 00000006
где R' представляет собой гидрокси, С1-7алкоксигруппу, C1-8-алканоилоксигруппу, или R′′′R′′′′N-C(O)O-, где R′′′ и R′′′′ независимо представляют собой С1-7алкил или фенил, который является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из С1-7алкила, С1-7алкоксигруппы, галогена и трифторметила, и где R′′′ дополнительно представляет собой водород; или R′′′ и R′′′′ вместе представляют собой С3-6алкилен; и R′′ представляет собой водород; или R′ и R′′ независимо представляют собой C1-7-алкил; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.
Особенно предпочтительным является соединение формулы (IA), где R′ представляет собой гидрокси и R′′ представляет собой водород, в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли. Это соединение также известно как пирролидин, 1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циано-, (S) или LAF237.
Предпочтительным соответствующим амином является соединение формулы (VI)
Figure 00000007
где предпочтительные R являются такими же, как определено в формуле (I), особенно R представляет собой R2(CH2)n- и R2 представляет собой замещенный адамантил, особенно как определено выше; и
n имеет значение 0, 1, 2 или 3; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.
Соединения формулы (I) существуют в форме оптически активных изомеров или стереоизомеров и могут быть разделены и получены обычными методами, однако описанный выше способ способен привести к получению соединений формулы (I) с высокой (по крайней мере 95%) энантиомерной чистотой N-(N'-замещенного глицил)-2(S)-цианопирролидина.
Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является композиция N-(N'-замещенного глицил)-2(S)-цианопирролидина и N-(N'-замещенного глицил)-2(R)-цианопирролидина, полученная в соответствии с описанным выше способом, в которой от 95% до 99,9% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 5% до 0,1% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, особенно в которой от 98% до 99,9% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 2% до 0,1% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, и предпочтительно в которой от 98% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 2% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, и очень предпочтительно в которой от 99% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 1% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, например к фармацевтической композиции, содержащей N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, в которой от 95% до 99,9% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 5% до 0,1% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, предпочтительно в которой от 95% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 5% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, наиболее предпочтительно в которой от 98% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 2% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, и очень предпочтительно в которой от 99% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 1% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин. Предпочтительным примером является композиция, например фармацевтическая композиция N-(N'-замещенного глицил)-2(S)-цианопирролидина и N-(N'-замещенного глицил)-2(R)-цианопирролидина, в которой от 99% до 99,5% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 1% до 0,5% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, или в которой от 99,2% до 99,9% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 0,8% до 0,1% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин.
Другим объектом настоящего изобретения является композиция N-(N'-замещенного глицил)-2(S)-цианопирролидина и/или N-(N'-замещенного глицил)-2(R)-цианопирролидина, полученная в соответствии с описанным выше способом.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к композиции, содержащей N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-циaнoпиppoлидин и/или N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, где единственными побочными продуктами являются неорганические соли, предпочтительно полученные в соответствии с описанным выше способом.
Настоящее изобретение также относится к:
i) фармацевтической композиции, содержащей
а) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, и
б) по крайней мере один N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин, полученный в соответствии с описанным выше способом,
ii) фармацевтической композиции, содержащей
а) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, и
б) по крайней мере один N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин, и
в) от 0,00001% до 5% по массе по крайней мере одного галогенида (галогеналкилен)диалкиламмония, предпочтительно хлорид хлорметилен)диметиламмония.
Предпочтительно N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин получен в соответствии с описанным выше способом.
Предпочтительными N-(N'-замещенными глицил)-2(S)-цианопирролидинами являются соединения, описанные как предпочтительные соединения в описанном выше способе.
Примеры
Пример 1
Получение пирролидина, 1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циано-, (S):
Стадия (а)
В 1500 мл реактор, оборудованный механической мешалкой, загружали 212 г изопропилацетата и 19,8 г диметилформамида. В реакторе создавали инертную атмосферу. При ВТ (внутренней температуре) 15°С добавляли 125 г хлорацетилхлорида в течение 15 мин, после окончания добавления ВТ доводили до около 15°С и добавляли раствор 110 г L-пролинамида в 304 г диметилформамида в течение 1 ч. Горлышко, в которое производили добавление, промывали 18 г изопропилацетата. Реакционную смесь нагревали до ВТ около 35°С в течение 1,5 ч.
Стадия (б)
После охлаждения до около 15°С порциями добавляли 142 г реагента Вильсмейера. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при ВТ около 25°С. При максимальной ВТ 25°С 4 добавляли 4 г воды.
Стадия (в)
В 4,5 л реактор, оборудованный механической мешалкой, загружали 733 г карбоната калия, 194 г 3-гидроксиаминоадамантана, 8,0 г йодида калия и 880 г 2-бутанона. Суспензию нагревали до около 35°С. При этой температуре в течение 1,5 ч добавляли 937 г раствора со стадии б) (сырой (S)-1-хлорацетил-пирролидин-2-карбонитрил). Горлышко, в которое производили добавление, промывали 20 г 2-бутанона. После перемешивания еще в течение 1 ч суспензию нагревали до около ВТ 70°С в течение 30 мин. Теплую суспензию отфильтровывали и остаток на фильтре промывали три раза 331 г теплого 2-бутанона. Фильтрат концентрировали при ТР (температура рубашки) 60°С при пониженном давлении (около 20 мбар).
Стадия (г)
При ТР около 60°С добавляли 8,8 г 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена и 44 г изопропанола и перемешивали в течение 30 мин при ВТ около 60°С. Полученную суспензию охлаждали до ВТ около 40°С и при ТР 40°С добавляли 814 г трет-бутилметилового эфира. Суспензию охлаждали до ВТ около 20°С и перемешивали по крайней мере в течение 2 ч при этой температуре, затем охлаждали до около -10°С - 0°С, перемешивали в течение 1 ч и отфильтровывали. Остаток на фильтре промывали два раза 168 г холодной смеси (около -10°С) 1:1 (об.:об.) изопропанола и трет-бутилметилового эфира. Сырой продукт (247 г) сушили при пониженном давлении при ТР около 55°С.
Пример 2
Очистка пирролидина, 1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циано-, (S).
В 750 мл реактор, оборудованный механической мешалкой, загружали 199 г сырого 1-[(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2(S)-карбонитрила), 800 г 2-бутанона. Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником (ТР 95°С) и перемешивали в течение 15 мин. Смесь отфильтровывали в теплый (ТР 75°С) реактор, остаток на фильтре промывали 80 г 2-бутанона. ВТ доводили до 70°С и добавляли 0,18 г (1-[(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2(S)-карбонитрила), суспендированного в 6 г 2-бутанона. Полученную суспензию перемешивали в течение 30 мин, охлаждали до ВТ 50°С в течение 2 ч, затем до 30°С в течение 1 ч и наконец до 0°С в течение 1 ч и перемешивали в течение 1 дополнительного часа. После этого суспензию отфильтровывали и сырой продукт промывали два раза холодной (0°С) смесью 60,4 г 2-бутанона и 55,5 г трет-бутилметилового эфира. Продукт сушили при пониженном давлении при ТР около 55°С. Температура плавления 148°С.

Claims (3)

1. Способ получения N-(N′-замещенного глицил)-2-цианопирролидина формулы IA и IB
Figure 00000008

или
Figure 00000009

где R′ представляет собой гидрокси, С1-7алкоксигруппу, C1-8алканоилоксигруппу или R′′′R′′′′N-C(O)O, где R′′′ и R′′′′ независимо представляют собой С1-7алкил или фенил, который является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из С1-7алкила, С1-7алкоксигруппы, галогена и трифторметила, и где R′′′ дополнительно представляет собой водород; или R′′′ и R′′′′ вместе представляют собой С3-6алкилен; и R′′ представляет собой водород; или R′ и R′′ независимо представляют собой С1-7алкил; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли, включающий
(а) реакцию соединения формулы (V)
Figure 00000010

где, независимо друг от друга, X1 и Х3 представляют собой галоген; Х2 представляет собой галоген, ОН, О-С(=О)-СН2Х3, -О-SО2-(С1-8)алкил или -О-SO2-(aрил),
с L-пролинамидом в присутствии диметилформамида, последующую
(б) реакцию полученного соединения без его выделения с галогенидом (галогеналкилен)диалкиламмония в качестве дегидратирующего агента, последующую
(в) реакцию полученного соединения без его выделения с соответствующим амином формулы (VI) в присутствии основания
Figure 00000011

где R представляет собой замещенный адамантил, определенный выше, и
(г) выделение полученного соединения в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.
2. Способ по п.1, в котором дегидратирующий агент на стадии (б) представляет собой хлорид (хлорметилен)диметиламмония.
3. Способ по п.1, в котором N-(N′-замещенный глицил)-2-цианопирролидин представляет собой соединение формулы
Figure 00000012

где R′ представляет собой гидрокси, a R′′ представляет собой водород; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.
RU2005135331/04A 2003-04-16 2004-04-15 Способ получения n-замещенных 2-цианопирролидинов RU2369598C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0308854.9 2003-04-16
GB0308854A GB0308854D0 (en) 2003-04-16 2003-04-16 Organic compounds
GB0311836A GB0311836D0 (en) 2003-05-22 2003-05-22 Process for the manufacture of organic compounds
GB0311836.1 2003-05-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005135331A RU2005135331A (ru) 2006-06-27
RU2369598C2 true RU2369598C2 (ru) 2009-10-10

Family

ID=33301223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005135331/04A RU2369598C2 (ru) 2003-04-16 2004-04-15 Способ получения n-замещенных 2-цианопирролидинов

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7375238B2 (ru)
EP (1) EP1620396B1 (ru)
JP (1) JP4672647B2 (ru)
KR (1) KR101192538B1 (ru)
AR (1) AR044019A1 (ru)
AU (2) AU2004230245B2 (ru)
BR (1) BRPI0409471B8 (ru)
CA (1) CA2520128C (ru)
CL (1) CL2004000804A1 (ru)
CO (1) CO5700735A2 (ru)
CY (1) CY1116008T1 (ru)
DK (1) DK1620396T3 (ru)
EC (1) ECSP056093A (ru)
ES (1) ES2531084T3 (ru)
HK (1) HK1087695A1 (ru)
HR (1) HRP20150163T1 (ru)
IL (1) IL170887A (ru)
IS (1) IS2979B (ru)
MA (1) MA27765A1 (ru)
MX (1) MXPA05011073A (ru)
MY (1) MY139476A (ru)
NO (1) NO333251B1 (ru)
NZ (1) NZ542899A (ru)
PE (2) PE20081293A1 (ru)
PL (1) PL1620396T3 (ru)
PT (1) PT1620396E (ru)
RU (1) RU2369598C2 (ru)
SG (1) SG160212A1 (ru)
SI (1) SI1620396T1 (ru)
TW (1) TWI359135B (ru)
WO (1) WO2004092127A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20081293A1 (es) 2003-04-16 2008-11-04 Novartis Ag Procedimiento de preparacion de compuestos 2(s)-cianopirrolidina n-(n'-glicilo sustituida)
US20080038341A1 (en) 2004-01-20 2008-02-14 James Kowalski Direct Compression Formulation And Process
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
KR20080031936A (ko) * 2005-08-04 2008-04-11 노파르티스 아게 빌다글립틴의 염
WO2008066083A1 (fr) * 2006-11-29 2008-06-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Procédé de production d'un dérivé de n-(n'-glycyle substitué)-2-cyanopyrrolidine
US20080167479A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-10 Medichem, S.A. Process for preparing vildagliptin
CZ2008512A3 (cs) 2008-08-26 2010-03-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu
WO2011012322A2 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Krka, D.D., Novo Mesto Synthesis and use of vildagliptin for the preparation of pharmaceutical dosage forms
HUP0900638A2 (en) * 2009-10-07 2011-05-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Adducts of inorganic salts basea on vildaelitpin applicable for preparation of pharmaceutical compositions
IT1400714B1 (it) 2010-07-06 2013-06-28 Chemelectiva S R L Processo ed intermedi per la preparazione di un principio attivo.
HU231050B1 (hu) 2010-08-19 2020-02-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására
ITMI20112224A1 (it) * 2011-12-06 2013-06-07 Chemelectiva S R L Nuovo processo ed intermedi per la sintesi di vildagliptin
IN2012MU01383A (ru) 2012-05-04 2014-02-28
CN103922986B (zh) * 2013-01-16 2017-02-15 上海彩迩文生化科技有限公司 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用
WO2015145467A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Laurus Labs Private Limited An improved process for preparing vildagliptin
WO2021234430A1 (en) 2020-05-17 2021-11-25 Lotus International Pte. Ltd. Modified release dosage form comprising vildagliptin and process for manufacturing the same
WO2022003405A1 (en) 2020-07-03 2022-01-06 Savoi Guilherme One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5510369A (en) * 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
EP1254113A1 (en) * 2000-01-24 2002-11-06 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
JP2002265439A (ja) * 2001-03-08 2002-09-18 Mitsubishi Pharma Corp シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途
PE20081293A1 (es) 2003-04-16 2008-11-04 Novartis Ag Procedimiento de preparacion de compuestos 2(s)-cianopirrolidina n-(n'-glicilo sustituida)

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Tetrahedron 58, (2002), p 5741-5746. *
WO/34241 A1, 15.06.2000. *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0409471B8 (pt) 2021-05-25
MXPA05011073A (es) 2005-12-12
RU2005135331A (ru) 2006-06-27
CA2520128C (en) 2012-02-07
US20060199854A1 (en) 2006-09-07
IS2979B (is) 2017-09-15
KR101192538B1 (ko) 2012-10-17
NO20055226L (no) 2005-11-07
SG160212A1 (en) 2010-04-29
ES2531084T3 (es) 2015-03-10
AU2004230245B2 (en) 2008-02-21
AU2004230245A1 (en) 2004-10-28
CO5700735A2 (es) 2006-11-30
EP1620396B1 (en) 2014-12-03
CY1116008T1 (el) 2017-01-25
CL2004000804A1 (es) 2005-02-11
HRP20150163T1 (en) 2015-03-27
PL1620396T3 (pl) 2015-05-29
CA2520128A1 (en) 2004-10-28
BRPI0409471A (pt) 2006-05-02
JP2006523645A (ja) 2006-10-19
AR044019A1 (es) 2005-08-24
NO333251B1 (no) 2013-04-22
DK1620396T3 (en) 2015-02-23
JP4672647B2 (ja) 2011-04-20
WO2004092127A1 (en) 2004-10-28
MY139476A (en) 2009-10-30
TW200510299A (en) 2005-03-16
PT1620396E (pt) 2015-03-05
AU2008202278A1 (en) 2008-11-20
MA27765A1 (fr) 2006-02-01
KR20060003878A (ko) 2006-01-11
BRPI0409471B1 (pt) 2015-11-03
NZ542899A (en) 2009-02-28
PE20081293A1 (es) 2008-11-04
US7375238B2 (en) 2008-05-20
TWI359135B (en) 2012-03-01
SI1620396T1 (sl) 2015-03-31
ECSP056093A (es) 2006-03-01
PE20050021A1 (es) 2005-03-15
IS8122A (is) 2005-11-10
HK1087695A1 (en) 2006-10-20
EP1620396A1 (en) 2006-02-01
IL170887A (en) 2013-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2369598C2 (ru) Способ получения n-замещенных 2-цианопирролидинов
FI87785C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat
EP1566376A1 (en) Preparation of amino acid amides
EP2123636A1 (en) Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
EP0093805B1 (en) Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters
SK15572000A3 (sk) Spôsob prípravy enantiomérne čistého n-metyl-n-[(1s)-1-fenyl-2- -((3s)-s-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu
US20110172444A1 (en) Method for purifying aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and salt thereof
US20080009637A1 (en) Preparation of N-protected-3-pyrrolidine-lactam substituted phosphonium salts
ZA200507396B (en) Process for the preparation of n-substituted 2-cyanopyr-rolidines
US6046325A (en) Chemical synthesis of 1,4-oxazin-2-ones
JPH01316358A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体を製造する方法
IE49122B1 (en) Derivatives of 4,5-dihydro-1h-pyrrolo-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
JPS63303971A (ja) ベンズアゼピン誘導体
CN113214142B (zh) 一种阿哌沙班的中间体及制备方法
US4217458A (en) Acylmercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
GB1580001A (en) Therapeutically active 1 - phenyl - 1 - methoxy - 2-aminothane derivatives
US6172234B1 (en) Optically active cyclic amino acid ester derivatives and processes for producing the same
KR940009533B1 (ko) 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법
KR20030047466A (ko) 라세미 피페리딘 카르복시산 유도체의 광학분할 방법
WO2022003405A1 (en) One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same
FI68830B (fi) Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler
US8946408B2 (en) Method for synthesizing beta lactam compounds by decomposition of an alpha-diazo-beta-ketoamide using a fluorescent light source
GB2048849A (en) 2 - (3 - mercapto - 1 - oxopropyl) - 5-oxo - 3 - pyrazolidine - 5 - carboxylic acids and esters
JPH02304090A (ja) 多環式化合物の製造方法
JPS59216887A (ja) テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔５，１−ａ〕イソインド−ル