JPH01316358A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体を製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、１．４−ジヒドロピリジン誘導体の新規かつ
改良された製造方法、その製造の際の有用な新規中間体
、および該新規中間体の製造方法に関し、具体的には、
式 で示される１、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−
（２′−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ジメチル（以下、ニフェジピンと称する。）の新
規かつ改良された製造方法に関する６ 〔従来の技術〕 ニフェジピンは、有益なカルシウム拮抗剤であって、心
筋疾患を初め、すべての種類の高血圧の治療に広く用い
られている（米国特許筒３，４８５，８４７号明細書。

） ニフェジピンの製造には、何種類かの公知の方法がある
。

ハンチ（Ａ、　ｌ１ａｎｔｚｓｃｈ）（ユスト１ス・リ
ービッヒズ・アナーレン・デア・ケミ−（Ｊ、　Ｌｉｅ
ｂｉｇｓ　Ａｎｎ。

Ｃｈｅｗ、）、２１５巻（１８８２年）１ページ〕は、
アルデヒドを過剰なアンモニアの存在下で３−ケトルカ
ルボン酸エステルと反応させることによる、１．４−ジ
ヒドロピリジン誘導体製造の一般的方法を記述している
。この反応は、反応式（ｉ）として示される。

Ｒ−ＣＨＯ＋　２Ｒ，−Ｇｏ−ＣＨ２−ＧＯＯＲ７＋Ｎ
Ｈ，（過剰な）（反応式ｉ） より一般的なハンチ−バイエルの製法〔バイエル（Ｃ，
Ｂｅｙｅｒ）：ベリヒテ・デア・ドイッチェン・ケミッ
シェン・ゲイルシャフト（Ｂａｒ、Ｄｅｕｔ、　Ｃｈｅ
ｗ。

Ｇｅｓ、）、２４巻（０１９１年）１６６２ページ〕は
、反応式（ｉｆ）として示される。

（反応式ｉｉ） この製法は、アルデヒドを、カルボン酸エナミノエステ
ル２当量と反応させるものである。クネーフェナーゲル
（Ｅ、にｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ、）　（ベリヒデ・デア
・ドイッチェン・ケミッシェン・ゲイルシャフト、３１
巻（１８９８年）７４３ページ〕は、カルボン酸イリデ
ンエステルとカルボン酸エナミノエステルとの反応を詳
述している。この反応は反応式（ｉｉｉ）として示され
る。

（反応式■） フォックス（Ｉｌ、　Ｉｆ、　Ｆａｘ）ら〔ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、
　Ｃｈｅ＋ｍ、）、１６巻（１９５１年）１２５０ペー
ジ〕は、アルデヒド、３−ケトカルボン酸エステル、お
よびカルボン酸エナミノエステルの反応を調べている。

この反応は反応式（ｉｖ　）として示される。

（反応式ｉｖ） 西ドイツ国特許公開公報第２，１１７，５７１号によれ
ば、アセト酢酸ニトロフェニルベンジリデンと、β−ア
ミノクロトン酸エステル、あるいはアンモニアおよびア
セト酢酸化合物との反応によりジヒドロピリジンが製造
される。この反応は反応式（Ｖ）として示される。

Ｃ０ＯＲ。

／ （反応式Ｖ） 上記の方法は、ニフェジピンの製造にも応用することが
できる。したがって、西ドイツ国特許公開公報第１，６
２０，８２７号によれば、過剰なアンモニアの存在下で
２−ニトロベンズアルデヒドを、メタノールに溶かした
アセト酢酸メチルと反応させることによりニフェジピン
が製造される。

しかしながら、この製法によれば、多数の副生物の混入
した赤褐色のニフェジピンが生成される。

ハンガリー国特許第１９２，５４６号明細書においては
。

この製法に対して厳しい批判を与えており、西ドイツ国
特許公開公報第１，６２０，８２７号記載の実施例１を
再現したところ、７種類の副生物の混入したニフェジピ
ンが得られるとの記載がある。

ハンガリー国特許第１９２，５４６号明細書は、ニフェ
ジピンなどの１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸化
合物の対称的異性体の製法に適用された上記クネーフェ
ナーゲル反応を変更し、改良を加えた形態に関するもの
である。

この合成反応の第１段階においては、触媒量（アセト酢
酸メチル１モルに対して、０．０１〜０．７モル）の酢
酸ピペリジンの存在下で、２−ニトロベンズアルデヒド
をアセト酢酸メチルと反応させ、２−ニトロベンズアル
デヒドトロベンジリデンアセト酢酸メチルが約９７％と
いう高収量で得られる。これを単離後、あるいは単離せ
ずに、３−アミノクロトン酸メチルと反応させる。

この第２段階における収量は８７％であって、両段階を
通じての全収量は８４．４％である。前記ハンガリー国
特許明細書の記載によれば、このようにして得られたニ
フェジピンの薄層クロマトグラフィー像に示された副生
物は皆無であった（キーイルゲル塗布のメルク社製プレ
ート使用、クロロホルム・アセトン・石油エーテルの３
：２：５混合液を用いて展開）。

〔発明が解決しようとする課題〕

初期の製造方法、特にハンチ型合成法を用いた工程にお
いては、反応の全期間中に遊離アンモニアが存在した場
合、望ましくない反応が起こり。

副生物が生成されて最終産物に混入することがある。ニ
フェジピンに対する薬局方の要求水準は非常に高く、薬
剤としての品質規格はますます厳格になっているのであ
るから、混入物を含まない、高純度ニフェジピンの製法
に対する必要性は非常に大きい。

ハンガリー国特許第１０２，５４６号明細書に記載の製
法を大規模生産に利用するには、いくつかの問題点があ
る。経済的見地からは、反応の際に用いられるエステル
化合物の半量が、３−アミノクロトン酸メチルで構成さ
れていることは好ましくない。

更に、反応全体が長時間にわたることも欠点である。第
１段階においては、２−ニトロベンジリデンアセト酢酸
メチル生成に要する反応時間は１６時間に達し、第２段
階においては、当該イリデン化合物がニフェジピンに転
化される反応には３６時間が必要である。したがって、
全反応時間は５２時間に達することになる。用いられる
３−アミノクロトン酸メチルは、別個に製造しなくては
ならず、コストが高い。

本発明の目的は、反応時間が短縮され、混入物を含まぬ
高純度の製品が得られる経済的かつ大規模なニフェジピ
ンの製造方法を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明によれば、 （１）（イ）一般式 （式中、ｎは１または３であり、ｎが１である場合、Ｒ
は式 または式 で示される基を意味し、ｎが３である場合は。

水素を意味する。） で示される化合物を式 ％式％（） で示されるアセト酢酸メチル、および随意的に一般式 （式中、ｋが１、かつがｐがともに０である場合。

Ｚは式 ％式％ で示される基を、ｋが１、かつｐがともに１である場合
は、Ｚは炭素数が１〜５の直鎖の、または側鎖を有する
アルカノイルオキシ基、あるいは炭酸イオン、炭化水素
イオン、または水酸イオンを意味し、ｋが０の場合は、
いずれかのｐがＯであって他のｐが１である。） で示されるアミノ化合物と不活性溶媒中で反応させる段
階、あるいは。

（Ｏ）２−ニトロベンズアルデヒド、式（ＩＩＩ）で示
されるアセト酢酸メチル、および水着化アンモニウム水
溶液を、温度を１０１−１２０℃、　かつ圧力を２．０
〜６．０バールとして不活性溶媒の存在下で１段階にて
反応させる段階からなる、式（１）の１，４−ジヒドロ
−２，６−シメチルー４−（２′−ニトロフェニル）−
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルの製造方法が
提供される。

（イ）の製造方法を実現を目的とする１形態によれば、
反応開始物質として、式 で示される１−メトキシ−１−（２′−ニトロフェニル
）−Ｎ−（２′−ニトロフェニル）−メチレンメタンア
ミンが用いられる。これは、一般式（ＩＩ）で示される
化合物においてｎが１であり、Ｒが式（ａ）で示される
場合の化合物である。この反応は、反応式（ｖｉ）とし
て示される。

又は Ｎ１１．　＋　Ｃ１１，−Ｃｏ−ＣＩ＋、−ＣＯＯＣＩ
＋。

（反応式ｖｉ） 反応の際には、式（［ＩＡ）で示される化合物１モルを
、アセト酢酸メチル３モル、および、３−アミノクロト
ン酸メチル１モルと反応させる。後者の化合物は、アセ
ト酢酸メチルをアンモニアと反応させることにより、そ
の場で製造することもできる。この目的には、水酸化ア
ンモニウム水溶液あるいはアンモニアのメタノール溶液
を用いても良い。反応は、不活性溶媒あるいはその混合
液中で行うことができる。

反応媒体としては、実施される反応条件の下で開始物質
と作用し合うことのない適当な不活性溶媒であれば、い
かなる溶媒を用いることもできる。

したがって、極性のある親核的溶媒（例えば、水；メタ
ノール、エタノールなどのアルコール；ホルムアミド、
アセトアミドなどのアミド等）、あるいは双極性の親電
子的溶媒（例えば、アセトニトリル、アセトン、ジメチ
ルスルホキシド、ニトロベンゼン等）を用いるのが良い
。媒体として、メタノールを用いて実施するのが非常に
好適である。

反応は広い温度範囲において行わせることができるが、
−１０℃と＋１２０℃の間が好適であり、５〜１００℃
では更に、２５〜８０℃では特に好都合である。反応時
間は温度に左右されるが、　１２〜６０時間を要し、２
５〜５５時間とするのが好適である１反応は、−殻内に
は３６時間以内に終了し、収量も高い。

式（ｎＡ）で示される化合物１モルのメタノール懸濁液
にアセト酢酸メチル３モルを加え、次いで３−アミノク
ロトン酸メチル１モルを加えて、混合液を３６時間加熱
沸騰させることにより１反応を進行させるのが好適であ
る。

また１式（ＩＩＡ）で示される化合物を単離することな
く、同一装置内で、ニフェジピンに転化させることによ
り、反応を進行させることもできる。

反応の終了後は、ニフェジピンは反応液から簡単な方法
を用いて単離することができる６反応混合液を冷却し、
沈澱するニフェジピンを濾取し。

加熱した酢酸に溶解し、水を用いて沈澱させ、洗浄・乾
燥を行う、生成物は薬局方の必要条件を満たしており、
再結晶の必要はない。

（イ）の製造方法の実現を目的とする別の１形層によれ
ば、反応開始物質として式 で示される１−（２’−ニトロフェニル）−Ｎ、Ｎ’−
ビス−（２′−ニトロベンズアルデヒドトロフェニル）
−メチレンメタンジアミンが用いられる。これは、一般
式（ｎ）において、ｎが１であり、Ｒが式（ｂ）で示さ
れる基である場合の化合物である。この反応は１反応式
（ｖＩＩ）として示される。

反応の際は１式（ＩＩ８）の化合物１モルをアセト酢酸
メチル５モルおよび３−アミノクロトン酸メチル１モル
と反応させる。これは一般式（ｒＶ）において、ｋ＝１
．かつｐがともにＯである場合に、Ｚが式（ｃ）で示さ
れる基である場合の化合物である。

後者の化合物は、アセト酢酸メチルアンモニアを反応さ
せることにより、その場で製造することもできる。

この目的には、水酸化アンモニウムの水溶液あるいはア
ンモニアのメタノール溶液を用いることができる０反応
は、不活性溶媒あるいはその混合液中で行うことができ
る６反応媒体としては、実施される反応条件の下で開始
物質と作用し合うことのない適当な不活性溶媒であれば
、いかなる溶媒を用いることもできる６式（ｎＡ）の反
応開始物質の使用に関連して列挙された不活性溶媒を用
いることができる。メタノール性の媒体を用いて実、施
するのが特に好適である。

ＮＨ，十Ｃｌラー１ズトＣ１１，−ＣＯＯＣＩＩａ（反
応式報） 反応は、広い範囲において行わせることができる。反応
温度は、−１０℃と＋１２０℃の間にわたることができ
、５〜１００℃が好ましく、２５〜８０℃では特に好適
である。反応時間は温度に左右されるが、一般的には１
２〜６０時間を要し、２５〜５５時間とするのが好適で
ある。反応は、一般的には３６〜４０時間以内に終了し
、収蔗も高い。

また、式（ｎＢ）で示される化合物を単離することなく
、同一装置内でニフェジピンに転化させることにより、
反応を進行させることもできる。

反応の終了後、ニフェジピンは、ｆｆｆｆ単な方法を用
いて反応混合液から単離することができる。沈澱したニ
フェジピンを濾取し、生成物の洗浄・乾燥を行なうのが
好適である。また、加熱中の酢酸にニフェジピンを溶解
させ、水を加えて生成物を沈澱させることによっても、
工程を好適に進めることができる。

このようにして得られたニフェジピンは、薬局方の必要
条件を満たしており、再結晶の必要はない。

（イ）の製造方法の実現を目的とする別の１形態によれ
ば、反応開始物質として式 で示される２−ニトロベンズアルドイミン三景体が用い
られる。この化合物は単量体の形でも存在し、一般式（
ＩＩ）においてｎが３であり、Ｒが水素である場合の化
合物である。この反応は反応式（ｖｉｉ）として示され
る。

（反応式ｖｉｉ） 反応の際は、式（ＩＩＣ）の化合物１モルを、アセト酢
酸メチル６モルと反応させる０反応は、実施される反応
条件の下で開始物質と作用し合うことのない不活性溶媒
を用いて行う。反応媒体としては、式（ＩＩＡ）で示さ
れる反応開始物質の使用に関連して列挙された溶媒また
はその混合液を用いることができる。メタノール性の媒
体を用いて実施するのが特に好都合である。

反応は、広い温度範囲において行うことができる。反応
温度は、一般的には一１０℃と＋１２０℃の間とするこ
とができるが、５〜１００℃が好ましく、２５〜８０℃
では特に好適である。反応時間は温度に左右されるが、
一般的には１２〜６０時間を要し、２５〜５５時間とす
るのが好適である。特に好適な反応時間は３６〜５０時
間である。

また、式（ＩＩＣ）で示される化合物を、単離すること
なく、同一装置内でニフェジピンに転化させろことによ
り１反応を進行させることもできる。

このようにして得られたニフェジピンは、簡単な方法を
用いて反応混合液から単離することができる０反応混合
液を冷却し、濾過または遠心分離によりニフェジピンを
分離することにより、あるいは、加熱した酢酸にニフェ
ジピンを溶解させ、水を加えて沈澱させ、洗浄・乾燥を
行なうことにより、工程を進めることができる。このよ
うにして得られたニフェジピンは、薬局方の必要条件を
満たしている。

一般式（ＩＩ）で示される反応開始物質は新規化合物で
あって、従来の文献における記載は皆無である。

更に１本発明は、 （Ａ）−故人（■）（式中、ｎは１であり、Ｒは式（ａ
）で示される基を意味する。）で示される化合物の製造
を目的として、２−ニトロベンズアルデヒドを一般式 ％式％ （式中、Ｒ１は、水素または炭素数１〜４のアルキル基
である。） で示されるアンモニウム塩、およびメタノールと反応さ
せる段階、あるいは、 （Ｂ）−故人（■）（式中、ｎは１であり、Ｒ１は式（
ｂ）で示される基を意味する。）で示される化合物の製
造を目的として、２−ニトロベンズアルデヒドを一般式 ％式％ （式中、Ｒ１は上記のとおり） で示されるアンモニウム塩、あるいは水酸化アンモニウ
ムと反応させる段階、 あるいは。

（Ｃ）−故人（■）（式中、ｎは３であり、Ｒは水素を
意味する。）で示される化合物の製造を目的として、２
−ニトロベンズアルデヒドを不活性溶媒中でアンモニア
と反応させる段階、 および、所望の場合の、このようにして得られた一般式
（ｉｌ）で示される化合物を反応混合液から単離する段
階よりなる、−故人（ＩＩ）で示される化合物の製造方
法を提供するものである。

上記（Ａ）の製造は、２−ニトロベンズアルデヒドを、
−故人Ｒ□−ＣＯＯＮＩＩ４で示されるアンモニウム塩
。

およびメタノールと反応させるものである。Ｒ□は、炭
素数１〜４の直鎖、または側鎖を有するアルキル基（例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ロ
ーブチルなど）とすることができる。

−故人Ｒ，−ＣＯＯＮＩ（４で示されるアンモニウム塩
としては、酢酸アンモニウムを用いるのが好適である０
反応剤として用いられるメタノールは１反応媒体として
も作用できるため、過剰に与えるのが好適である。

反応は、広い温度範囲にわたって行われる。−般には一
１０℃と＋８０℃の間で反応させることができるが、１
５〜４０℃が好適である。反応は比較的短時間内に行わ
れ、約１．５〜７時間を要する０式（ｎＡ）で示される
目的の化合物は、約７時間の反応時間の後、非常に高い
収量で得られる。

反応は、実施の条件下で開始物質と作用し合わないもの
であれば、他のいかなる不活性溶媒を用いても行うこと
ができる。

このようにして得られた式（ｎＡ）で示される化合物は
、公知の方法を用いて１反応混合液から単離することが
できる。生成物は１反応混合液の冷却、濾過または遠心
分離、およびこれに続く洗浄・乾燥により非常に簡単に
単離することができる。式（ｎＡ）で示される化合物を
単離することなく、同一装置内でニフェジピンに転化す
ることにより、工程を進めることもできる。

上記（Ｅｌ）の製法は、２−ニトロベンズアルデヒドを
、−故人ＲニーＧＯＯＮＩＩ４で示されるアンモニウム
塩、あるいは水酸化アンモニウムと反応させるものであ
る。−故人Ｒ，−ＣＯＯＮ）１４で示されるアンモニウ
ム塩としては、酢酸アンモニウムを用いるのが好適であ
る。２−ニトロベンズアルデヒドと酢酸アンモニウムの
反応は、不活性溶媒を反応媒体として行わせることがで
きる。この目的のためには、実施の条件下で開始物質と
作用し合わないものであれば、いかなる不活性溶媒を用
いても行うことができる。

したがって、好ましくは極性のある親核的溶媒（例えば
、水；少なくとも炭素数２以上のエタノール、イソプロ
パノールなどの脂肪族アルコール；ホルムアミド、アセ
トアミドなどのアミドなど）、あるいは双極性のＩＩＩ
Ａ電子溶媒（例えばアセトニトリル、アセトン、ジメチ
ルスルホキシド、ニトロベンゼンなど）を用いることが
できる。イソプロパノールを反応媒体とすれば、反応を
好適に行わせることができる。

２−ニトロベンズアルデヒドを、水酸化アンモニウムと
反応させろことにより、工程を進めることもできる。反
応媒体としてメタノールを用いるのが好適である。

（Ｂ）の製法は、広い温度範囲において実施することが
できる。反応は−ｌＯ℃と＋８０℃の間で好適に行わせ
ることができるが、　１５〜４０℃であれば特に好適で
ある。反応は比較的短時間内に行われ、一般的には約６
〜７時間を要する。約７時間の反応時間で１式（ＩＩＢ
）で示される化合物が非常に高い収量で得られる。

このようにして得られた式（ＩＩＢ）で示される化合物
は、例えば式（［ＩＡ）で示される化合物の単離に関し
て記載したような公知の簡単な方法を用いて単離するこ
とができる。

式（ＩＩＢ）で示される化合物を単離することなく、同
一装置内でニフェジピンに転化することにより、過程を
進めることもできる。

（Ｃ）の製法は、２−ニトロベンズアルデヒドを不活性
溶媒中でアンモニアと反応させるものである。

一般的には、２−ニトロベンズアルデヒドとメタノール
の溶液をアンモニアのメタノール溶液と反応させること
により、工程を好適に進めることができる。しかしなが
ら、実施の条件下で開始物質と作用し合わないものであ
れば、いかなる不活性溶媒を用いても反応を行わせるこ
とができる。したがって、式（ＩＩＢ）を反応開始物質
として用いる場合の、すなわち（Ｉｌｌ）の製法に関連
して列挙された溶媒を用いることができる。

反応は、広い温度範囲にわたって行われる。−般には−
１０℃と＋８０℃の間で反応させることができるが、１
５〜４０℃が好適である。反応時間は一般的には５〜２
５時間を要する。

このようにして得られた式（ＩＩＣ）で示される化合物
は、例えば（Ａ）の製法に関して記載したような簡単な
方法を用いて単離することができる。

式（ＩＩＣ）で示される化合物を単離することなく、同
一装置内でニフェジピンに転化することにより、工程を
進めることもできる。

一般式（ＩＩ）で示される化合物は、非常に高い収量で
製造され、純度も高いので、再結晶を行うことなく、薬
局方の必要条件および品質規格に適合する高純度ニフェ
ジピンに直接転化できることが明らかとなっている。

２−ニトロベンズアルデヒドを同一の有機溶媒、すなわ
ちメタノール中で反応させた場合、生成される一般式（
ｎ）で示される化合物の構造は、用いたアンモニア源の
性状に左右されることが明らかとなったのは驚くべきこ
とである。

アンモニア源と得られる一般式（ＩＩ）で示される化合
物の構造との関係を、第１表に示す。

第１表 アンモニア源　生成物の構造　　収量 酢酸アンモニウム　　　　　ｎＡ　　　　　　　９８％
水酸化アンモニウム　　　　■［３９２％無水アンモニ
ア　　　　　　ＴＩＣ７５％用いた反応開始物質（２−
ニトロベンズアルデヒド、−故人Ｒ，−ＣＯＯＮＨ４で
示されるアンモニウム塩、水酸化アンモニウム、メタノ
ール）は市販の製品である。

（ロ）の製法によれば、２−ニトロベンズアルデヒドを
温度Ｌｏｔ−１２０℃、圧力を２．０〜６．０バールと
して不活性溶媒の存在下で、式（Ｉｌｌ）で示されるア
セト酢酸メチル、および水に溶かした水酸化アンモニウ
ムと１段階にて反応させることによりニフェジピンが製
造される。

２−ニトロベンズアルデヒド１−ロベンズアルデヒド、
アセト酢酸メチル、および水酸化アンモニウム水溶液を
、温度を１０１〜１２０℃、圧力を２．０〜６．０バー
ルとして不活性溶媒の存在下で反応させた場合５反応は
、非常に短時間内に１段階で非常に急速に行われ、精製
することなく、薬局方の必要条件に適合する純粋な製品
が得られる。

従来の技術が教える限りでは、１０１〜１２０℃の温度
における加圧下でのアンモニアとの反応により、このよ
うに高純度の製品が得られることは予見されず、驚くべ
きことである。

温度を上記の範囲まで上昇させると、ニフェジピンを生
成させる主反応が適切な速度で行われるのに対して、こ
のような短い所要反応時間内では、副生物をもたらす副
反応はそれ以上に速くは起らず、実際上は生起するとさ
え言えないことが明らかになった、特に驚くべきことは
、著しく過剰量のアンモニア（２，０モル）の存在下で
反応が行われるにもかかわらず、いわゆるジアミド構造
あるいはモノアミド構造の副生物が、アンモニアの存在
下で生成されることがないことである。

本発明の（ロ）の製造方法によれば、２−ニトロベンズ
アルデヒド１モルに対して、アセト酢酸メチル２〜４モ
ル、およびアンモニア１〜３モル（水酸化アンモニウム
水溶液として）を用いるのが好適である。

２−ニトロベンズアルデヒド１モルに対して、アセト酢
酸メチル２．２〜３．５モル、および水に溶かした水酸
化アンモニウム１．０４〜２．００モルを用いることに
より、特に好都合に反応を進めることができる。水酸化
アンモニウム溶液の濃度は、好ましくは２０〜３０重量
％とすることができ、２５重量％とするのが特に好適で
ある。

（ロ）の製造方法は、１段階反応であって、３−アミノ
クロトン酸メチルの必要は皆無である０反応は不活性有
機溶媒の存在下で行われる。低級脂肪族アルコール、特
にエタノールを用いるのが好適である。

（ロ）の製造方法の実現を特徴とする特に好適な形態に
よれば、２−ニトロベンズアルデヒド、アセト酢酸メチ
ル、水酸化アンモニウム水溶液、および不活性有機溶媒
（好ましくはメタノール）の混合液を加圧下で１０１〜
１２０℃に加熱する。一般的には、２．０〜６．０バー
ルの圧力下で実施することができるが、２．０〜３．０
バールが好適である。反応は、非常に短時間内に行われ
、約２〜５時間を要する。

反応混合液の取扱いは非常に簡単に行われる。

１０１〜１２０℃にて数時間で反応が終了した後、反応
混合液を、一般的には０〜５℃に冷却し、沈澱したニフ
ェジピンを濾過また遠心分離により単離し、メタノール
を用いて洗浄する。

このようにして得られた製品は、薬局法の必要条件に適
合し、更に精製を行う必要は皆無である。

本製造方法は、大規模製造に非常に適している。

本発明の利点は、下記のように要約することができる。

Ω０廊と１汲 ハンチ型反応によらない公知の方法においては（すなわ
ち、β−ケトカルボン酸エステルに加えて。

より高価なカルボン酸エナミノエステルをも用いた場合
は）、上記の高価なカルボン醸エナミノエステルなる成
分は、反応開始物質として用いられるエステル全量のま
さに２分の１を占める。したがってハンガリー国特許第
１９２，５４６号明細書記載の方法によれば、アセト酢
酸メチル１モルに対して、３−アミノクロトン酸メチル
１モルが用いられる。

一方、本発明の（イ）の方法によれば、カルボン酸エナ
ミノエステル（３−アミノクロトン酸メチル）は全く用
いないか〔式（ＩＩＣ）の反応開始物質の場合〕、ある
いは、　その量は使用エステル成分の全量の６分の１に
過ぎないか〔式（ＩＩＢ）の反応開始物質の場合〕、全
使用エステル成分の４分の１に過ぎないか〔式（ｎｃ）
の反応開始物質の場合〕のいずれかである。

反応時間は、ハンガリー国特許第１９２，５４６号明細
書記載の方法におけるよりも短い。

上記公知の合成方法の第１段階においては、イリジン誘
導体の生成に１６時間を必要とするのに対し１本発明の
（イ）の方法の反応開始物質は、実際上充分な量が約７
時間以内に、すなわちより急速に生成される（具体的に
は反応トおよび同へを参照のこと）、−蔵入Ｃ１１）で
示される化合物からニフェジピンへの転化には、ハンガ
リー国特許第１９２．５４６号明細書記載の方法の第２
段階（イリジン中間体からニフェジピンへの転化）とほ
ぼ等しい時間を要する。

反応機序が複雑であるにもかかわらず、（イ）の方法に
よる新しい合成経路によって、それ以上の再結晶および
精製段階を必要とせずに、薬剤としての用途に適した高
純度のニフェジピンが非常に高い収量で得られることは
、予見されなかったことであり、驚くべきことである。

負Ｕ段友広 １、　１段階反応である。

２、数時間という極めて短時間に反応が行われる。

３．３−アミノクロトン酸メチルを用いない。

４．非常に高収量である。

５、高純度である。

反応条件下において、アンモニアの使用が望ましくない
副反応を誘導せず、ジアミド構造あるいはモノアミド構
造を有する副生物が生成されないことは予想外のことで
ある。上記の副反応は、大量の過剰アンモニアの存在下
で反応が行ねれる場合でさえ抑制されるのである。

〔実施例〕

以下、実施例に基づき本発明の詳細な説明するが、これ
は１本発明を限定するものではない。

大流盤上 １−メトキシ−１−（２′−ニトロフェニル）　−Ｎ−
（２′−ニトロフェニル）−メチレンメタンアミン３１
５．３ｇ　（１モル）のメタノールＩＱｌｌｌ［液に、
初め、アセト酢酸メチル３４８．３ｇ（３モル）を、次
いで、３−アミノクロトン酸メチル１１５．Ｉｇ（１モ
ル）を加える。反応混合液を３６時間加熱・沸騰させ、
その後これを冷却する。沈澱した生成物を濾取し、吸引
乾燥し、加熱中の酢酸に溶解させ、水を加えて生成物を
沈澱させる。これを濾取し、メタノールを用いて洗浄し
、乾燥させる。このようにして、ニフェジピン５７２ｇ
が得られる。収量は８２．６％、融点は１７２〜１７４
℃である。

このようにして得られた製品を、クロロホルムに溶解さ
せ、ジイソプロピルエーテル含有液に浸した６０枚のキ
ーイルゲルプレートを用いた高性能薄層クロマトグラフ
ィーに２時間通した。クロマ１〜グラフイー像には余分
な（不可解な）着色像は見出されなかった。

反応開始物質の製法は次の通りである。

２−ニトロベンズアルデヒド１５１．１ｇ（１モル）を
メタノール２５０ｍ＋２に溶解させ、酢酸アンｄＩｌニ
ウム８０ｇ（１，０４モル）を撹拌しつつ加える。反応
混合液を、４０℃にて１５分間、次いで室温にて７時間
撹拌する。

反応混合液を冷却し、沈３Ｉ２生成物を濾取し、水を用
いて洗浄、乾燥させる。このようにして、１−メトキシ
−１−（２′−ニトロフェニル）　−Ｎ−（２′−ニト
ロフェニル）−メチレンメタンアミン１５４．５ｇが得
られる。

収量は９８％、融点は１１７〜１１８℃である。

尖凰史又 ■−メトキシー１−　（２′−ニトロフェニル）　−Ｎ
−（２′−ニトロフェニル）−メチレンメタンアミン３
１．．５ｇ　（０，１モル）をメタノール１００ｍ１２
に溶解させる。アセト酢酸メチル４６．４５ｇ（０，４
モル）を加え、更に、当量のアンモニアを含む水酸化ア
ンモニウムを滴加する。

反応混合液を１４時間加熱沸騰させ、次いで冷却する。

沈澱した生成物を濾過し、冷メタノールおよび水を用い
て洗浄し、乾燥させる。このようにして、ニフェジピン
４９．２ｇが得られる。収量は７１％、融点は１７０〜
１７２℃である。

尖五災且 １−メトキシ−１−（２′−ニトロフェニル）　−Ｎ−
（２′−ニトロフェニル）〜メチレンメタンアミン３１
．５ｇ　（０，１モル）をメタノール６８ｍ１２の混合
液に、　初めアセト酢酸メチル４６．４５ｇ（０，４モ
ル）を、　次いでアンモニア１．７ｇ（０，１モル）を
含むアンモニアのメタノール溶液を加える６反応混合液
を、３６時間加熱沸騰させ、次いで冷却する。沈澱した
生成物を濾取し、吸引乾燥し、加熱中の＃酸に溶解させ
、水を加えて生成物を沈澱・濾取し、水を用いて洗浄・
乾燥させる。このようにして、　ニフェジピン５１．２
ｇが得られる。収量は７４％、融点は１７１〜１７５℃
である。

失胤災± １−（２′−ニトロフェニル）−Ｎ、Ｎ−（２′−ニト
ロフェニル）−メチレンメタンジアミン４３３．４ｇ（
１モル）のメタノール１．５Ｑ懸濁液に、アセト酢酸メ
チル５８０．６ｇ（５モル）および３−アミノクロトン
酸メチル１１５．１ｇ（１モル）を撹拌しつつ加える。

反応混合液を４６時間加熱沸騰させ、次いで冷却する。

沈澱した生成物を濾取し、吸引乾燥し、加熱中の酢酸に
溶解させ、水を加えて沈澱させ、濾取・乾燥を行う。

このようにして、ニフェジピン８１０．２ｇが得られる
。

収量は７８．５％、融点は１７３〜１７４℃である。

反応開始物質の製法は次の通りである。

（イ）イソプロパノール５００−に、　初め２−ニトロ
ベンズアルデヒドｔｓｔ、ｉｇ（ｔモル）を、続いて酢
酸アンモニウム８０ｇ（１，０４モル）を加える。反応
混合液を４０℃にて１５分間１次いで室旦にて７時間撹
拌する０反応混合液を冷却し、沈澱生成物を濾取し、水
を用いて洗浄・乾燥させる。このようにして。

１−１−（２′−ニトロフェニル）　−Ｎ、Ｎ−ビス−
（２′−ニトロベンズアルデヒドトロフェニル）−メチ
レンメタンジアミン１４１．６ｇが得られる。収量は９
８％、融点は１２４〜１２７℃である。

（ｏ）　２−ニトロベンズアルデヒド１５．１ｇ（０，
１−Ｔ−／Ｌ／）とメタノール４０ｎ＋ｎの撹拌中の溶
液に、アンモニア１．７ｇ（０，１モル）含有の水酸化
アンモニウム溶液を加える。溶液を室温で２５時間撹拌
し、次いで冷却し、沈澱生成物を濾取し、メタノールを
用いて洗浄し、乾燥させる。このようにして、１−　（
２′−ニトロフェニル）　−Ｎ、Ｎ−ビス−（２′−ニ
トロベンズアルデヒドトロフェニル）−メチレンメタン
ジアミン１３．３ｇが得られる。収量は９２％、融点は
１２３〜１２６℃である。

尖適舅旦 １−（２′−ニトロフェニル）−Ｎ、Ｎ−ビス＝（２′
−ニトロベンズアルデヒドトロフェニル）−メチレンメ
タンジアミン４３．３ｇ　（０，１モル）のメタノール
１４０ｍｊ２懸濁液に、アセト酢酸メチル６９．７ｇ（
０，６モル）および２５％の水酸化アンモニウム溶液８
．７−を、撹拌しつつ加える０反応混合液を４５℃にて
４２時間撹拌し、次いで冷却する。沈澱した生成物を濾
取し、加熱中の酢酸に溶解させ、水を加えて沈澱させ、
乾燥させる。このようにしてニフェジピン７９．０ｇが
得られる。収量は７６％。

融点は１７２〜１７３℃である。

失胤■且 ２−ニトロベンズアルデヒド−イミン三量体９ｇ（０，
０２モル）およびアセト酢酸メチル１４ｇ（０，１２モ
ル）をメタノール２５ｍＱに溶解させる。反応混合液を
２５時間沸騰させつつ撹拌し、次いで冷却する。沈澱し
た結晶を加熱中の酢酸に溶解させ、水を加えて沈澱させ
、冷却し、濾取し、水およびメタノールを用いて洗浄・
乾燥させる。このようにしてニフェジピン１２．４ｇが
得られる。収量は６０％、融点は１７０−１７３℃であ
る。

反応開始物質の製法は次の通りである。

２−ニトロベンズアルデヒド１５．１ｇ（０，１モル）
およびメタノール４０ｍｍの溶液に、アンモニア１．７
ｇ（０，１モル）のメタノール溶液を撹拌しつつ滴加す
る。

反応混合液を室温で２０時間撹拌し、次いで冷却する。

沈澱した生成物を濾取し、メタノールを用いて洗浄し、
乾燥させる。このようにして２−ニトロベンズアルデヒ
ド−イミン三量体１１．３ｇが得られる。

収量は７５．３％、融点は１１７〜１１９℃である。

失凰択ユ １リットル入りガラス反応器に、２−ニトロベンズアル
デヒド６０．４ｇ　（０，４モル）、アセト酢酸メチル
１０２．１ｇ（０，８８モル）、２５％の水酸化アンモ
ニウム水溶液２８．２５ｇ（０，４１５モル）、および
メタノール１５０ａ＋Ｑを秤量添加する。反応器を密閉
し、反応混合液を温度１０１〜１０３℃、圧力２．０〜
２．２バールにて５時間加熱沸騰させる。反応混合液を
０〜５℃に冷却し、沈澱した生成物を濾取し、メタノー
ルを用いて洗浄する。このようにしてニフェジピン１１
０．５ｇが得られる。収量は７９．８％、融点は１７１
．５〜１７５℃である。

薄層クロマトグラフィーによれば、検出し得る副生物は
皆無である。薄層クロマトグラフィーは、キーイルゲル
を塗布した市販のメルク社製薄型プレートを用いて行な
った。クロロホルム、アセトン、および石油エーテルの
３：２：５混合液を用いて薄ＪＦＩクロマトグラフィー
像を展開させた。

より新しい高性能液体クロマトグラフィー分析（１９８
６年１月１日付は発効の米国薬局方第２１巻追補第３版
２０１８ページ参照）によれば、製品のニフェジピン含
量は９８．３９％である。製品の品質は、これ以上精製
しなくても、上記薬局方の必要条件に適合する。

実施例８ 実施例７に記載のとおり工程を進めるが、温度は１２０
℃、圧力は６．０バールとし、３時間反応を行わせる。

このようにしてニフェジピン１１０．７ｇが得られる。

収量は８０．０％、融点は１７２〜１７５℃である。

製品は、更に精製しなくても、米国薬局方第２１巻の必
要条件に適合する。

失流■主 実施例７に記載のとおり工程を進めるが、２−ニトロベ
ンズアルデヒド１−口ベンズアルデヒドは０．４モル、
２５％の水酸化アンモニウム水溶液は０．８モル、　ア
セト酢酸メチルは０．８８モルを用いる。

このようにしてニフエジピン１１１．’４ｇが得られる
。収量は８０．５％、融点は１７２〜１７５℃である。

製品は、更に精製しなくても。

米国薬局方第２１巻の必要条件に適合する。

失許叢皿 実施例７に記載のとおり工程を進めるが、２−ニトロベ
ンズアルデヒドトロベンズアルデヒドは０．４モル、２
５％の水酸化アンモニウム水溶液は０．４１５モル、　
アセト酢酸メチルは１．４０モルを用いる。

このようにしてニフェジピン１１２．１ｇが得られる。

収量は８１％、融点は１７２〜１７５℃である。製品は
、更に精製しなくても、米国薬局方第２１巻の必要条件
に適合する。

叉庭史旦 はうろう引きの２５０リットル入り高圧滅菌器に、２−
ニトロベンズアルデヒド２５ｋｇ（０，１６５キロモル
）、アセト酢酸メチル５３ｋｇ　（０，４５６キロモル
）、２５％の水酸化アンモニウム水溶液１６ｋｇ（０，
２３５キロモル）。

およびメタノール８０１２を秤量添加する。装置を密閉
し、反応混合液を温度ＩＯ１〜１０３℃、圧力を２．０
〜２．２バールとして５時間撹拌する０次いで、反応混
合液を０〜５℃に冷却し、沈澱したニフェジピンを濾過
し、メタノールを用いて洗浄する。このようにしてニフ
ェジピン４４．４ｋｇが得られる。収量は７７．５％で
ある。薄層クロマトグラフィーによれば、１１２品は均
質である。高性能液体クロマトグラフィーによれば、ニ
フェジピン含量は！Ｊ８．２４％である。製品は、更に
精製しなくても、米国薬局方第２１巻の必要条件に適合
する。融点は１７１．５〜１７５℃である。

＠発明者　　ヤーノシュ　イムレ　　ノ＼ンガリー国ｎ ０発　明　者　　エルゼーベト　キック　　ハンガリー
国ユネーエ　ペルトーク　　９ ０発　明　者　　エーヴア　ユデイト　　　ノｈンガリ
ー国タイチ　ネーエ　ユバ　　ツア　６５／べ一−ス ０発　明　者　　アツテイラ　マーンデ　　ノｈンガリ
ー国イ　　　　　　　　　　　ユ　９７７７０発　明　
者　　フリジエシュ　ジョル　　ノ１ンガリー国ゲーニ
ュイ　　　　　　　ツア　６０／ア１１７４　　ブダペ
スト　ホモコシュ　ウツツア１０４１　　ブダペスト　
シゲテイ　ウツツア１０２５　　ブダペスト　テレクヴ
エース　ウラ１０２２　　ブダペスト　エントレ−デイ
　ニジ７／ア

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. （１）（イ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｎは１または３であり、ｎが１である場合、Ｒ
   は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） で示される基を意味し、ｎが３である場合は、水素を意
   味する。） で示される化合物を式 ＣＨ＿３−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯＯＣＨ＿３（III）で
   示されるアセト酢酸メチル、および随意的に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、ｋが１、かつｐがともに０である場合、Ｚは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） で示される基を、ｋが１、かつｐがともに１である場合
   、Ｚは、炭素数が１〜５の直鎖の、または側鎖を有する
   アルカノイルオキシ基、あるいは炭酸イオン、炭化水素
   イオン、または水酸イオンを意味し、ｋが０の場合は、
   いずれかのｐが０であって、他のｐが１である。） で示されるアミノ化合物と不活性溶媒中で反応させるか
   、あるいは、 （ロ）２−ニトロベンズアルデヒド、式（III）で示さ
   れるアセト酢酸メチル、および水酸化アンモニウム水溶
   液を、温度を１０１〜１２０℃、かつ圧力を２．０〜６
   ．０バールとして不活性溶媒の存在下で１段階にて反応
   させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
   （２′−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカル
   ボン酸ジメチルの製造方法。
2. （２）請求項（１）の（イ）において、一般式（II）で
   示される化合物において、ｎが１であり、Ｒが式（ａ）
   で示される場合の化合物、すなわち、式▲数式、化学式
   、表等があります▼（IIＡ） で示される１−メトキシ−１−（２′−ニトロフェニル
   ）−Ｎ−（２′−ニトロフェニル）−メチレンメタンア
   ミンを、反応開始物質として用いる段階を含む請求項（
   １）記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法
   。
3. （３）式（IIＡ）で示される化合物１モルを、アセト酢
   酸メチル３モル、および一般式（IV）で示される化合物
   においてｋ＝１、かつｐがともに０である場合にＺが式
   （ｃ）で示される基である化合物、すなわち３−アミノ
   クロトン酸メチル１モルと反応させる段階を含む請求項
   （２）記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方
   法。
4. （４）アセト酢酸メチルをアンモニアと反応させること
   により、一般式（IV）で示される３−アミノクロトン酸
   メチルをその場で生成させる段階を含む請求項（３）記
   載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法。
5. （５）水酸化アンモニウム水溶液、またはアンモニアの
   メタノール溶液を用いる段階を含む請求項（４）記載の
   １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法。
6. （６）１−メトキシ−１−（２′−ニトロフェニル）−
   Ｎ−（２′−ニトロフェニル）−メチレンメタンアミン
   を単離することなく、アセト酢酸メチルおよび３−アミ
   ノクロトン酸メチルと反応させる段階を含む請求項（２
   ）記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法。
7. （７）不活性溶媒として、メタノールを使用する段階を
   含む請求項（２）ないし（６）のいずれかに記載の１，
   ４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法。
8. （８）温度を−１０℃と＋１２０℃の間として反応を行
   わせる段階を含む請求項（２）ないし（７）のいずれか
   に記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法。
9. （９）温度を５〜１００℃、好ましくは２５〜８０℃と
   して反応を行わせる段階を含む請求項（８）記載の１，
   ４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法。
10. （１０）請求項（１）の（イ）において、一般式（II）
    で示される化合物において、ｎが１であり、Ｒが式（ｂ
    ）の基である場合の化合物、すなわち、式▲数式、化学
    式、表等があります▼（IIＢ） で示される１−（２′−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ′−
    ビス−（２′−ニトロフェニル）−メチレンメタンジア
    ミンを、反応開始物として用いる段階を含む請求項（１
    ）記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法。
11. （１１）式（IIＢ）で示される化合物１モル、アセト酢
    酸メチル５モル、および一般式（IV）で示される化合物
    において、ｋ＝１、かつｐがともに０である場合にＺが
    式（ｃ）で示される基である化合物、すなわち３−アミ
    ノ−クロトン酸メチル１モルと反応させる段階を含む請
    求項（１０）記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の
    製造方法。
12. （１２）アセト酢酸メチルをアンモニアと反応させるこ
    とにより、３−アミノクロトン酸メチルをその場で生成
    させる段階を含む請求項（１１）記載の１，４−ジヒド
    ロピリジン誘導体の製造方法。
13. （１３）水酸化アンモニウム水溶液、またはアンモニア
    のメタノール溶液を用いる段階を含む請求項（１２）記
    載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法。
14. （１４）式（IIＢ）で示される化合物を、単離すること
    なく、アセト酢酸メチルおよび３−アミノクロトン酸メ
    チルと反応させる段階を含む請求項（１０）記載の１，
    ４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法。
15. （１５）低級脂肪族アルコール、好ましくはメタノール
    またはイソプロパノール中で反応させる段階を含む請求
    項（１０）ないし（１４）のいずれかに記載の１，４−
    ジヒドロピリジン誘導体の製造方法。
16. （１６）温度を−１０℃と＋１２０℃の間として反応さ
    せる段階を含む請求項（１０）ないし（１５）のいずれ
    かに記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法
    。
17. （１７）温度を５〜１００℃、好ましくは２５〜８０℃
    として反応させる段階を含む請求項（１６）記載の１，
    ４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法。
18. （１８）請求項（１）の（イ）において、一般式（II）
    で示される化合物においてｎが３であり、Ｒが水素であ
    る場合の化合物、すなわち、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIＣ） で示される２−ニトロベンズアルドイミン三量体を、反
    応開始物質として用いる段階を含む請求項（１）記載の
    １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法。
19. （１９）式（IIＣ）で示される化合物１モルを、アセト
    酢酸メチル６モルと反応させる段階を含む請求項（１８
    ）記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法。
20. （２０）不活性溶媒として、メタノールを使用する段階
    を含む請求項（１９）記載の１，４−ジヒドロピリジン
    誘導体の製造方法。
21. （２１）式（IIＣ）で示される化合物を、単離すること
    なく、アセト酢酸メチルと反応させる段階を含む請求項
    （１８）ないし（２０）のいずれかに記載の１，４−ジ
    ヒドロピリジン誘導体の製造方法。
22. （２２）温度を−１０℃と＋１２０℃の間として反応を
    行わせる段階を含む請求項（１８）ないし（２１）のい
    ずれかに記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造
    方法。
23. （２３）温度を５〜１００℃、好ましくは２５〜８０℃
    として反応を行わせる段階を含む請求項（２２）記載の
    １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法。
24. （２４）請求項（１）の（ロ）において、温度を１００
    〜１０５℃、かつ圧力を２．０〜２．５バールとして反
    応を行わせる段階を含む請求項（１）記載の１，４−ジ
    ヒドロピリジン誘導体の製造方法。
25. （２５）２０〜３０重量％の水酸化アンモニウム水溶液
    を用いる段階を含む請求項（２３）または（２４）記載
    の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法。
26. （２６）２５重量％の水酸化アンモニウム溶液を用いる
    段階を含む請求項（２５）記載の１，４−ジヒドロピリ
    ジン誘導体の製造方法。
27. （２７）２−ニトロベンズアルデヒド１モルに対して、
    アセト酢酸メチル２〜４モル、および水酸化アンモニウ
    ム水溶液１〜３モルを用いる段階を含む請求項（２４）
    ないし（２６）のいずれかに記載の１，４−ジヒドロピ
    リジン誘導体の製造方法。
28. （２８）２−ニトロベンズアルデヒド１モルに対して、
    アセト酢酸メチル２．２〜３．５モルおよび水酸化アン
    モニウム水溶液１．０４〜２．００モルを用いる段階を
    含む請求項（２７）記載の１，４−ジヒドロピリジン誘
    導体の製造方法。
29. （２９）反応を２〜５時間行わせる段階を含む請求項（
    ２４）ないし（２８）のいずれかに記載の１，４−ジヒ
    ドロピリジン誘導体の製造方法。
30. （３０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｎは１または３であり、ｎが１である場合、Ｒ
    は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） および式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） で示される基の１つを意味し、ｎが３である場合は水素
    を意味する）。 で示される化合物。
31. （３１）（Ａ）一般式（II）で示される化合物（式中、
    ｎは１であり、Ｒは式（ａ）で示される基を意味する。 ）の製造を目的として、２−ニトロベンズアルデヒドを
    一般式 Ｒ＿１−ＣＯＯＮＨ＿４ （式中、Ｒ＿１は、水素、あるいは炭素数１〜４のアル
    キル基を意味する。） で示されるアンモニウム塩およびメタノールと反応させ
    る段階が含まれ、あるいは、 （Ｂ）一般式（II）で示される化合物（式中、ｎは１で
    あり、Ｒは式（ｂ）で示される基を意味する。）の製造
    を目的として、２−ニトロベンズアルデヒドを、一般式 Ｒ＿１−ＣＯＯＮＨ＿４ （式中、Ｒ＿１は上記のとおり） で示されるアンモニウム塩または水酸化アンモニウムと
    反応させる段階が含まれ、あるいは（Ｃ）一般式（II）
    で示される化合物（式中、ｎは３であり、Ｒは水素を意
    味する。）の製造を目的として、２−ニトロベンズアル
    デヒドを不活性溶媒中でアンモニアと反応させる段階が
    含まれ、かつ、所望の場合は、上記のごとくして得られ
    た一般式（II）で示される化合物を反応混合物から単離
    する段階が含まれる一般式（II）で示される化合物（式
    中、ｎおよびＲは、請求項（３０）の記載のとおり）の
    製造方法。