CN103204814A - 硝苯地平的制备及其杂质分离方法与应用 - Google Patents

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王晓东
黄素萍
时敏
曹政
屠永锐
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Abstract

本发明提供了一种硝苯地平的制备方法，包括邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和碳酸氢铵在甲醇中环合和精制等步骤。并确证了硝苯地平制备中杂质的化学结构，该杂质的化学名为6-甲基-2,4-二（2-硝基苯基）-1,2,3,4-四氢吡啶-5-甲酸甲酯，本发明提供了其制备方法。该杂质可以作为对照品，用以检测硝苯地平中相应的杂质，并在硝苯地平制备中对该杂质进行控制，可以有效地确保硝苯地平的纯度。有较大的工业化应用价值。

Description

硝苯地平的制备及其杂质分离方法与应用
本发明专利申请是发明专利申请号201010272773.7，发明创造名称：硝苯地平的制备及其杂质分离方法与应用；申请日：2010.09.02专利申请的分案申请。
技术领域：
本发明涉及药物的制备方法，具体涉及一种钙离子拮抗剂硝苯地平的制备及其杂质分离方法与应用。
背景技术：
硝苯地平（nifedipine，化学式Ⅰ），化学名：2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯，属于钙离子拮抗剂类降压药。它能直接松驰血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，提高心肌对缺血的耐受性，同时能扩张周围小动脉，降低外周血管阻力，从而使血压降低，该药也是治疗心绞痛的一种新药，疗效好、副作用小。
Figure BDA00003051891700011
硝苯地平原生产工艺如下：按1︰2.9︰6.54摩尔的比例向反应釜中投入邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和甲醇，升温至60-70℃，滴加氨水（相当于4.14当量的氨），滴加完毕加热回流4小时。搅拌冷却至10℃-20℃过滤，并用甲醇漂洗，得黄色固体即为硝苯地平粗品。精致后得到产品，硝苯地平HPLC纯度为99.586%。
按照ICH（人用药品注册技术标准国际协调会）要求，原料药中的单个杂质量如超过0.05%，应需要报告；单个杂质量如超过0.1%，就需要进行确证；单个杂质量如超过0.15%，则需要有安全性数据支持。2009年本发明人从上述方法进行硝苯地平的生产中观察到：在分析硝苯地平有关物质HPLC图谱中，于相对保留时间0.80的位置，出现一个未知杂质（定名为X），其中部分生产批次中，杂质X的含量超过了0.05%，在0.05%-0.1%之间。而该杂质X在CP（中国药典）、BP（英国药典）、USP（美国药典）、JP（日本国药典）等药典标准中并未有专门的论述和规定的限度。
为提高硝苯地平的纯度，需要对硝苯地平的制备进行改进，以控制杂质X，并对杂质X进行确证，提高产品的质量。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于改进硝苯地平的制备方法，控制杂质X，并对其进行结构确证。
本发明提供了一种硝苯地平制备方法，如下式表示：
Figure BDA00003051891700031
本发明方法包括下列步骤：
（1）环合：按1︰2.9︰6.54摩尔的比例向反应釜中投入邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和甲醇，升温至60-70℃，保温搅拌30-45分钟，保温毕分批投入4.14当量的碳酸氢铵，全部投完后加热回流4小时进行环合反应。反应毕，搅拌冷却反应物至20℃-25℃过滤，弃滤液，固体用甲醇漂洗，得黄色固体即为硝苯地平粗品。
（2）精制：硝苯地平粗品用乙醇及活性炭，粗品（湿）︰95%乙醇︰活性炭=1︰（5.2～5.8）︰0.01（重量比）,优选1︰5.5︰0.01（重量比），加热回流30～60分钟，趁热过滤，滤液冷却至3-8℃，优选4-6℃，抽滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，晾干，得到硝苯地平结晶产品。
本发明人对工艺过程中硝苯地平环合的醛酯缩合时间和冷却过滤温度这两步操作进行了改进，即醛酯缩合时间为30-45分钟、冷却温度为20℃-25℃，根据上述方法制得的硝苯地平，其杂质X的含量不超过0.02%，达到了本发明的目的。
为了确立这两个关键影响因素的限度，本发明人对此做了很多次正交实验；硝苯地平中杂质X的含量采用HPLC面积归一化法测定含量，部分正交实验结果数据举例见表1：
表1醛酯缩合时间及冷却温度对杂质X含量的影响结果对应表
Figure BDA00003051891700041
从上表可以确定，醛酯缩合时间及冷却温度与杂质X的含量呈一定的比例关系：醛酯缩合时间越长、冷却温度越高则杂质X的含量越低。当醛酯缩合时间为30-45分钟、冷却温度为20℃-25℃时，可控制硝苯地平中杂质X的含量低于0.02%。
本发明人通过了多次相关实验，才确立了本发明的制备方法。
选择碳酸氢铵固体为硝苯地平中胺的来源，优点：一方面是运输及投料方便，另一方面便于计量，生产控制较为精确稳定。本发明的制备方法可以稳定的生产出符合2010版药典（杂质A、B均不得过0.1%，其他单一杂质不得过0.2%，总杂质不得过0.5%）要求的硝苯地平。
本发明另一目的提供了硝苯地平制备中杂质X的制备方法：
将15.1g邻硝基苯甲醛和5.8g乙酰乙酸甲酯溶于70mL95%乙醇中，边搅拌边滴加7.8mL25%的氨水，滴完室温搅拌24小时。减压蒸去大部分溶剂，剩余物为化合物X和乙醇的混合物，共约8.5g，滤出化合物X，并用95%乙醇重结晶，得浅黄色固体约2.3g，即为杂质X。
本发明又一目的是提供了硝苯地平制备中杂质X的结构确证：本发明人对杂质X进行（HRMS、1H NMR、13C NMR、HSQC、HMBC、COSY、DEPT）测试，结果如下：
（1）、高分辨质谱测得其分子量为399.1312([M+H]+)，元素分析测得其元素组成为C19H18N4O6。
（2）、由氢谱和碳谱可知，与硝苯地平相比，主要变化在于：
①高场区少了1个甲基和甲氧基，多了1个-CH-；说明该化合物结构中只有1个乙酰乙酸甲酯参与了反应；
②低场区多了4个芳氢质子和1个-NH-；
③结合HRMS结果，推测结构中应有2个取代芳环，再结合文献反应机理，推测应为2分子邻硝基苯甲醛与1分子乙酰乙酸甲酯及2分子氨反应的产物。
（3）、由COSY谱可知：5.57-3.32-4.97ppm的3个质子有相关关系，其中5.57、4.93ppm的质子为2个次甲基质子，而3.32ppm为1个-NH-，即本品中存在-CH-NH-CH-片断。
（4）、杂质X分子式为C19H18N4O6，不饱和度为13，其中2个硝基苯有10个不饱和度，2个双键（-C=O、-C=C-）占2个不饱和度，剩下的1个不饱和度应由环引起，即本品中存在1个环状结构。
（5）、综合上述结果，推测杂质X的可能结构如下：
Figure BDA00003051891700061
杂质X
化学名为：6-甲基-2,4-二（2-硝基苯基）-1,2,3,4-四氢吡啶-5-甲酸甲酯
在未得到其单晶数据前，本发明人通过MS及2D-NMR数据来证实上述杂质X结构的合理性：
①.MS中存在m/z249峰，此为逆D-A反应碎片：
Figure BDA00003051891700062
②.杂质X的质子和C信号归属如下：
Figure BDA00003051891700063
表2杂质X的氢谱1H NMR测定结果
Figure BDA00003051891700064
Figure BDA00003051891700071
表3杂质X的碳谱13C NMR测定结果
Figure BDA00003051891700072
Figure BDA00003051891700081
本发明还有一个目的提供了硝苯地平制备中所述杂质X的应用。杂质X可以作为对照品，用以检测硝苯地平中相应的杂质，并在硝苯地平制备中对该杂质进行控制，可以有效地确保硝苯地平的纯度。
说明书附图
图1杂质X的1H NMR测试图谱；
图2杂质X的13C NMR测试图谱；
图3杂质X的HSQC测试图谱；
图4杂质X的HMBC测试图谱；
图5杂质X的COSY测试图谱；
图6杂质X的DEPT测试图谱。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为本发明的限制。
实施例1.硝苯地平制备
在500mL四颈瓶中加入134g乙酰乙酸甲酯和120g甲醇，搅拌下投入60g邻硝基苯甲醛，升温至60-70℃，保温搅拌30分钟。保温毕分批投入49.6g碳酸氢铵，搅拌半小时后再加热回流4小时。反应物搅拌冷却至20℃过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，得105g黄色固体即为硝苯地平粗品。
在1000mL四颈瓶中投入上述105g硝苯地平粗品、577.5g95%乙醇以及1.1g活性炭，加热回流30分钟，趁热过滤，滤液冷却至5℃，抽滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，晾干，得到86g硝苯地平结晶产品，硝苯地平HPLC纯度为99.745%，杂质X含量为0.017%。
实施例2.硝苯地平制备
在500mL四颈瓶中加入134g乙酰乙酸甲酯和120g甲醇，搅拌下投入60g邻硝基苯甲醛，升温至60-70℃，保温搅拌30分钟。保温毕分批投入49.6g碳酸氢铵，搅拌半小时后再加热回流4小时。反应物搅拌冷却至12℃过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，得110g黄色固体即为硝苯地平粗品。
在1000mL四颈瓶中投入上述110g硝苯地平粗品、605g95%乙醇以及1.1g活性炭，加热回流30分钟，趁热过滤，滤液冷却至5℃，抽滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，晾干，得到89g硝苯地平结晶产品，硝苯地平HPLC纯度为99.599%，杂质X含量为0.089%。
实施例3.杂质X的制备
将15.1g邻硝基苯甲醛和5.8g乙酰乙酸甲酯溶于70mL95%乙醇中，边搅拌边滴加7.8mL25%的氨水，滴完室温搅拌24小时。减压蒸去大部分溶剂，剩余物为化合物X和乙醇的混合物，共8.5g，滤出化合物X，并用95%乙醇重结晶，得浅黄色固体约2.3g，即为杂质X，即6-甲基-2,4-二（2-硝基苯基）-1,2,3,4-四氢吡啶-5-甲酸甲酯。熔点202—203℃，其HPLC纯度为98.582%。
附1:实施例1-3硝苯地平的HPLC色谱条件
色谱柱：C18，4.6×250mm，5μm
流动相：甲醇︰水=6︰5
检测波长：235nm
流速：1.0mL/min
柱温：30℃
进样量：20μL
附2:实施例3杂质X的氢谱1H NMR及碳谱13C NMR测定结果
表1杂质X的氢谱1H NMR测定结果
Figure BDA00003051891700111
表2杂质X的碳谱13C NMR测定结果
Figure BDA00003051891700121
Figure BDA00003051891700131

Claims (3)

1.一种硝苯地平制备中分离的杂质6-甲基-2,4-二（2-硝基苯基）-1,2,3,4-四氢吡啶-5-甲酸甲酯，结构如下：
Figure FDA00003051891600011
所述杂质的1H NMR测定结果：
Figure FDA00003051891600012
Figure FDA00003051891600021
；
所述杂质的13C NMR测定结果：
Figure FDA00003051891600022
Figure FDA00003051891600031
。
2.制备如权利要求1所述杂质6-甲基-2,4-二（2-硝基苯基）-1,2,3,4-四氢吡啶-5-甲酸甲酯的方法，其特征在于，该方法为：
将15.1g邻硝基苯甲醛和5.8g乙酰乙酸甲酯溶于70mL95%乙醇中，边搅拌边滴加7.8mL25%的氨水，滴完室温搅拌24小时；减压蒸去大部分溶剂，剩余物为化合物X和少量乙醇的混合物，滤出化合物X，并用95%乙醇重结晶，得浅黄色固体约2.3g，即为杂质6-甲基-2,4-二（2-硝基苯基）-1,2,3,4-四氢吡啶-5-甲酸甲酯。
3.如权利要求1所述杂质6-甲基-2,4-二（2-硝基苯基）-1,2,3,4-四氢吡啶-5-甲酸甲酯作为对照品，在检测硝苯地平相应杂质中的应用。
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