CN114478571B - 一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的制备方法、苯磺酸氨氯地平中杂质的检测方法 - Google Patents

一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的制备方法、苯磺酸氨氯地平中杂质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的制备方法、苯磺酸氨氯地平的质量分析方法，属于医药化学技术领域。本发明采用惰性气体保护的方法对苯磺酸氨氯地平进行降解，能够最大程度地降解氨氯地平热，同时采用柱色谱分离和纯化五个降解产物，能够得到高纯度的单一杂质化合物(五种降解产物的纯度均≥98％)，以便用于苯磺酸氨氯地平的质量研究，对于苯磺酸氨氯地平的临床用药安全提供重要的指导意义。

Description

一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的制备方法、苯磺酸氨氯地平 中杂质的检测方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的制备方法、苯磺酸氨氯地平中杂质的检测方法。
背景技术
苯磺酸氨氯地平(Amlodipine Besylate)为美国辉瑞公司于20世纪90年代开发的第三代1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂，商品名为络活喜(Norvasc)，化学名为：2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-3-乙氧甲酰基-5-甲氧甲酰基-6-甲基-1,4-二氢吡啶苯磺酸盐，结构式如式1所示：
苯磺酸氨氯地平主要用于治疗心血管类疾病如心绞痛、高血压和充血性心肌停博的长期钙通道阻滞剂，是美国FDA心肾顾问委员会一致推荐的用于治疗高血压的药物。
现有技术(A.SivaLakshmiDevi,Y.SrinivasaRao,M.Satish,G.Jyothi,K.BabuRaoandT.Omdutt1.Structureelucidationofthermaldegradationproductsofamlodipine.MagneticResonanceInChemistry,2007,45,688-691.)报道了氨氯地平在热降解过程中产生的三个环化杂质，杂质的结构如式2～4所示：
然而，该方法得到的杂质纯度低(85～90％)，不利于苯磺酸氨氯地平的质量研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的制备方法、苯磺酸氨氯地平中杂质的检测方法，能够得到高纯度的单一杂质化合物，以便用于苯磺酸氨氯地平的质量研究。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的制备方法，包括以下步骤：
在氮气氛围中，将苯磺酸氨氯地平进行热降解，得到降解产物；
将所述降解产物进行柱色谱分离，得到不同降解杂质的粗品；
将所述不同降解杂质的粗品分别进行纯化，得到苯磺酸氨氯地平降解杂质；
所述苯磺酸氨氯地平降解杂质具有式I～V所示结构：
优选的，所述热降解的温度为80～180℃，时间为0.5～48h。
优选的，所述柱色谱分离所用流动相包括：第一流动相：0.02mol/L乙酸铵水溶液；第二流动相：甲醇；所述柱色谱分离的洗脱方式为梯度洗脱，所述梯度洗脱的程序为：0min，第一流动相65％，第二流动相35％；12min，第一流动相65％，第二流动相35％；30min，第一流动相55％，第二流动相45％；40min，第一流动相55％，第二流动相45％；41min，第一流动相65％，第二流动相35％；60min，第一流动相65％，第二流动相35％。
优选的，所述柱色谱分离的条件包括：流速：35mL/min；进样量：2mL；柱温：室温；波长：237nm；色谱柱C1830mm×250mm，5μm。
优选的，所述柱色谱分离后，还包括：收集相对保留时间25～27min的液体，依次进行第一冻干和第一除盐，得到包含式V所示结构的降解杂质的第一杂质粗品；收集相对保留时间20～23min的液体，依次进行第二冻干和第二除盐，得到包含式III所示结构的降解杂质的第二杂质粗品；收集相对保留时间15～17min的液体，依次进行第三冻干和第三除盐，得到包含式II所示结构的降解杂质的第三杂质粗品；收集相对保留时间12～13min的液体，依次进行第四冻干和第四除盐，得到包含式I所示结构的降解杂质的第四杂质粗品；收集相对保留时间8～9min的液体，依次进行第五冻干和第五除盐，得到包含式IV所示结构的降解杂质的第五杂质粗品。
优选的，所述第一杂质粗品的纯化方法包括：将所述第一杂质粗品与甲基叔丁基醚混合，加热纯化后，将所得纯化物依次进行降温、抽滤和干燥，得到式V所示结构的降解杂质；
所述第二杂质粗品的纯化方法包括：将所述第二杂质粗品、甲基叔丁基醚和正己烷混合，加热纯化后，将所得纯化物依次进行降温、抽滤和干燥，得到式III所示结构的降解杂质；
所述第三杂质粗品的纯化方法包括：将所述第三杂质粗品和乙酸乙酯混合，加热至回流溶清，将所得纯化物依次进行降温析晶、抽滤和干燥，得到式II所示结构的降解杂质；或者将所述第三杂质粗品和甲基叔丁基醚混合，加热纯化后，将所得纯化物依次进行降温析晶、抽滤和干燥，得到式II所示结构的降解杂质；
所述第四杂质粗品的纯化方法包括：将所述第四杂质粗品和乙酸乙酯混合，加热纯化后，将所得纯化物依次进行降温、抽滤和干燥，得到式I所示结构的降解杂质；
所述第五杂质粗品的纯化方法包括：将第五杂质粗品和正己烷混合，加热纯化后，将所得纯化物依次进行降温、抽滤和干燥，得到式IV所示结构的降解杂质。
本发明提供了一种苯磺酸氨氯地平中杂质的检测方法，包括以下步骤：
将上述技术方案所述制备方法制备得到的五种苯磺酸氨氯地平降解杂质的混合物作为标准品，将标准品、苯磺酸氨氯地平与稀释剂混合，将所得混合样品溶液进行液相色谱检测，得到混合样的谱图；
按照所述混合样品的检测条件，将苯磺酸氨氯地平样品与稀释剂混合，将所得样品溶液进行液相色谱检测，得到苯磺酸氨氯地平样品谱图；
将所述混合样的谱图与苯磺酸氨氯地平样品谱图进行对比，判断苯磺酸氨氯地平中杂质的含量。
优选的，所述液相色谱检测所用流动相包括：第一相：三乙胺-磷酸水溶液，pH值为3.0；第二相：乙腈；第三相：甲醇；所述稀释剂为第一相、第二相和第三相的混合物，所述稀释剂中第一相、第二相和第三相的体积比为50:15:35；所述标准品溶液和样品溶液的浓度为1mg/mL。
优选的，所述液相色谱的洗脱方式为梯度洗脱，所述梯度洗脱的程序为：0min，第一相50％，第二相15％，第三相35％；15min，第一相50％，第二相40％，第三相10％；30min，第一相20％，第二相60％，第三相20％；35min，第一相20％，第二相60％，第三相20％；50min，第一相0％，第二相100％，第三相0％；51min，第一相50％，第二相15％，第三相35％；60min，第一相50％，第二相15％，第三相35％。
优选的，所述液相色谱检测的条件包括：色谱柱：OMNI C18，250×4.6mm，5μm；检测波长：237nm；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样量：20μL。
本发明提供了一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的制备方法，本发明采用惰性气体保护的方法对苯磺酸氨氯地平进行降解，防止氧化杂质产生，能够最大程度地降解氨氯地平，同时采用柱色谱分离和纯化五个降解产物，能够得到高纯度的单一杂质化合物(五种降解产物的纯度均≥98％)，以便用于苯磺酸氨氯地平的质量研究，对于苯磺酸氨氯地平的临床用药安全提供重要的指导意义。
本发明将所制备的五种高纯度降解杂质作为标准品用于分析苯磺酸氨氯地平样品的质量，能够实现对苯磺酸氨氯地平样品的质量控制。
进一步的，采用本发明的分离条件和纯化方法对降解产物进行精制，能够高效得到五种高纯度的降解产物。
附图说明
图1为式V所示结构的USP杂质K的核磁谱图；
图2为式III所示结构的化合物的核磁谱图；
图3为式II所示结构的AMLDEG-III的核磁谱图；
图4为式I所示结构的AMLDEG-II的核磁谱图；
图5为式IV所示结构的化合物的核磁谱图；
图6为式V所示结构的USP杂质K的纯度谱图；
图7为式III所示结构的化合物的纯度谱图；
图8为式II所示结构的AMLDEG-III的纯度谱图；
图9为式I所示结构的AMLDEG-II的纯度谱图；
图10为式IV所示结构的化合物的纯度谱图；
图11为苯磺酸氨氯地平与标准品混合样的色谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的制备方法，包括以下步骤：
在氮气氛围中，将苯磺酸氨氯地平进行热降解，得到降解产物；
将所述降解产物进行柱色谱分离，得到不同降解杂质的粗品；
将所述不同降解杂质的粗品分别进行纯化，得到苯磺酸氨氯地平降解杂质；
所述苯磺酸氨氯地平降解杂质具有式I～V所示结构：
在本发明中，若无特殊说明，所需制备原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明在氮气氛围中，将苯磺酸氨氯地平进行热降解，得到降解产物。本发明对所述苯磺酸氨氯地平的来源没有特殊的限定，本领域熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述热降解的温度优选为80～180℃，更优选为110～120℃；时间优选为0.5～48h，更优选为24～36h。
完成所述热降解后，本发明不进行后处理，直接得到降解产物。
得到降解产物后，本发明将所述降解产物进行柱色谱分离，得到不同降解杂质的粗品。在本发明中，所述柱色谱分离所用流动相优选包括：第一流动相：0.02mol/L乙酸铵水溶液；第二流动相：甲醇；所述柱色谱分离的洗脱方式优选为梯度洗脱，所述梯度洗脱的程序优选为：0min，第一流动相65％，第二流动相35％；12min，第一流动相65％，第二流动相35％；30min，第一流动相55％，第二流动相45％；40min，第一流动相55％，第二流动相45％；41min，第一流动相65％，第二流动相35％；60min，第一流动相65％，第二流动相35％。
在本发明中，所述柱色谱分离的条件优选还包括：流速：35mL/min；进样量：2mL；柱温：室温；波长：237nm；色谱柱C1830mm×250mm，5μm。本发明对所述柱色谱分离所用仪器没有特殊的限定，本领域熟知的能够满足上述条件的柱色谱分离用仪器均可。
在本发明中，所述柱色谱分离后，优选还包括：收集相对保留时间25～27min的液体，依次进行第一冻干和第一除盐，得到包含式V所示结构的降解杂质的第一杂质粗品；收集相对保留时间20～23min的液体，依次进行第二冻干和第二除盐，得到包含式III所示结构的降解杂质的第二杂质粗品；收集相对保留时间15～17min的液体，依次进行第三冻干和第三除盐，得到包含式II所示结构的降解杂质的第三杂质粗品；收集相对保留时间12～13min的液体，依次进行第四冻干和第四除盐，得到包含式I所示结构的降解杂质的第四杂质粗品；收集相对保留时间8～9min的液体，依次进行第五冻干和第五除盐，得到包含式IV所示结构的降解杂质的第五杂质粗品。
本发明通过每个冻干步骤除去对应每个时间阶段所收集液体中的溶剂。
在本发明中，所述第一除盐、第二除盐、第三除盐、第四除盐和第五除盐的方法优选为将每个冻干步骤所得产物采用二氯甲烷溶解后，过滤，除去盐。本发明对所述二氯甲烷的用量没有特殊的限定，能够将冻干产物充分溶解即可。本发明对所述过滤的具体过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的方法进行即可。
得到不同降解杂质的粗品后，本发明将所述不同降解杂质的粗品分别进行纯化，得到苯磺酸氨氯地平降解杂质。
在本发明中，所述不同降解杂质的粗品优选包括第一杂质粗品、第二杂质粗品、第三杂质粗品、第四杂质粗品和第五杂质粗品。
在本发明中，所述第一杂质粗品的纯化方法优选包括：将所述第一杂质粗品与甲基叔丁基醚混合，加热纯化后，将所得纯化物依次进行降温、抽滤和干燥，得到式V所示结构的降解杂质。在本发明中，所述第一杂质粗品与甲基叔丁基醚的用量比优选为8.3g:40mL。在本发明中，所述加热纯化的温度优选为30～60℃，时间优选为1h。
在本发明中，所述降温优选为降至室温，本发明对所述降温的速率没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可；本发明对所述抽滤和干燥的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述第二杂质粗品的纯化方法优选包括：将所述第二杂质粗品、甲基叔丁基醚和正己烷混合，加热纯化后，将所得纯化物依次进行降温、抽滤和干燥，得到式III所示结构的降解杂质。在本发明中，所述第二杂质粗品、甲基叔丁基醚和正己烷的用量比优选为3.1g:15mL:3mL；所述加热纯化的温度优选为30～65℃，时间优选为1h。在本发明中，所述降温优选为降至室温，本发明对所述降温的速率没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可；本发明对所述抽滤和干燥的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述第三杂质粗品的纯化方法优选包括：将所述第三杂质粗品和乙酸乙酯混合，加热至回流溶清，将所得纯化物依次进行降温析晶、抽滤和干燥，得到式II所示结构的降解杂质。在本发明中，所述第三杂质粗品与乙酸乙酯的用量比优选为8.8g:24mL；本发明对所述加热至回流溶清的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程实现回流溶清即可。在本发明中，所述降温优选降温至0～25℃，本发明对所述降温的速率没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可；所述析晶的时间优选为2h；本发明对所述抽滤和干燥的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。
作为本发明的另一个方案，所述第三杂质粗品的纯化方法优选包括将所述第三杂质粗品和甲基叔丁基醚混合，加热纯化后，将所得纯化物依次进行降温析晶、抽滤和干燥，得到式II所示结构的降解杂质。在本发明中，所述第三杂质粗品与甲基叔丁基醚的用量比优选为5.0g:30mL；所述加热纯化的温度优选为30～60℃，时间优选为1h。在本发明中，所述降温优选降温至0～25℃，本发明对所述降温的速率没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可；所述析晶的时间优选为2h；本发明对所述抽滤和干燥的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述第四杂质粗品的纯化方法优选包括：将所述第四杂质粗品和乙酸乙酯混合，加热纯化后，将所得纯化物依次进行降温、抽滤和干燥，得到式I所示结构的降解杂质。在本发明中，所述第四杂质粗品和乙酸乙酯的用量比优选为1.9g:10mL；所述加热纯化的温度优选为30～80℃，时间优选为1h。在本发明中，所述降温优选为降至室温，本发明对所述降温的速率没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可；本发明对所述抽滤和干燥的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述第五杂质粗品的纯化方法优选包括：将第五杂质粗品和正己烷混合，加热纯化后，将所得纯化物依次进行降温、抽滤和干燥，得到式IV所示结构的降解杂质。在本发明中，所述第五杂质粗品与正己烷的用量比优选为2.6g:15mL，所述加热纯化的温度优选为30～70℃，时间优选为1h。在本发明中，所述降温优选为降至室温，本发明对所述降温的速率没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可；本发明对所述抽滤和干燥的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述式I(记为AMLDEG-II)、/>式II(记为AMLDEG-III)、/>式III、/>式IV和/>式V(USP杂质K)。
本发明提供了一种苯磺酸氨氯地平中杂质的检测方法，包括以下步骤：
将上述技术方案所述制备方法制备得到的五种苯磺酸氨氯地平降解杂质的混合物作为标准品，将标准品、苯磺酸氨氯地平与稀释剂混合，将所得混合样品溶液进行液相色谱检测，得到混合样的谱图；
按照所述混合样品的检测条件，将苯磺酸氨氯地平样品与稀释剂混合，将所得样品溶液进行液相色谱检测，得到苯磺酸氨氯地平样品谱图；
将所述混合样的谱图与苯磺酸氨氯地平样品谱图进行对比，判断苯磺酸氨氯地平中杂质的含量。
本发明将上述技术方案所述制备方法制备得到的五种苯磺酸氨氯地平降解杂质的混合物作为标准品，将标准品、苯磺酸氨氯地平与稀释剂混合，将所得混合样品溶液进行液相色谱检测，得到混合样的谱图。在本发明中，所述液相色谱检测所用流动相优选包括：第一相：三乙胺-磷酸水溶液，pH值为3.0；第二相：乙腈；第三相：甲醇；所述第一相的制备方法优选为取三乙胺7.0mL，加水至1000mL，用磷酸调节pH为3.0。
在本发明中，所述稀释剂优选为第一相、第二相和第三相的混合物，所述稀释剂中第一相、第二相和第三相的体积比优选为50:15:35；所述标准品溶液的浓度优选为1mg/mL。本发明对所述标准品与稀释剂混合的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程得到混合均匀的标准品溶液即可。
在本发明中，所述液相色谱的洗脱方式优选为梯度洗脱，所述梯度洗脱的程序优选为：0min，第一相50％，第二相15％，第三相35％；15min，第一相50％，第二相40％，第三相10％；30min，第一相20％，第二相60％，第三相20％；35min，第一相20％，第二相60％，第三相20％；50min，第一相0％，第二相100％，第三相0％；51min，第一相50％，第二相15％，第三相35％；60min，第一相50％，第二相15％，第三相35％。
在本发明中，所述液相色谱检测的条件优选包括：色谱柱：OMNI C18，250×4.6mm，5μm；检测波长：237nm；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样量：20μL。
得到混合样的谱图后，本发明按照所述混合样品的检测条件，将苯磺酸氨氯地平样品与稀释剂混合，将所得样品溶液进行液相色谱检测，得到苯磺酸氨氯地平样品谱图。在本发明中，所述样品溶液的浓度优选为1mg/mL；将所述样品溶液进行液相色谱检测的条件优选与上述标准品的液相检测过程相同，在此不再赘述。
得到苯磺酸氨氯地平样品谱图后，本发明将所述混合样的谱图与苯磺酸氨氯地平样品谱图进行对比，判断苯磺酸氨氯地平中杂质的含量。本发明对所述判断苯磺酸氨氯地平中杂质的含量的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行比对即可。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
取氨氯地平50g，加入至250mL反应瓶中，氮气流条件下，加热至110℃，保温反应24h，将所得降解产物进行柱色谱分离，柱色谱分离的条件为：
色谱柱C1830mm×250mm，5μm；流速：35mL/min；进样量：2mL；柱温：室温；波长：237nm；
流动相A：0.02mol/L乙酸铵水溶液；流动相B：甲醇；
梯度洗脱程序见表1：
表1柱色谱分离梯度洗脱程序
收集相对保留时间25～27min的液体，冻干，加入二氯甲烷溶解后，过滤，得到第一杂质粗品(含有USP杂质K)8.3g；
收集相对保留时间20～23min的液体，冻干，加入二氯甲烷溶解后，过滤，得到第二杂质粗品(含有式III结构)3.1g；
收集相对保留时间15～17min的液体，冻干，加入二氯甲烷溶解后，过滤，得到第三杂质粗品(含有AMLDEG-III)8.8g；
收集相对保留时间12～13min的液体，冻干，加入二氯甲烷溶解后，过滤，得到第四杂质粗品(含有AMLDEG-II)2.6g；
收集相对保留时间8～9min的液体，冻干，加入二氯甲烷溶解后，过滤，得到第五杂质粗品(含有式IV结构)1.9g。
将所述第一杂质粗品进行纯化：在100mL反应瓶中加入8.3g第一杂质粗品和40mL甲基叔丁基醚，加热至55℃，反应1h，降至室温后抽滤，干燥，得到固体6.0g，即第一杂质，纯度为99.6％；
将所述第二杂质粗品进行纯化：在25mL反应瓶中加入3.1g第二杂质粗品、15mL甲基叔丁基醚和3mL正己烷，加热至55℃，反应1h，降温至室温后抽滤，干燥，得到固体1.6g，即第二杂质，纯度99％；
将所述第三杂质粗品进行纯化：在50mL反应瓶中加入8.8g第三杂质粗品和24mL乙酸乙酯，加热至回流溶清，降温至20℃析晶2h，抽滤，干燥，得到固体6.5g，即第三杂质，纯度99.8％；
或者，在50mL反应瓶中加入5.0g第三杂质粗品和30mL甲基叔丁基醚，加热至55℃，反应1h，降温至20℃析晶2小时，抽滤，干燥，得到固体6.5g，即第三杂质，纯度为98.3％；
将所述第四杂质粗品进行纯化：在25mL反应瓶中加入1.9g第四杂质粗品和10mL乙酸乙酯，加热至77℃，反应1小时，降温至室温后抽滤，干燥，得到固体1.0g，即第四杂质，纯度为98.1％；
将所述第五杂质粗品进行纯化：在25mL反应瓶中加入2.6g第五杂质粗品和15mL正己烷，加热至69℃，反应1小时，降温至室温后抽滤，干燥，得到固体2.1g，即第五杂质，纯度为99.7％。
表征及检测
1)将第一杂质进行核磁表征，所得核磁图谱见图1；核磁数据为：
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.3(1H,s),7.4(1H,t),7.2(3H,m),4.3(1H,d),4.2(1H,m),4.0(1H,m),3.9(1H,m),3.8(1H,m),3.6(1H,m),3.4(1H,m),2.9(1H,m),2.1(1H,t),1.5(3H,s),0.9(3H,t)。由此可知，第一杂质为式V所示结构的USP杂质K。
2)将第二杂质进行核磁表征，所得核磁图谱见图2；核磁数据为：
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.4(1H,d),7.3(2H,m),7.1(1H,dd),7.0(1H,s),4.2(2H,s),3.8(2H,m),3.4(2H,m),3.3(3H,s),2.1(3H,s),0.7(3H,t)。由此可知，第二杂质为式III所示结构的化合物。
3)将第三杂质进行核磁表征，所得核磁图谱见图3；核磁数据为：
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.2(1H,s),7.3(1H,m),7.1(3H,dd),4.9(1H,s),4.2(1H,m),4.1(1H,m),3.9(2H,m),3.7(3H,s),3.5(1H,m),3.4(1H,m),3.1(1H,s),1.7(3H,s),1.0(3H,t)。由此可知，第三杂质为式II所示结构的AMLDEG-III。
4)将第四杂质进行核磁表征，所得核磁图谱见图4；核磁数据为：
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.4(1H,m),7.1(2H,m),6.9(1H,m),5.6(1H,s),5.1(1H,s),4.3(1H,m),4.2(2H,m),4.0(1H,m),3.9(1H,m),3.7(1H,m),3.5(3H,s),3.1(1H,d),2.6(3H,s),1.3(3H,t)。由此可知，第四杂质为式I所示结构的AMLDEG-II。
5)将第五杂质进行核磁表征，所得核磁图谱见图5；核磁数据为：
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.4(1H,m),7.1(2H,m),6.9(1H,m),5.6(1H,s),5.1(1H,s),4.2(1H,d),4.1(2H,m),4.0(2H,m),3.7(1H,m),3.5(3H,s),3.1(1H,d),2.6(3H,s),1.3(3H,t)。由此可知，第五杂质为式IV所示结构的化合物。
6)将纯化后的五种杂质分别与稀释剂混合，将所得溶液(浓度1mg/mL(用稀释剂稀释))分别进行色谱分析，色谱分析条件为：
色谱柱：OMNI C18(250×4.6mm，5μm)
检测波长：237nm
流速：1.0mL/min
柱温：30℃
进样量：20μL
流动相：A相：取三乙胺7.0mL，加水至1000mL，用磷酸调节pH为3.0；B相：乙腈；C相：甲醇；
稀释剂：A相∶B相∶C相＝50∶15∶35；
梯度洗脱程序见表2：
表2色谱分析的梯度洗脱程序
色谱分析后，分别得到五种杂质的纯度谱图，见图6～10，图7中折叠数字不影响峰值数据，忽略；
图6～10中色谱图所对应的峰表依次见表3～7；
表3图6中色谱图的峰表
峰# 保留时间 面积 高度 而积％ 高度％
1 2.387 12196 1203 0.029 0.107
2 3.084 2589 389 0.006 0.034
3 5.307 4900 289 0.012 0.026
4 5.819 1361 87 0.003 0.008
5 6.854 1980 191 0.005 0.017
6 8.329 1991 160 0.005 0.014
7 8.755 64915 4779 0.153 0.423
8 13.178 42249331 1119814 99.632 99.210
9 22.751 63139 1720 0.149 0.152
10 25.556 3053 95 0.007 0.008
总计 42405456 1128726 100.000 100.000
表4图7中色谱图的峰表
Peak# Ret.Time Area Height Area％ Height％
1 1.529 23604 3423 0.059 0.727
2 1.959 16857 950 0.042 0.202
3 2.183 9843 1185 0.025 0.252
4 2.423 7415 950 0.019 0.202
5 2.754 15278 514 0.038 0.109
6 3.757 12020 928 0.030 0.197
7 18.467 14242 575 0.036 0.122
8 19.314 2557 85 0.006 0.018
9 23.254 6747 254 0.017 0.054
10 31.557 104039 2505 0.262 0.532
11 35.587 106105 2260 0.267 0.480
12 57.601 54509 746 0.137 0.159
13 64.298 39321205 456268 99.060 96.945
Total 39694420 470645 100.000 100.000
表5图8中色谱图的峰表
峰号 保留时间 化合物名 面积 高度 理论板数 拖尾因子 分离度 面积％
1 7.506 14083 978 6168 1.018 -- 0.063
2 33.784 11229 1134 294346 1.227 83.244 0.051
3 35.391 2792 415 548942 0.969 7.299 0.013
4 35.932 22126073 2774330 432639 1.050 2.646 99.747
5 36.404 21632 3197 553843 1.164 2.277 0.098
6 37.863 3669 259 155434 0.990 5.032 0.017
7 38.494 2605 252 313432 1.138 1.916 0.012
总计 22182084 2780567 100.000
表6图9中色谱图的峰表
Peak# Ret.Time Area Height Area％ Height％
1 1.527 22251 3304 0.081 0.632
2 2.050 25154 1012 0.091 0.194
3 2.418 6941 920 0.025 0.176
4 2.743 14674 514 0.053 0.098
5 3.752 12436 978 0.045 0.187
6 18.122 16136 642 0.058 0.123
7 20.568 46334 1714 0.168 0.328
8 22.060 1844 79 0.007 0.015
9 24.040 8859 275 0.032 0.053
10 33.995 364512 8098 1.320 1.550
11 40.174 27098207 504880 98.120 96.643
Total 27617346 522416 100.000 100.000
表7图10中色谱图的峰表
峰号 保留时间 化合物名 面积 高度 理论板数 拖尾因子 分离度 面积％
1 15.575 8539 553 22361 1.001 -- 0.069
2 16.288 1216 55 10649 1.241 1.359 0.010
3 22.290 1645 66 19539 1.070 9.459 0.013
4 23.817 6575 271 20348 1.088 2.338 0.053
5 26.716 2657 115 37663 0.696 4.759 0.021
6 27.326 2868 161 53963 1.212 1.195 0.023
7 31.961 1195 150 340049 0.808 13.438 0.010
8 32.332 12347970 1336516 265386 1.129 1.581 99.718
9 34.138 1082 125 328448 1.269 7.379 0.009
10 34.982 6425 819 403569 1.074 3.683 0.052
11 35.981 1506 213 515115 0.981 4.749 0.012
12 39.395 1152 64 188982 1.700 12.125 0.009
总计 12382831 1339107 100.000
将五种降解杂质的混合物作为标准品，将所述标准品、苯磺酸氨氯地平与稀释剂混合，将所得混合样品溶液进行液相色谱检测，得到谱图11，所对应的峰表见表8；
表8图11中色谱图的峰表
将苯磺酸氨氯地平样品溶于稀释剂，形成浓度为1mg/mL的样品溶液，按照上述条件进行色谱分析，将所得色谱图与图11进行对比，验证苯磺酸氨氯地平样品中的降解杂质。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在氮气氛围中，将苯磺酸氨氯地平进行热降解，得到降解产物；
将所述降解产物进行柱色谱分离，得到降解杂质的粗品；
将所述降解杂质的粗品进行纯化，得到苯磺酸氨氯地平降解杂质；
所述苯磺酸氨氯地平降解杂质具有式V所示结构：
式V；
所述热降解的温度为110~180 ℃，时间为24~48 h；
所述柱色谱分离的条件包括：流速：35mL/min；进样量：2mL；柱温：室温；波长：237nm；色谱柱 C18 30mm×250mm，5μm。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述柱色谱分离所用流动相包括：第一流动相：0.02mol/L乙酸铵水溶液；第二流动相：甲醇；所述柱色谱分离的洗脱方式为梯度洗脱，所述梯度洗脱的程序为：0min，第一流动相 65%，第二流动相35%；12min，第一流动相65%，第二流动相35%；30min，第一流动相 55%，第二流动相45%；40min，第一流动相55%，第二流动相45%；41min，第一流动相65%，第二流动相35%；60min，第一流动相65%，第二流动相35%。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述柱色谱分离后，还包括：收集相对保留时间25~27min的液体，依次进行第一冻干和第一除盐，得到包含式V所示结构的降解杂质的粗品。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述包含式V所示结构的降解杂质的粗品的纯化方法包括：将所述包含式V所示结构的降解杂质的粗品与甲基叔丁基醚混合，加热纯化后，将所得纯化物依次进行降温、抽滤和干燥，得到式V所示结构的降解杂质。
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