CN111689922B - 一种苯磺酸左旋氨氯地平环合杂质的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种苯磺酸左旋氨氯地平环合杂质的合成方法，属于有机化合物合成技术领域。所述合成方法包括：以(S)‑(‑)‑3‑乙基‑5‑甲基‑2‑(2‑氨基乙氧甲基)‑4‑(2‑氯苯基)‑1,4‑二氢‑6‑甲基‑3,5‑吡啶二羧酸酯苯磺酸盐为原料，在酸性环境下，加压环合，经氢化还原即得AMLDEG‑3。本发明提供的苯磺酸左旋氨氯地平环合杂质AMLDEG‑3的合成方法具有原料来源丰富、反应简便高效、成本低等优点，从而有利于开展对苯磺酸左旋氨氯地平药物的质量研究，因此具有良好的实际应用之价值。

Description

一种苯磺酸左旋氨氯地平环合杂质的合成方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平环合杂质的合成方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
苯磺酸左旋氨氯地平(CAS:103129-82-4)，其分子式为：C20H25N2O5Cl·C6H6O3S，中文化学名为：(S)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。其结构式为：
Figure BDA0002590541360000011
相对于其他同类产品，苯磺酸左旋氨氯地平的降压药效时间长，降压作用缓慢持久，并且很大程度上防止停药后的反跳效应产生，同时避免低血压情况的出现。该药也能有效应对心绞痛等疾病，其对血管的较高亲和力有助于延长血性心肌病患者的运动时间和运动至心绞痛发作的时间。目前，苯磺酸左旋氨氯地平已经在临床上广泛使用，大量临床实践表明苯磺酸左旋氨氯地平是长效、安全以及有效的药物，在临床上有较好的治疗效果。
文献1(Structure elucidation of thermal degradationproducts ofamlodipine,Magn.Reson.Chem.2007；45:688–691)报道了氨氯地平在影响因素实验中产生的未知杂质，通过研究确定了产生的三个未知杂质，结构如下：
Figure BDA0002590541360000021
发明人发现，虽然文献报道了上述三种杂质，但是并未公开其合成方法。然而，在对原料药质量控制时，需要使用杂质的对照品对原料药中的杂质进行含量监控，以确保制备得到的产品符合药用要求，继而能够用于制备安全有效的药物制剂。因此，快捷地得到药物杂质对照品对开展药物质量研究具有重要的意义。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明目的在于提供一种原料来源丰富、反应简便高效、低成本的苯磺酸左旋氨氯地平环合杂质AMLDEG-3的合成方法，从而有利于开展对苯磺酸左旋氨氯地平药物的质量研究，因此具有良好的实际应用之价值。
为了实现上述技术目的，本发明提供的技术方案如下：
本发明的第一个方面，提供一种苯磺酸左旋氨氯地平环合杂质的合成方法，所述方法包括：以(S)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐为原料，在酸性环境下，加压环合，经氢化还原即得AMLDEG-3。采用上述合成方法，充分利用(S)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐这一原料，同时反应简便高效。
本发明的第二个方面，提供上述AMLDEG-3在苯磺酸左旋氨氯地平药物质量研究中的应用。
上述一个或多个技术方案的有益技术效果：
上述技术方案提供了一种原料来源丰富、反应简便高效、低成本的苯磺酸左旋氨氯地平环合杂质AMLDEG-3的合成方法，同时产物收率较高，且制备得到的产物易于纯化，其他杂质含量极低，非常有利于将其应用于苯磺酸左旋氨氯地平的药物质量研究，因此具有良好的实际应用之价值。
说明书附图
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例1中制备的苯磺酸左旋氨氯地平环合杂质AMLDEG-3的MS谱图。
图2是本发明实施例1中制备的苯磺酸左旋氨氯地平环合杂质AMLDEG-3的1H NMR谱图。
图3是本发明实施例1中制备的苯磺酸左旋氨氯地平环合杂质AMLDEG-3的13C NMR谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
如前所述，虽然文献报道了苯磺酸左旋氨氯地平合成过程产生的三种杂质，但是并未公开其合成方法。然而，在对原料药质量控制时，需要使用杂质的对照品对原料药中的杂质进行含量监控，以确保制备得到的产品符合药用要求，继而能够用于制备安全有效的药物制剂。因此，快捷地得到药物杂质对照品对开展药物质量研究具有重要的意义。
有鉴于此，本发明的一个具体实施方式中，提供一种苯磺酸左旋氨氯地平环合杂质AMLDEG-3的合成方法，所述方法包括：以(S)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐为原料，在酸性环境下，加压环合，经氢化还原即得AMLDEG-3。采用上述合成方法，充分利用(S)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐这一原料，同时反应简便高效，成本低。
本发明的又一具体实施方式中，反应温度为110～140℃；反应压力为0.2～0.8MPa。通过控制反应温度和反应压力，能够提高反应速率，缩短反应时间，经试验证明，通过优化各反应参数和条件，反应时间可控制约4小时。
本发明的又一具体实施方式中，反应中加入苯磺酸提供酸性环境。
本发明的又一具体实施方式中，所述苯磺酸为苯磺酸溶液，所述溶液中所用溶剂为四氢呋喃、甲苯和二甲苯中的任意一种或多种，优选为四氢呋喃；因此，所述苯磺酸溶液为苯磺酸的四氢呋喃溶液，浓度为5～20％(w/v)，如5％、10％、15％或20％。
本发明的又一具体实施方式中，反应所用催化剂为Pd/C、Pd(OH)2/C和Rainy Ni中的任一种，优选为Pd/C。
具体的，合成路线如下：
Figure BDA0002590541360000051
本发明的又一具体实施方式中，所述合成方法还包括对产物的纯化步骤。
本发明的又一具体实施方式中，所述纯化步骤包括：将产物过滤、浓缩、加入有机溶剂溶解、加水洗涤、有机相浓缩至干、再次加入有机溶剂升温溶解、降温析晶、再次过滤干燥。
本发明的又一具体实施方式中，所述有机溶剂优选为乙酸乙酯。
本发明的又一具体实施方式中，再次加入有机溶剂升温溶解中，温度控制为60～70℃。
本发明的又一具体实施方式中，降温析晶中，温度控制为10～20℃。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述AMLDEG-3在苯磺酸左旋氨氯地平药物质量研究中的应用。
下面结合实施例对本发明进一步说明。下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性前提下，任何对本发明的变化都归属本发明的保护范围。
实施例1
将20g苯磺酸左旋氨氯地平加入200ml四氢呋喃中，投入高压釜中。加入苯磺酸10.0g、钯炭1.0g，氮气置换后通入氢气，保持0.2MPa。搅拌升温至120℃，计时反应约4小时。过滤，滤液浓缩至油状物，加入200ml乙酸乙酯溶解，加水洗涤2次，每次100ml。有机相浓缩至干，加入50ml乙酸乙酯搅拌升温至68℃溶解。降温至14℃析晶，过滤，干燥得目标产物9.8g，HPLC纯度97.6％，收率71.0％。
对苯磺酸左旋氨氯地平环合杂质AMLDEG-3的质谱、核磁进行了解析，该化合物编号如下所示：
Figure BDA0002590541360000071
由图1可知，m/z 392.2[M+H]+，与目标结构一致。
图2是苯磺酸左旋氨氯地平环合杂质AMLDEG-3的1H NMR谱图；其氢谱解析如下：
编号 化学位移 峰型 质子数
1 9.15 s 1
4 4.81 s 1
5 3.01 s 1
8 4.22 4.05 m,m 2
9 3.42 3.55 m,m 2
11 3.86 m 2
12 0.91 t 3
14 3.65 s 3
15 1.59 s 3
3’ 7.11 m 1
4’ 7.20 m 1
5’ 7.22 m 1
6’ 7.41 m 1
图3是苯磺酸左旋氨氯地平环合杂质AMLDEG-3的13C NMR谱图，其碳谱解析如下：
Figure BDA0002590541360000072
Figure BDA0002590541360000081
实施例2
将20g苯磺酸左旋氨氯地平加入200ml四氢呋喃中，投入高压釜中。加入苯磺酸20.0g、钯炭1.0g，氮气置换后通入氢气，保持0.5MPa。搅拌升温至120℃，计时反应约4小时。过滤，滤液浓缩至油状物，加入200ml乙酸乙酯溶解，加水洗涤2次，每次100ml。有机相浓缩至干，加入50ml乙酸乙酯搅拌升温至66℃溶解。降温至12℃析晶，过滤，干燥得目标产物10.6g，HPLC纯度98.3％，收率76.8％。
实验例1
将20g左旋氨氯地平加入200ml四氢呋喃中，投入高压釜中。加入钯炭1.0g，氮气置换后通入氢气，保持0.5MPa。搅拌升温至120℃，计时反应约4小时。取样，HPLC检测，未发现目标产物。
实验例2
将20g苯磺酸左旋氨氯地平加入200ml四氢呋喃中，投入高压釜中。加入苯磺酸20.0g、钯炭1.0g，氮气置换后通入氢气，保持0.5MPa。搅拌升温至87℃，计时反应约4小时。取样，HPLC监控，目标产物纯度37.5％。过滤，滤液浓缩至油状物，经硅胶柱层析分离，得产物0.8g，HPLC纯度96.8％，收率：5.8％。
应注意的是，以上实例仅用于说明本发明的技术方案而非对其进行限制。尽管参照所给出的实例对本发明进行了详细说明，但是本领域的普通技术人员可根据需要对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (5)

1.一种苯磺酸左旋氨氯地平环合杂质的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：以(S)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐为原料，在酸性环境下，加压环合，经氢化还原即得AMLDEG-3，其结构式为：
Figure FDA0003473370950000011
反应温度为110～140℃；反应压力为0.2～0.8MPa；
反应中加入苯磺酸溶液提供酸性环境；
所述苯磺酸溶液为苯磺酸的四氢呋喃溶液，浓度为5～20％(w/v)；
反应所用催化剂为Pd/C、Pd(OH)2/C和Rainy Ni中的任一种。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应所用催化剂为Pd/C。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法还包括对产物的纯化步骤。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述纯化步骤包括：将产物过滤、浓缩、加入有机溶剂溶解、加水洗涤、有机相浓缩至干、再次加入有机溶剂升温溶解、降温析晶、再次过滤干燥。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯；或，
再次加入有机溶剂升温溶解中，温度控制为60～70℃；或，
降温析晶中，温度控制为10～20℃。
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