CN110818587B - 一种氯胺酮的制备方法及中间体化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成氯胺酮的中间体化合物II，其化学结构式为：
Figure DDA0002273502030000011
化合物II由化合物
Figure DDA0002273502030000012
在醋酸碘苯和叠氮三甲基硅烷作用下，一步反应直接合成。化合物II经过两步合成氯胺酮：1)叠氮还原为氨基；2)氨甲基化反应。与现有技术相比，本发明的产品的HPLC纯度可达97％以上。同时，本发明方法制备的氯胺酮，工业化程度高，产品的质量相对于现有技术也有很大的提高，不存在中间体杂质；工艺路线操作简单，成本低廉、条件温和。

Description

一种氯胺酮的制备方法及中间体化合物的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成氯胺酮的中间体化合物及其制备方法。
背景技术
氯胺酮，化学名为2-邻氯苯基-2-甲氨基环已酮，是苯环已哌啶的衍生物。在医学临床上一般作为静脉全身麻醉剂使用；有支气管扩展作用，可用于哮喘病人的治疗和脑血管的扩张剂。
目前氯胺酮的主要合成方法是通过中间体1-羟基环戊基邻氯苯基酮的N-甲基亚胺盐酸盐的重排反应来制备。然而，重排反应一般在160℃以上的高温条件下才能发生，有时还需要微波辐射，不利于工业化生产。
WO2017208031A1公开了式(II)所示化合物的方法，合成路线如下：
Figure BDA0002273502010000011
该路线步骤长，生产周期长，反应步骤多，总收率降低，生产过程中用到了强酸，对设备腐蚀严重，人长期接触，可产生慢性呼吸道刺激症状和消化功能障碍。产生的废酸水对环境易造成污染和破坏。
CN201610871662.5公开了氯胺酮如下合成路线：
Figure BDA0002273502010000012
该路线中使用的氧化剂容易使六元环开环，且氧化反应的条件苛刻，不易控制，后处理操作困难；所使用的硝化试剂易产生爆炸，使用的硝酸可引起急性中毒、休克或肾功能衰竭等，使用过程中要非常小心才行，同时产生的废水易污染环境；使用的还原剂为铁粉之类的金属还原剂，按照该专利的实施例反复进行试验研究，发现该类催化剂特别容易中毒，存放时间稍长，催化反应效果就很差，硝基总反应不完，即使补加还原剂也不能使反应进行彻底；且反应后产生的废铁粉和酸水易污染环境。因此，该路线和工艺条件也极不适合工业化生产。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的提供一种合成氯胺酮的中间体化合物及其制备方法，使氯胺酮的合成操作更简单，成本更低、条件更温和，适合于工业化生产。为解决这些技术难题，本发明提供如下技术方案：
一种合成氯胺酮的中间体化合物II，其化学结构式如下：
Figure BDA0002273502010000021
以化合物I为原料一步反应直接合成中间体化合物II，具体工艺是将化合物I溶解于溶剂中，在-25～-15℃下加入氧化剂和叠氮试剂进行反应，反应15-20h后，将体系温度升至室温，反应液用水洗涤，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相经干燥，浓缩，得化合物II 2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮，中间体化合物II的合成方法如下：
Figure BDA0002273502010000022
优选地，上述反应所用氧化剂包括亚碘酰苯、醋酸碘苯、双(三氟乙酰氧基)碘苯或三氧化铬中的一种或几种。
优选地，上述反应所用叠氮试剂为TMSN3、
Figure BDA0002273502010000023
O(1-(叠氮基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮)、
Figure BDA0002273502010000024
中的任意一种，其中R基团为H、Me、t-Bu、MeO、CF3、CO2Me等中的一种或几种。
本发明的优选方案中所述的氧化剂为醋酸碘苯，本发明的氧化剂与叠氮化合物在-25～-15℃的条件下形成叠氮式络合物，尤其是以醋酸碘苯和叠氮化合物形成络合物C6H5I(OAc)2-(N3)n从而实现了烯烃的双官能团化反应得化合物II，为该方法的关键步骤。
本发明所述的式(I)化合物、叠氮试剂、氧化剂的质量比为1:1.3-1.6:1.0-1.3。
作为优选的反应条件，本发明的式(I)化合物、叠氮试剂、氧化剂的质量比为1:1.5:1.2，反应温度为-20℃，反应时间为16h。
本发明所述的反应溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃。
本发明的又一技术方案是提供一种氯胺酮的制备方法，步骤如下：
(1)用还原剂将中间体
Figure BDA0002273502010000031
还原成
Figure BDA0002273502010000032
(2)
Figure BDA0002273502010000033
与甲基化试剂反应，得到氯胺酮
Figure BDA0002273502010000034
上述步骤中，(1)将化合物II 2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮和还原剂溶于溶剂1中，加热到50-70℃下反应10-15h，反应结束后，将上述反应液冷却至室温，加入水回流，减压蒸馏除去四氢呋喃得粗产物，萃取、洗涤、干燥，减压浓缩，得化合物III 2-邻氯苯基-2-氨基环己酮；
(2)将化合物III 2-邻氯苯基-2-氨基环己酮、甲基化试剂、醋酸、氰基硼氢化钠置于反应容器中，加入溶剂2，室温下反应10-15h，反应结束后，加入饱和碳酸钠溶液，经萃取、洗涤、干燥、过滤、减压蒸馏，重结晶，得化合物IV。
所述还原剂为三芳基膦或三烷基膦，如三苯基膦、三甲基膦(本方法中有机磷试剂为还原剂，与叠氮化合物反应生成亚氨基磷烷进一步反应得化合物Ⅲ)。
甲基化试剂包括甲醛、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯中的任意一种。作为优选方案中，所述的甲基化试剂为甲醛。
优选地，
Figure BDA0002273502010000041
甲基化反应在醋酸和氰基硼氢化钠作用下，以甲醛为甲基化试剂。
相对于WO2017208031A1公开的方法，本发明的化合物II的制备方法采用一步法，反应步骤缩短，收率更高，生产周期缩短，更适于工业化生产。在WO2017208031A1公开的方法中，从化合物Ⅰ合成化合物Ⅱ总反应步骤为四步，反应时间达到29小时，本方法中，从化合物Ⅰ合成化合物Ⅱ反应步骤优化为一步，反应时间减少到16小时，生产周期明显缩短。本方法中使用的药品明显减少，利于减少公司的生产成本。更重要的是一步反应的产率相对于四步反应的产率明显升高到71％。综合以3点，相对于WO2017208031A1公开的方法具有明显的优势，更具有应用前景。
相较于WO2017208031A1报道的四步反应的时间就达29小时，如果在加上后处理和产品纯化和干燥时间，生产周期就更长了。
利用本发明方法制备的化合物(II)产品质量得到大幅度提升，利用专利WO2017208031A1实施例1制备的化合物(II)，经HPLC检测，纯度只有84.11％，而利用本发明方法制备的化合物(II)，HPLC纯度可达97％以上。同时，本发明方法制备的氯胺酮，工业化程度高，产品的质量相对于现有技术也有很大的提高，不存在中间体杂质；工艺路线操作简单，成本低廉、条件温和。
附图说明
图1:实施例1化合物II的1H NMR谱图。
图2:实施例1化合物II的13C NMR谱图。
图3:实施例4化合物III的1H NMR谱图。
图4:实施例4化合物III的13C NMR谱图。
图5:实施例5化合物IV的1H NMR谱图。
图6:实施例5化合物IV的13C NMR谱图。
图7:实施例5化合物IV的HPLC谱图。
图8:CN201610871662.5中实施例1制备的本专利化合物IV的HPLC谱图。
图9:实施例1化合物II的HPLC图谱。
图10:专利WO2017208031A1公开的方法制备的本专利化合物II的HPLC图谱。
具体实施方式：
以下对本发明的优先实施例进行说明，此处所描述的实施例仅用于说明和解释本发明，不用于限定本发明。
实施例1：中间体化合物II：2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮的合成
将1-邻氯苯基环己烯(1.92g)溶解于30mL二氯甲烷中，然后于-20℃加入PhI(OAc)2(3.86g)和TMSN3(1.75g)，保持-20℃反应16h。反应完成后，将体系温度升至室温，反应液用水洗涤，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得无色油状液体2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮(1.78g，产率71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.76-1.80(m,2H),1.81-1.93(m,2H),2.41-2.44(m,2H),3.01-3.05(m,2H),7.34-7.48(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝17.18,23.10,24.87,41.87,119.48,127.07,128.76,130.59,130.74,131.85,139.22,202.45.
按照中国药典2015年版二部收载的方法对化合物(II)进行检测，对比专利WO2017208031A1实施例1制备得到的化合物(II)，经HPLC检测，该专利中得到的化合物(II)的产品的纯度只有84.11％，而利用本发明方法制备的化合物(II)，HPLC纯度可达97％，结果见图9、10。
实施例2：中间体化合物II：2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮的合成
将1-邻氯苯基环己烯(19.2g)溶解于300mL二氯甲烷中，然后于-22℃加入亚碘酰苯(26.4g)和1-(叠氮基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(43.4g)保持-22℃反应17h。反应完成后，将体系温度升至室温，反应液用水洗涤，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得无色油状液体2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮(20.4g，产率82％)。
实施例3：中间体化合物II：2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮的合成
将1-邻氯苯基环己烯(19.2g)溶解于300mL二氯甲烷中，然后于-18℃加入双(三氟乙酰氧基)碘苯(58g)和1-(叠氮基)-3，3-双三氟甲基-1，3-二氢-1,2-苯并碘氧杂戊环(45.4g)保持-18℃反应13h。反应完成后，将体系温度升至室温，反应液用水洗涤，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水MgSO4干燥，浓缩后，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得无色油状液体2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮(21.6g，产率87％)。
实施例4：中间体化合物III：2-邻氯苯基-2-氨基环己酮的合成
将2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮(1.5g,6mmol)和三苯基磷(1.9g，7.2mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加热到65℃反应12h。反应结束后，将上述反应液冷却至室温，加入水3mL水回流3h，减压蒸馏除去四氢呋喃得粗产物，用30mL二氯甲烷萃取，依次用1M盐酸(15mL)、饱和的碳酸氢钠(15mL)、饱和氯化钠(15mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得2-邻氯苯基-2-氨基环己酮(1.28g，产率95％)。1H NMR(300MHz,DMSO):δ＝7.87-7.84(m,1H),7.39-7.35(m,2H),7.32-7.27(m,1H),2.77(m,1H),2.42-2.35(m,2H),2.34-2.30(s,3H),1.91-1.63(m,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO):δ＝209.3,143.9,132.1,130.5,129.0,129.0,127.3,64.9,38.9,37.7,25.5,21.2.
实施例5：化合物IV：氯胺酮的合成
将2-邻氯苯基-2-氨基环己酮(0.90g,4.0mmol)，37％的甲醛(390μL,5.0mmol)，醋酸(27μL 4.0mmol,)，氰基硼氢化钠(0.4g,6.0mmol)置于50mL反应瓶中，加入15mL甲醇，室温反应12h。反应结束后，加入10mL饱和碳酸钠溶液，然后用10mL乙醚萃取3次，合并有机相，用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，丙酮重结晶，得白色固体氯胺酮(0.86g，产率90％)。HPLC检测结果如图7所示，检测方法按照中国药典2015年版二部收载的方法进行检测。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.60-7.58(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.29-7.27(m,1H),2.57-2.48(m,2H),2.15(s,1H),2.14(s,3H),2.04-1.97(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.80-1.76(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝133.82,131.26,129.40,128.69,126.63,77.23,70.18,39.57,38.68,29.16,28.13,21.90.
实施例6CN201610871662.5中氯胺酮的制备
按照专利CN201610871662.5实施例1的方法进行制备，得到氯胺酮样品，进行HPLC检测，结果如图8所示，检测方法按照中国药典2015年版二部收载的方法进行检测，其中RT(保留时间)10.385min为中间体硝基物杂质(2-氨基-2-(2-氯苯)环己酮)。从图7和图8的结果对比可以看出，本发明制得的氯胺酮的质量比专利CN201610871662.5公开的方法制得的氯胺酮质量高很多，且本发明未使用柱层析的方法进行产品纯化，操作更简便，节约了时间成本，避免的柱层析的大量溶剂对环境的污染，本发明的制备方法更适合于工业化生产。

Claims (4)

1.一种合成氯胺酮的中间体化合物II的方法，其特征在于，将化合物I溶解于溶剂中，在-25～-15℃下加入氧化剂和叠氮试剂进行反应，反应15-20h后，将体系温度升至室温，反应液用水洗涤，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相经干燥，浓缩，得2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮，即化合物II，工艺路线如下：
Figure FDA0003545084460000011
所用氧化剂为亚碘酰苯、醋酸碘苯、或双(三氟乙酰氧基)碘苯中的一种或几种，所用叠氮试剂为TMSN3、
Figure FDA0003545084460000012
Figure FDA0003545084460000013
2.根据权利要求1所述的合成氯胺酮的中间体化合物II的方法，其特征在于，式(I)化合物、叠氮试剂、氧化剂的质量比为1:1.3-1.6:1.0-1.3。
3.根据权利要求2所述的合成氯胺酮的中间体化合物II的方法，其特征在于，式(I)化合物、叠氮试剂、氧化剂的质量比为1:1.5:1.2，反应温度为-20℃，反应时间为16h。
4.根据权利要求1所述的合成氯胺酮的中间体化合物II的方法，其特征在于，反应溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃。
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