CN110818587A - 一种氯胺酮的制备方法及中间体化合物的合成方法 - Google Patents

一种氯胺酮的制备方法及中间体化合物的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110818587A
CN110818587A CN201911113780.XA CN201911113780A CN110818587A CN 110818587 A CN110818587 A CN 110818587A CN 201911113780 A CN201911113780 A CN 201911113780A CN 110818587 A CN110818587 A CN 110818587A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
ketamine
reaction
synthesizing
chlorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201911113780.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN110818587B (zh
Inventor
廖宗权
周海峰
崔鹏
蔡坤
张宇
吕金良
陈雷
李莉娥
李�杰
杜文涛
田峦鸢
雷攀立
郭建锋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
China Three Gorges University CTGU
Original Assignee
Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
China Three Gorges University CTGU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd, China Three Gorges University CTGU filed Critical Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202210445584.8A priority Critical patent/CN114716332B/zh
Priority to CN201911113780.XA priority patent/CN110818587B/zh
Publication of CN110818587A publication Critical patent/CN110818587A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110818587B publication Critical patent/CN110818587B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/14—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02W—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES RELATED TO WASTEWATER TREATMENT OR WASTE MANAGEMENT
    • Y02W10/00—Technologies for wastewater treatment
    • Y02W10/30—Wastewater or sewage treatment systems using renewable energies
    • Y02W10/37—Wastewater or sewage treatment systems using renewable energies using solar energy

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种合成氯胺酮的中间体化合物II，其化学结构式为：化合物II由化合物
Figure DDA0002273502030000012
在醋酸碘苯和叠氮三甲基硅烷作用下，一步反应直接合成。化合物II经过两步合成氯胺酮：1)叠氮还原为氨基；2)氨甲基化反应。与现有技术相比，本发明的产品的HPLC纯度可达97％以上。同时，本发明方法制备的氯胺酮，工业化程度高，产品的质量相对于现有技术也有很大的提高，不存在中间体杂质；工艺路线操作简单，成本低廉、条件温和。

Description

一种氯胺酮的制备方法及中间体化合物的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成氯胺酮的中间体化合物及其制备方法。
背景技术
氯胺酮，化学名为2-邻氯苯基-2-甲氨基环已酮，是苯环已哌啶的衍生物。在医学临床上一般作为静脉全身麻醉剂使用；有支气管扩展作用，可用于哮喘病人的治疗和脑血管的扩张剂。
目前氯胺酮的主要合成方法是通过中间体1-羟基环戊基邻氯苯基酮的N-甲基亚胺盐酸盐的重排反应来制备。然而，重排反应一般在160℃以上的高温条件下才能发生，有时还需要微波辐射，不利于工业化生产。
WO2017208031A1公开了式(II)所示化合物的方法，合成路线如下：
Figure BDA0002273502010000011
该路线步骤长，生产周期长，反应步骤多，总收率降低，生产过程中用到了强酸，对设备腐蚀严重，人长期接触，可产生慢性呼吸道刺激症状和消化功能障碍。产生的废酸水对环境易造成污染和破坏。
CN201610871662.5公开了氯胺酮如下合成路线：
Figure BDA0002273502010000012
该路线中使用的氧化剂容易使六元环开环，且氧化反应的条件苛刻，不易控制，后处理操作困难；所使用的硝化试剂易产生爆炸，使用的硝酸可引起急性中毒、休克或肾功能衰竭等，使用过程中要非常小心才行，同时产生的废水易污染环境；使用的还原剂为铁粉之类的金属还原剂，按照该专利的实施例反复进行试验研究，发现该类催化剂特别容易中毒，存放时间稍长，催化反应效果就很差，硝基总反应不完，即使补加还原剂也不能使反应进行彻底；且反应后产生的废铁粉和酸水易污染环境。因此，该路线和工艺条件也极不适合工业化生产。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的提供一种合成氯胺酮的中间体化合物及其制备方法，使氯胺酮的合成操作更简单，成本更低、条件更温和，适合于工业化生产。为解决这些技术难题，本发明提供如下技术方案：
一种合成氯胺酮的中间体化合物II，其化学结构式如下：
以化合物I为原料一步反应直接合成中间体化合物II，具体工艺是将化合物I溶解于溶剂中，在-25～-15℃下加入氧化剂和叠氮试剂进行反应，反应15-20h后，将体系温度升至室温，反应液用水洗涤，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相经干燥，浓缩，得化合物II 2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮，中间体化合物II的合成方法如下：
Figure BDA0002273502010000022
优选地，上述反应所用氧化剂包括亚碘酰苯、醋酸碘苯、双(三氟乙酰氧基)碘苯或三氧化铬中的一种或几种。
优选地，上述反应所用叠氮试剂为TMSN3、
Figure BDA0002273502010000023
O(1-(叠氮基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮)、
Figure BDA0002273502010000024
中的任意一种，其中R基团为H、Me、t-Bu、MeO、CF3、CO2Me等中的一种或几种。
本发明的优选方案中所述的氧化剂为醋酸碘苯，本发明的氧化剂与叠氮化合物在-25～-15℃的条件下形成叠氮式络合物，尤其是以醋酸碘苯和叠氮化合物形成络合物C6H5I(OAc)2-(N3)n从而实现了烯烃的双官能团化反应得化合物II，为该方法的关键步骤。
本发明所述的式(I)化合物、叠氮试剂、氧化剂的质量比为1:1.3-1.6:1.0-1.3。
作为优选的反应条件，本发明的式(I)化合物、叠氮试剂、氧化剂的质量比为1:1.5:1.2，反应温度为-20℃，反应时间为16h。
本发明所述的反应溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃。
本发明的又一技术方案是提供一种氯胺酮的制备方法，步骤如下：
(1)用还原剂将中间体
Figure BDA0002273502010000031
还原成
Figure BDA0002273502010000032
(2)
Figure BDA0002273502010000033
与甲基化试剂反应，得到氯胺酮
Figure BDA0002273502010000034
上述步骤中，(1)将化合物II 2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮和还原剂溶于溶剂1中，加热到50-70℃下反应10-15h，反应结束后，将上述反应液冷却至室温，加入水回流，减压蒸馏除去四氢呋喃得粗产物，萃取、洗涤、干燥，减压浓缩，得化合物III 2-邻氯苯基-2-氨基环己酮；
(2)将化合物III 2-邻氯苯基-2-氨基环己酮、甲基化试剂、醋酸、氰基硼氢化钠置于反应容器中，加入溶剂2，室温下反应10-15h，反应结束后，加入饱和碳酸钠溶液，经萃取、洗涤、干燥、过滤、减压蒸馏，重结晶，得化合物IV。
所述还原剂为三芳基膦或三烷基膦，如三苯基膦、三甲基膦(本方法中有机磷试剂为还原剂，与叠氮化合物反应生成亚氨基磷烷进一步反应得化合物Ⅲ)。
甲基化试剂包括甲醛、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯中的任意一种。作为优选方案中，所述的甲基化试剂为甲醛。
优选地，甲基化反应在醋酸和氰基硼氢化钠作用下，以甲醛为甲基化试剂。
相对于WO2017208031A1公开的方法，本发明的化合物II的制备方法采用一步法，反应步骤缩短，收率更高，生产周期缩短，更适于工业化生产。在WO2017208031A1公开的方法中，从化合物Ⅰ合成化合物Ⅱ总反应步骤为四步，反应时间达到29小时，本方法中，从化合物Ⅰ合成化合物Ⅱ反应步骤优化为一步，反应时间减少到16小时，生产周期明显缩短。本方法中使用的药品明显减少，利于减少公司的生产成本。更重要的是一步反应的产率相对于四步反应的产率明显升高到71％。综合以3点，相对于WO2017208031A1公开的方法具有明显的优势，更具有应用前景。
相较于WO2017208031A1报道的四步反应的时间就达29小时，如果在加上后处理和产品纯化和干燥时间，生产周期就更长了。
利用本发明方法制备的化合物(II)产品质量得到大幅度提升，利用专利WO2017208031A1实施例1制备的化合物(II)，经HPLC检测，纯度只有84.11％，而利用本发明方法制备的化合物(II)，HPLC纯度可达97％以上。同时，本发明方法制备的氯胺酮，工业化程度高，产品的质量相对于现有技术也有很大的提高，不存在中间体杂质；工艺路线操作简单，成本低廉、条件温和。
附图说明
图1:实施例1化合物II的1H NMR谱图。
图2:实施例1化合物II的13C NMR谱图。
图3:实施例4化合物III的1H NMR谱图。
图4:实施例4化合物III的13C NMR谱图。
图5:实施例5化合物IV的1H NMR谱图。
图6:实施例5化合物IV的13C NMR谱图。
图7:实施例5化合物IV的HPLC谱图。
图8:CN201610871662.5中实施例1制备的本专利化合物IV的HPLC谱图。
图9:实施例1化合物II的HPLC图谱。
图10:专利WO2017208031A1公开的方法制备的本专利化合物II的HPLC图谱。
具体实施方式：
以下对本发明的优先实施例进行说明，此处所描述的实施例仅用于说明和解释本发明，不用于限定本发明。
实施例1：中间体化合物II：2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮的合成
将1-邻氯苯基环己烯(1.92g)溶解于30mL二氯甲烷中，然后于-20℃加入PhI(OAc)2(3.86g)和TMSN3(1.75g)，保持-20℃反应16h。反应完成后，将体系温度升至室温，反应液用水洗涤，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得无色油状液体2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮(1.78g，产率71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.76-1.80(m,2H),1.81-1.93(m,2H),2.41-2.44(m,2H),3.01-3.05(m,2H),7.34-7.48(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝17.18,23.10,24.87,41.87,119.48,127.07,128.76,130.59,130.74,131.85,139.22,202.45.
按照中国药典2015年版二部收载的方法对化合物(II)进行检测，对比专利WO2017208031A1实施例1制备得到的化合物(II)，经HPLC检测，该专利中得到的化合物(II)的产品的纯度只有84.11％，而利用本发明方法制备的化合物(II)，HPLC纯度可达97％，结果见图9、10。
实施例2：中间体化合物II：2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮的合成
将1-邻氯苯基环己烯(19.2g)溶解于300mL二氯甲烷中，然后于-22℃加入亚碘酰苯(26.4g)和1-(叠氮基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(43.4g)保持-22℃反应17h。反应完成后，将体系温度升至室温，反应液用水洗涤，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得无色油状液体2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮(20.4g，产率82％)。
实施例3：中间体化合物II：2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮的合成
将1-邻氯苯基环己烯(19.2g)溶解于300mL二氯甲烷中，然后于-18℃加入双(三氟乙酰氧基)碘苯(58g)和1-(叠氮基)-3，3-双三氟甲基-1，3-二氢-1,2-苯并碘氧杂戊环(45.4g)保持-18℃反应13h。反应完成后，将体系温度升至室温，反应液用水洗涤，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水MgSO4干燥，浓缩后，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得无色油状液体2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮(21.6g，产率87％)。
实施例4：中间体化合物III：2-邻氯苯基-2-氨基环己酮的合成
将2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮(1.5g,6mmol)和三苯基磷(1.9g，7.2mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加热到65℃反应12h。反应结束后，将上述反应液冷却至室温，加入水3mL水回流3h，减压蒸馏除去四氢呋喃得粗产物，用30mL二氯甲烷萃取，依次用1M盐酸(15mL)、饱和的碳酸氢钠(15mL)、饱和氯化钠(15mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得2-邻氯苯基-2-氨基环己酮(1.28g，产率95％)。1H NMR(300MHz,DMSO):δ＝7.87-7.84(m,1H),7.39-7.35(m,2H),7.32-7.27(m,1H),2.77(m,1H),2.42-2.35(m,2H),2.34-2.30(s,3H),1.91-1.63(m,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO):δ＝209.3,143.9,132.1,130.5,129.0,129.0,127.3,64.9,38.9,37.7,25.5,21.2.
实施例5：化合物IV：氯胺酮的合成
将2-邻氯苯基-2-氨基环己酮(0.90g,4.0mmol)，37％的甲醛(390μL,5.0mmol)，醋酸(27μL 4.0mmol,)，氰基硼氢化钠(0.4g,6.0mmol)置于50mL反应瓶中，加入15mL甲醇，室温反应12h。反应结束后，加入10mL饱和碳酸钠溶液，然后用10mL乙醚萃取3次，合并有机相，用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，丙酮重结晶，得白色固体氯胺酮(0.86g，产率90％)。HPLC检测结果如图7所示，检测方法按照中国药典2015年版二部收载的方法进行检测。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.60-7.58(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.29-7.27(m,1H),2.57-2.48(m,2H),2.15(s,1H),2.14(s,3H),2.04-1.97(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.80-1.76(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝133.82,131.26,129.40,128.69,126.63,77.23,70.18,39.57,38.68,29.16,28.13,21.90.
实施例6CN201610871662.5中氯胺酮的制备
按照专利CN201610871662.5实施例1的方法进行制备，得到氯胺酮样品，进行HPLC检测，结果如图8所示，检测方法按照中国药典2015年版二部收载的方法进行检测，其中RT(保留时间)10.385min为中间体硝基物杂质(2-氨基-2-(2-氯苯)环己酮)。从图7和图8的结果对比可以看出，本发明制得的氯胺酮的质量比专利CN201610871662.5公开的方法制得的氯胺酮质量高很多，且本发明未使用柱层析的方法进行产品纯化，操作更简便，节约了时间成本，避免的柱层析的大量溶剂对环境的污染，本发明的制备方法更适合于工业化生产。

Claims (13)

1.一种合成氯胺酮的中间体化合物II的方法，其特征在于，将化合物I溶解于溶剂中，在-25～-15℃下加入氧化剂和叠氮试剂进行反应，反应15-20h后，将体系温度升至室温，反应液用水洗涤，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相经干燥，浓缩，得化合物II 2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮，工艺路线如下：
Figure FDA0002273500000000011
2.根据权利要求1所述的合成氯胺酮的中间体化合物II的方法，其特征在于，所用氧化剂包括亚碘酰苯、醋酸碘苯、双(三氟乙酰氧基)碘苯或三氧化铬中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的合成氯胺酮的中间体化合物II的方法，其特征在于，所用叠氮试剂包括TMSN3、
Figure FDA0002273500000000012
中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的合成氯胺酮的中间体化合物II的方法，其特征在于，所述的叠氮试剂中的R基团包括H、Me、t-Bu、MeO、CF3、CO2Me中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的合成氯胺酮的中间体化合物II的方法，其特征在于，式(I)化合物、叠氮试剂、氧化剂的质量比为1:1.3-1.6:1.0-1.3。
6.根据权利要求5所述的合成氯胺酮的中间体化合物II的方法，其特征在于，式(I)化合物、叠氮试剂、氧化剂的质量比为1:1.5:1.2，反应温度为-20℃，反应时间为16h。
7.根据权利要求1所述的合成氯胺酮的中间体化合物II的方法，其特征在于，反应溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃。
8.采用权利要求1-7任一项所述合成得到的中间体化合物II合成氯胺酮的方法，其特征在于，步骤如下：
(1)将化合物II 2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮和还原剂溶于溶剂1中，加热到50-70℃下反应10-15h，反应结束后，将上述反应液冷却至室温，加入水回流，减压蒸馏除去四氢呋喃得粗产物，萃取、洗涤、干燥，减压浓缩，得化合物III 2-邻氯苯基-2-氨基环己酮；
(2)将化合物III 2-邻氯苯基-2-氨基环己酮、甲基化试剂、醋酸、氰基硼氢化钠置于反应容器中，加入溶剂2，室温下反应10-15h，反应结束后，加入饱和碳酸钠溶液，经萃取、洗涤、干燥、过滤、减压蒸馏，重结晶，得化合物IV。
9.根据权利要求8所述的合成氯胺酮的方法，其特征在于，所述步骤(1)中还原剂为三苯基膦、或三甲基膦。
10.根据权利要求9所述的合成氯胺酮的方法，其特征在于，化合物II 2-邻氯苯基-2-叠氮基环己酮和还原剂的摩尔比为1:1.0-1.5。
11.根据权利要求8所述的合成氯胺酮的方法，其特征在于，所述步骤(2)中甲基化试剂包括甲醛、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯中的任意一种。
12.根据权利要求11所述的合成氯胺酮的方法，其特征在于，化合物III2-邻氯苯基-2-氨基环己酮、甲基化试剂、醋酸、氰基硼氢化钠的摩尔比为5-10:3-6:3-6:5-8。
13.根据权利要求8所述的合成氯胺酮的方法，其特征在于，所述的溶剂1包括四氢呋喃、二氯甲烷；所述的溶剂2包括甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种。
CN201911113780.XA 2019-11-14 2019-11-14 一种氯胺酮的制备方法及中间体化合物的合成方法 Active CN110818587B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210445584.8A CN114716332B (zh) 2019-11-14 2019-11-14 氯胺酮的制备方法
CN201911113780.XA CN110818587B (zh) 2019-11-14 2019-11-14 一种氯胺酮的制备方法及中间体化合物的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911113780.XA CN110818587B (zh) 2019-11-14 2019-11-14 一种氯胺酮的制备方法及中间体化合物的合成方法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210445584.8A Division CN114716332B (zh) 2019-11-14 2019-11-14 氯胺酮的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110818587A true CN110818587A (zh) 2020-02-21
CN110818587B CN110818587B (zh) 2022-06-03

Family

ID=69555342

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911113780.XA Active CN110818587B (zh) 2019-11-14 2019-11-14 一种氯胺酮的制备方法及中间体化合物的合成方法
CN202210445584.8A Active CN114716332B (zh) 2019-11-14 2019-11-14 氯胺酮的制备方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210445584.8A Active CN114716332B (zh) 2019-11-14 2019-11-14 氯胺酮的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN110818587B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112194602A (zh) * 2020-03-17 2021-01-08 国药集团工业有限公司 一种氯胺酮及其衍生物和中间体的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106478367A (zh) * 2016-09-30 2017-03-08 兰州大学 一种合成氯胺酮的中间体化合物以及氯胺酮的合成方法
WO2017208031A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 Small Pharma Ltd Solid oral dosage forms of 2r,6r-hydroxynorketamine or derivatives thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017208031A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 Small Pharma Ltd Solid oral dosage forms of 2r,6r-hydroxynorketamine or derivatives thereof
CN106478367A (zh) * 2016-09-30 2017-03-08 兰州大学 一种合成氯胺酮的中间体化合物以及氯胺酮的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YIXIN HAN等: "Simple Enantioselective Syntheses of (2R,6R)‑Hydroxynorketamine and Related Potential Rapid-Onset Antidepressants", 《ORG. LETT.》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112194602A (zh) * 2020-03-17 2021-01-08 国药集团工业有限公司 一种氯胺酮及其衍生物和中间体的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN114716332A (zh) 2022-07-08
CN110818587B (zh) 2022-06-03
CN114716332B (zh) 2023-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113943336B (zh) 一种以ba为原料合成胆固醇的方法
CN114395009B (zh) 一种高纯度胆固醇的合成方法
KR20240135777A (ko) 고순도 식물 유래 콜레스테롤의 합성방법
CN110818587B (zh) 一种氯胺酮的制备方法及中间体化合物的合成方法
CN113621015B (zh) 一种7-去氢胆固醇及其制备方法
EP3201171B1 (en) Method of preparing intermediate of salmeterol
CN111320548A (zh) 抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法
CN113072514B (zh) 轮环藤宁及其中间体的制备方法
CN104876812B (zh) 制备盐酸舍曲林中间体及杂质的方法
CN113387903A (zh) 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
CN103372461B (zh) 一种手性乳液催化剂及其制备和应用
CN107915610B (zh) 一种环十五烷酮的制备方法
CN114685497A (zh) 一种酒石酸伐尼克兰中间体杂质及其制备方法
KR100641825B1 (ko) 4-바이페닐아세트산의 제조 방법
CN111689922A (zh) 一种苯磺酸左旋氨氯地平环合杂质的合成方法
CN113683655B (zh) 一种罗库溴铵中间体的制备方法
CN110790690A (zh) 一种3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的合成方法
CN115572263B (zh) 一种肼盐催化酮连氮环化合成吡唑啉的方法
CN112745256B (zh) 一种4-(2-溴乙基)-1,3-二氢-2h-吲哚-2-酮的制备方法
CN114605241B (zh) 一种盐酸艾司氯胺酮中间体的制备方法及其中间体
US2933531A (en) Substituted 1-(alpha-methylphenethyl)-2, 2-dimethylhydrazine
CN118146111A (zh) 一种奥司他韦酸甲酯的制备方法
CN110615747A (zh) 一种二氢茚中间体的制备方法
CN118240001A (zh) 一种丹参酮iia的制备方法
CN115557857A (zh) 一种苦柯胺b中间体及其制备方法与甲磺酸苦柯胺b的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant