CN110615747A - 一种二氢茚中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种二氢茚中间体的制备方法，属于医药化工领域。所述方法包括：在钛酸酯作用下，2,3‑二氢‑1‑氧代‑1H‑茚‑4‑甲腈与S‑苯乙胺在一定温度下进行亚胺化反应，反应完毕，经过后处理，得到(S,Z)‑1‑((1‑苯乙基)亚氨基)‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑腈；其中，所述钛酸酯为钛酸四乙酯，钛酸四异丙酯或其组合。本发明提供的方法能够有效制备二氢茚中间体，为进一步制备奥扎莫德提供有利条件。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体地涉及一种二氢茚中间体的制备方法。
背景技术
奥扎莫德(Ozanimod)，CAS号：1306760-87-01，一种新型口服、选择性鞘氨醇1磷酸受体(S1P1R)调节剂，开发用于自身免疫性疾病的治疗。目前，该药物的多发性硬化症(MS)项目已经完成III期临床实验。
奥扎莫德化学结构式如下所示：
化合物(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-腈是制备奥扎莫德的重要中间体。现有技术中，制备中间体(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-腈的方法存在如下问题：
1、S-叔丁基亚磺酰胺进行手性构建，物料成本高；
2、用超低温反应(-78℃)对能耗及设备要求很高；
这些限制了大规模生产的可能，不利于进一步生产开发。
发明内容
术语定义
术语“约”在本发明中是指在所述数值的±10％以内。
术语“Pd”在本发明中是指钯。
术语“Pt”在本发明中是指铂。
本发明中，当原料剩余量低于投料量的0.5％时视为反应完全或反应完毕。
发明详述
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题。为此，本发明旨在通过改进合成方法以达到更安全更简单的得到Ozanimod中间体。
本发明提供的方法，在制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-腈时，操作方便，安全性好，不需要特殊的反应条件，可使用2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与S-苯乙胺，经过亚胺化，再在一定条件下进行还原，后脱去苯乙基，得到中间体(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-腈，方法中还原反应的收率和纯度都比较高，有利于大规模生产。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种二氢茚中间体(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈的制备方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，在钛酸酯作用下，2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与S-苯乙胺在一定温度下进行亚胺化反应，反应完毕，经过后处理，得到(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈；其中，所述钛酸酯为钛酸四乙酯，钛酸四异丙酯或其组合。
在一些实施方式中，根据本发明的一个方面，本发明提出了一种二氢茚中间体(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈的制备方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，在钛酸酯作用下，2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与S-苯乙胺在一定温度下进行亚胺化反应，反应完毕，经过后处理，得到(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈；
(2)将步骤(1)中得到的(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈加入有机溶剂，在一定温度下经金属催化剂/氢气还原，得到(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈。
在一些实施方式中，根据本发明的一个方面，本发明提出了一种二氢茚中间体(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-腈的制备方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，在钛酸酯作用下，2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与S-苯乙胺在一定温度下发生亚胺化反应，反应完毕，经过后处理，得到(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈；
(2)将步骤(1)中得到的(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈加入有机溶剂，在一定温度下经金属催化剂/氢气还原，得到(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈；
(3)将步骤(2)中得到的(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈在加入催化剂条件下，经过脱保护基反应，得到(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-腈。
在一些实施方式中，根据本发明的一个方面，本发明提出了一种二氢茚中间体(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-腈的制备方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，在钛酸酯作用下，2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与S-苯乙胺在一定温度下发生亚胺化反应，反应完毕，经过后处理，得到(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈；
(2)将步骤(1)中得到的(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈加入有机溶剂，在一定温度下经金属催化剂/氢气还原，得到(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈；
(3)将步骤(2)中得到的(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈溶于有机溶剂中，加入甲酸铵和催化剂，0℃～50℃条件下经过脱保护基反应，得到(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-腈；
上述反应可用如下化学反应式表示：
上述方法中，所述的钛酸酯为钛酸四乙酯，钛酸四异丙酯或其组合。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的有机溶剂为C1-C8(1个碳-8个碳)的醇，C2-C4(1个碳-4个碳)的酮、C2-C8(1个碳-8个碳)的酯、DMF、乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、四氢呋喃、正己烷等溶剂或其混合物。
在一些实施方式中，所述步骤(1)中的有机溶剂为甲苯，乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯，正己烷，甲基叔丁基醚，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇中的至少一种。在一些实施方式中，所述步骤(1)中的有机溶剂为甲苯。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的一定温度约为50℃～150℃。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的一定温度优选80℃～120℃。在一些实施方式中，根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的温度为90℃～110℃。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与S-苯乙胺摩尔比为1:1～1:5。在一些实施方式中，所述步骤(1)中的2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与S-苯乙胺摩尔比为1:1～1:1.5。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与钛酸酯的摩尔比为1:0.9～1:4。在一些实施方式中，所述步骤(1)中的2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与钛酸酯的摩尔比为1:1～1:2。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中的有机溶剂为C1-C8(1个碳-8个碳)的醇，C2-C4(1个碳-4个碳)的酮、C2-C8(1个碳-8个碳)的酯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、四氢呋喃、正己烷等溶剂或其混合物。在一些实施方式中，所述步骤(2)中的有机溶剂为C1-C8的醇。在一些实施方式中，所述步骤(2)中的有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇中的至少一种。在一些实施方式中，所述步骤(2)中的有机溶剂为甲醇，乙醇中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中所述的温度约为10℃～60℃。根据本发明的一些实施例，在一些实施方式中，所述步骤(2)中所述的温度为40℃～60℃。根据本发明的一些实施例，在一些实施方式中，所述步骤(2)中所述的温度为20℃～40℃。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中的金属催化剂为Pd-Cu/C(钯-铜/碳)、Pd/C或Pt/C(铂/碳)等。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中的(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈与金属催化剂的摩尔比为1:0.1～1:2。在一些实施方式中，所述步骤(2)中的(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈与金属催化剂的摩尔比为1:0.1～1:1。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中的有机溶剂为C1-C8的醇。在一些实施方式中，所述步骤(3)中的有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇中的至少一种。在一些实施方式中，所述步骤(3)中的有机溶剂为甲醇，乙醇中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中的催化剂为Pd/C、Pd(OAC)2(乙酸钯)、Pd(OH)2(氢氧化钯)或Pt/C等。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中的(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈与催化剂的摩尔比为1:0.2～1:3。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中的(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈与甲酸铵的投料摩尔比为1:10～1:40。在一些实施方式中，所述步骤(3)中的(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈与甲酸铵的投料摩尔比为1:20～1:40。
根据本发明的一些实施例，在一些实施方式中，一种二氢茚中间体(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-腈的制备方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂如甲苯，乙腈或四氢呋喃中，在钛酸酯作用下，2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与S-苯乙胺在80℃～120℃进行亚胺化反应，反应完毕，经过后处理，得到(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈，其中，2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与钛酸酯的投料摩尔比为1:1～1:2，所述后处理可包括水洗涤，分液，浓缩有机层，然后减压蒸馏，任选硅胶柱层析；
(2)将步骤(1)中得到的(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈加入甲醇或乙醇或其组合溶剂中，在20℃～40℃经Pd-Cu/C或Pd/C作用，得到(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈；
(3)将步骤(2)中得到的(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈溶于甲醇或乙醇或其组合溶剂中，加入甲酸铵和Pd/C，30℃～50℃条件下经过脱保护基反应，得到(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-腈，其中，反应完毕后，可经过减压蒸馏等方式得到(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-腈，(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈与甲酸铵的投料摩尔比为1:20～1:40。
根据本发明的一些实施例，在一些实施方式中，一种二氢茚中间体(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-腈的制备方法，包括以下步骤：
(1)在甲苯中，在钛酸酯作用下，2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与S-苯乙胺在90℃～110℃进行亚胺化反应，反应完毕，经过后处理，得到(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈；
(2)将步骤(1)中得到的(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈加入甲醇，在20℃～40℃经金属催化剂/氢气作用，得到(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈；
(3)将步骤(2)中得到的(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈溶于甲醇中，加入甲酸铵和催化剂，30℃～50℃条件下反应，得到(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-腈；
其中，步骤(1)中所述钛酸酯为钛酸四乙酯，钛酸四异丙酯或其组合；步骤(2)中金属催化剂选自Pd-Cu/C、Pd/C和Pt/C中的至少一种；步骤(3)中催化剂选自Pd/C、Pd(OAC)2、Pd(OH)2或Pt/C中的至少一种；2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与S-苯乙胺摩尔比为1:1～1:1.5；2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与钛酸酯的摩尔比为1:1～1:2；(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈与甲酸铵的投料摩尔比为1:20～1:40；有利于获得目标产物。
本发明的方法，无需使用特殊的反应条件，操作方便，手性还原收率和纯度高，有利于大规模生产。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。除另有声明，所用试剂和溶剂均来源于商业可获得途径，所有实验溶剂均为工业级。除另有声明，收率均以重量计算且未经修正。
实施例1：制备(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈
反应式如下所示：
在25mL单口瓶中依次加入2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈(1.57g)，钛酸四异丙酯(2.74g)，S-苯乙胺(1.45g)，甲苯(15mL)，升温至100℃下搅拌；反应完毕后，体系降温至35℃以下，加入氢氧化钠(0.48g)的水溶液(20mL)，搅拌过滤收集滤液，滤液浓缩得到(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈2.3g，收率87.8％，纯度95.0％。
LC-MS:m/z(ESI):261(M+H)+。
实施例2：制备(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈
反应式如下所示：
往氢化釜中投入(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈(2.6g)，Pd-Cu/C(0.26g)，甲醇(30mL)，氢气压力1～5MPa，25℃反应；反应完毕后，反应体系过滤，收集滤液，滤液浓缩得到(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈2.3g，收率87.8％，纯度94.5％。
LC-MS:m/z(ESI):263(M+H)+。
实施例3：制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-腈
反应式如下所示：
往反应瓶中投入(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈(0.5g)，Pd/C(0.035g)，甲酸铵(2.4g)，甲醇(20mL)，30℃反应；反应结束后，过滤除去Pd/C，收集母液，浓缩后柱层析，得到(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-腈浅棕色固体0.18g；收率60％；也可以在浓缩后使用乙酸乙酯打浆得到固体产物。
LC-MS:m/z(ESI):142(M-NH2)+，
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.97(s,3H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),4.76(d,J＝4.6Hz,1H),3.31–3.16(m,1H),3.08–2.91(m,1H),2.62–2.44(m,1H),2.18–2.07(m,1H)。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一个实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种二氢茚中间体(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，在钛酸酯作用下，2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与S-苯乙胺在50℃-150℃进行亚胺化反应，反应完毕，经过后处理，得到(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈；其中，所述钛酸酯为钛酸四乙酯，钛酸四异丙酯或其组合。
2.一种二氢茚中间体(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，在钛酸酯作用下，2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与S-苯乙胺在50℃-150℃进行亚胺化反应，反应完毕，经过后处理，得到(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈；其中，所述钛酸酯为钛酸四乙酯，钛酸四异丙酯或其组合；
(2)将步骤(1)中得到的(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈加入有机溶剂，在10℃-60℃经金属催化剂/氢气还原，得到(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈；其中，金属催化剂选自Pd-Cu/C、Pd/C和Pt/C中的至少一种。
3.一种二氢茚中间体(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-腈的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在有机溶剂中，在钛酸酯作用下，2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与S-苯乙胺在50℃-150℃进行亚胺化反应，反应完毕，经过后处理，得到(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈；
(2)将步骤(1)中得到的(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈加入有机溶剂，在10℃-60℃经金属催化剂/氢气作用，得到(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈；
(3)将步骤(2)中得到的(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈溶于醇溶剂中，加入甲酸铵和催化剂，30℃～50℃条件下反应，得到(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-腈；
其中，步骤(1)中所述钛酸酯为钛酸四乙酯，钛酸四异丙酯或其组合；步骤(2)中金属催化剂选自Pd-Cu/C、Pd/C和Pt/C中的至少一种；步骤(3)中催化剂选自Pd/C、Pd(OAC)2、Pd(OH)2或Pt/C中的至少一种。
4.如权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与S-苯乙胺摩尔比为1:1～1:5。
5.如权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与钛酸酯的摩尔比为1:0.9～1:4。
6.如权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的有机溶剂和步骤(2)中所述的有机溶剂独立地选自C1-C8的醇，C2-C4的酮、C2-C8的酯、DMF、乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、四氢呋喃和正己烷中的至少一种。
7.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈与金属催化剂的摩尔比为1:0.1～1:2。
8.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈与甲酸铵的投料摩尔比为1:20～1:40。
9.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈与催化剂的摩尔比为1:0.2～1:3。
10.如权利要求3所述的方法，包括下述步骤：
(1)在甲苯中，在钛酸酯作用下，2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与S-苯乙胺在90℃-110℃进行亚胺化反应，反应完毕，经过后处理，得到(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈；
(2)将步骤(1)中得到的(S,Z)-1-((1-苯乙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈加入甲醇，在20℃-40℃经金属催化剂/氢气作用，得到(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈；
(3)将步骤(2)中得到的(S)-1-(((S)-1-苯乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-腈溶于甲醇中，加入甲酸铵和催化剂，30℃～50℃条件下反应，得到(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-腈；
其中，步骤(1)中所述钛酸酯为钛酸四乙酯，钛酸四异丙酯或其组合；步骤(2)中金属催化剂选自Pd-Cu/C、Pd/C和Pt/C中的至少一种；步骤(3)中催化剂选自Pd/C、Pd(OAC)2、Pd(OH)2或Pt/C中的至少一种。
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