CN105399793A - 一种胆烷酸的制备方法 - Google Patents

一种胆烷酸的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105399793A
CN105399793A CN201510976631.1A CN201510976631A CN105399793A CN 105399793 A CN105399793 A CN 105399793A CN 201510976631 A CN201510976631 A CN 201510976631A CN 105399793 A CN105399793 A CN 105399793A
Authority
CN
China
Prior art keywords
catalyzer
yield
dihydroxy
cholanic acid
ethylidene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510976631.1A
Other languages
English (en)
Inventor
程刚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEIJING KANG LISHENG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Original Assignee
BEIJING KANG LISHENG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING KANG LISHENG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd filed Critical BEIJING KANG LISHENG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority to CN201510976631.1A priority Critical patent/CN105399793A/zh
Publication of CN105399793A publication Critical patent/CN105399793A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J9/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及以3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸为起始原料,以甲醇作溶剂,用NaBH4+CeCl3还原,得到3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷酸;在碱性条件下用Pd/C催化,发生还原,得到最终化合物3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸。此制备方法简便易行、收率高,质量好,便于工业化生产。

Description

一种胆烷酸的制备方法
技术领域:
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种胆烷酸的制备方法。
背景技术
化合物专利WO2013/192097报道了一种3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的合成方法,其合成路线如下:
该路线步骤较长,收率较低。
化合物专利WO02/072598专利报道了一种3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的合成方法,其合成路线如下:
该路线收率极低。
技术方案
本发明针对上述文献不足之处,对其合成路线进行了重新设计,3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(2)为起始原料,以甲醇作溶剂,用NaBH4+CeCl3还原,得到3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷酸(3);3在碱性条件下用Pd/C催化,发生还原,得到最终化合物3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(1)。此制备方法简便易行、收率高,质量好,便于工业化生产,合成路线如下:
第一步工艺优化:
催化剂种类的选择:
第一步还原反应的催化剂的选择分别为NaBH4+CeCl3,NaBH4、LiAlH4、NaBH3CN催化剂,进行比较,结果如表1所示。
表1第一步还原反应的催化剂的选择
催化剂 催化剂用量 反应条件 转化率 收率
NaBH4+CeCl3 1.0eq 回流5h 99% 93%
NaBH4 1.5eq 回流10h 70% 63%
LiAlH4 1.0eq 室温4h 98% 72%
NaBH3CN 1.5eq 室温8h 53% 46%
由表1可以看出,NaBH3CN作为催化剂时,反应转化率最低,产物需要柱层析纯化,收率也是最低;LiAlH4作为催化剂时,反应转化率较高,产物纯度较差,需要柱层析纯化,收率也是较低;NaBH4作为催化剂时,反应转化率较低,产物需要柱层析纯化,收率也是较低;NaBH4+CeCl3作为催化剂时,反应转化率最高,产物纯度较好,收率也是最高,综上所述,NaBH4+CeCl3作为催化剂,实验条件最好。
催化剂使用量的考察
表2NaBH4+CeCl3催化剂的反应条件比较
由表2可以看出,2.0eqNaBH4+CeCl3、1.5eqNaBH4+CeCl3与1.0eqNaBH4+CeCl3作为催化剂时,转化率及收率基本无差别,考虑到催化剂使用量多后处理复杂,综上所述,1.0eqNaBH4+CeCl3作为催化剂,实验条件较好。
第二步工艺优化:
催化剂种类的考察:
表3第二步还原反应的催化剂的选择
催化剂 催化剂用量 反应条件 转化率 收率
10%Pd/C 10% 4atm,100℃,7h 99% 92%
Raney-Ni 10% 10atm,100℃,24h 50% 36%
LiAlH4 100% 15℃,24h 70% 43%
由表3可以看出,LiAlH4作为催化剂时,反应转化率较低,产物纯度较差,需要柱层析纯化,收率较低;Raney-Ni作为催化剂时,所需压力较高,转化率最低,产物需要柱层析纯化,收率最低;采用10%Pd/C作为催化剂时,反应条件较为温和,转化率及收率都较高,综上所述,采用10%Pd/C作为催化剂为最优的操作条件。
催化剂使用量的考察
表410%Pd/C催化剂的反应条件比较
由表4可以看出,10%10%Pd/C与15%10%Pd/C作为催化剂时,转化率及收率基本无差别;5%10%Pd/C作为催化剂时,不但反应时间需要延长,转化率及收率都较低,综上所述,10%10%Pd/C作为催化剂,实验条件较好。
精制溶剂的考察
表5精制溶剂条件比较
由表5可以看出,甲醇、乙醇与四氢呋喃作为精制溶剂时,精制效果较差,均有大于0.1%的杂质,采用乙酸乙酯作为精制溶剂时,精制效果较好,所有杂质均小于0.1%,且收率较高,综上所述,采用乙酸乙酯作为精制溶剂,实验条件较好。
实施例1:3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷酸(3)的合成
在室温下,搅拌下依次向甲醇(550.0mL)中加入3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(110.0g)和三氯化铈(63.0g),然后分批加入NaBH4(9.7g),完毕后回流反应5h。反应结束后,反应体系降至室温,分批加入44.5g柠檬酸,室温搅拌2h,减压蒸除溶剂,剩余物加入乙酸乙酯(1000mL),有机相水洗(500mL×2),饱和NaCl溶液(500mL)洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,剩余物用乙酸乙酯精制,得到化合物3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷酸(3)102.3g((收率为93%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):3.62(1H,s),3.46~3.37(1H,m),2.45~2.35(1H,m),2.30~2.20(1H,m),1.60~1.50(10H,m),1.50~1.08(14H,m),1.04~0.95(1H,m),0.93(3H,d,J=6.4Hz),0.93(3H,t,J=7.2Hz),0.88(3H,s),0.66(3H,s)。
HPLC:98.7%。
HPLC的条件是:
-高效液相色谱仪配备蒸发光检测器
-色谱柱:普通C18柱
-DC:80℃
-SC:70℃
-N2压力:35Bar
-柱温:35℃
-进样量:20μl
-流动相:以0.05mol/L三氟乙酸水溶液为流动相A,乙腈为流动相B,按下表进行洗脱。
-流速为每分钟1.0ml
时间(分钟) 流动相A(%) 流动相B(%)
0 60 40
20 10 90
25 10 90
26 60 40
30 60 40
实施例2:3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(1)的合成
室温下,向高压反应釜中依次加入水(1000.0ml)、3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷酸(100.0g)和NaOH(50%)水溶液(80.0mL),然后加入Pd/C(10%)(10g),置换氢气3次,再把氢气压力加至4.0atm,于100℃反应7h.
反应结束后,过滤掉Pd/C,滤液用1NHCl(100mL)调至PH=4~5,盐水洗涤,乙酸乙酯(500mL)萃取二次,饱和NaCl溶液(500mL)洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,剩余物用乙酸乙酯重结晶,得到化合物3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(1)92.3g(收率为92%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):3.62(1H,s),3.46~3.37(1H,m),2.45~2.35(1H,m),2.30~2.20(1H,m),1.60~1.50(10H,m),1.50~1.08(14H,m),1.04~0.95(1H,m),0.93(3H,d,J=6.4Hz),0.93(3H,t,J=7.2Hz),0.88(3H,s),0.66(3H,s)。
HPLC:99.6%。
HPLC的条件是:
-高效液相色谱仪配备蒸发光检测器
-色谱柱:普通C18柱
-DC:80℃
-SC:70℃
-N2压力:35Bar
-柱温:35℃
-进样量:20μl
-流动相:以0.05mol/L三氟乙酸水溶液为流动相A,乙腈为流动相B,按下表进行洗脱。
-流速为每分钟1.0ml
时间(分钟) 流动相A(%) 流动相B(%)
0 60 40
20 10 90
25 10 90
26 60 40
30 60 40

Claims (1)

1.一种胆烷酸的制备方法,其特征在于:
以3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸为起始原料,以甲醇作溶剂,用NaBH4+CeCl3还原,得到3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷酸;在碱性条件下用Pd/C催化,发生还原,得到最终化合物3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸。
CN201510976631.1A 2015-12-24 2015-12-24 一种胆烷酸的制备方法 Pending CN105399793A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510976631.1A CN105399793A (zh) 2015-12-24 2015-12-24 一种胆烷酸的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510976631.1A CN105399793A (zh) 2015-12-24 2015-12-24 一种胆烷酸的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105399793A true CN105399793A (zh) 2016-03-16

Family

ID=55465588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510976631.1A Pending CN105399793A (zh) 2015-12-24 2015-12-24 一种胆烷酸的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105399793A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017207648A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Bionice, S.L.U Process and intermediates for the preparation of obeticholic acid and derivatives thereof
EP3293196A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-14 Hexal AG Process for purifying obeticholic acid
EP3431486A1 (en) 2017-07-18 2019-01-23 Bionice, S.L.U. Process and intermediates for the synthesis of obeticholic acid and derivatives thereof

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102690329A (zh) * 2011-03-25 2012-09-26 杭州九源基因工程有限公司 一种戈舍瑞林多肽的纯化生产方法
CN103487532A (zh) * 2013-03-30 2014-01-01 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种用液相色谱法分离测定盐酸维拉佐酮原料及其制剂的方法
CN103613657A (zh) * 2013-11-28 2014-03-05 孙玉琨 缩短肽链的Exendin4及其基因工程应用
CN103901151A (zh) * 2014-04-23 2014-07-02 湖北朗昕生化药业有限公司 一种hplc法检测氯卡色林盐酸盐含量的方法
CN104781272A (zh) * 2012-06-19 2015-07-15 英特塞普特医药品公司 奥贝胆酸的制备、用途和固体形式
CN104853758A (zh) * 2012-11-28 2015-08-19 英特赛普特医药品公司 肺部疾病的治疗
CN105085597A (zh) * 2015-08-28 2015-11-25 成都百裕科技制药有限公司 一种无定型奥贝胆酸的制备方法
CN105175348A (zh) * 2015-10-16 2015-12-23 北京康立生医药技术开发有限公司 一种乐司尼达的制备方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102690329A (zh) * 2011-03-25 2012-09-26 杭州九源基因工程有限公司 一种戈舍瑞林多肽的纯化生产方法
CN104781272A (zh) * 2012-06-19 2015-07-15 英特塞普特医药品公司 奥贝胆酸的制备、用途和固体形式
CN104853758A (zh) * 2012-11-28 2015-08-19 英特赛普特医药品公司 肺部疾病的治疗
CN103487532A (zh) * 2013-03-30 2014-01-01 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种用液相色谱法分离测定盐酸维拉佐酮原料及其制剂的方法
CN103613657A (zh) * 2013-11-28 2014-03-05 孙玉琨 缩短肽链的Exendin4及其基因工程应用
CN103901151A (zh) * 2014-04-23 2014-07-02 湖北朗昕生化药业有限公司 一种hplc法检测氯卡色林盐酸盐含量的方法
CN105085597A (zh) * 2015-08-28 2015-11-25 成都百裕科技制药有限公司 一种无定型奥贝胆酸的制备方法
CN105175348A (zh) * 2015-10-16 2015-12-23 北京康立生医药技术开发有限公司 一种乐司尼达的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VALENTINA SEPE等: "Conicasterol E, a Small Heterodimer Partner Sparing Farnesoid X Receptor Modulator Endowed with a Pregnane X Receptor Agonistic Activity, from the Marine Sponge Theonella swinhoei", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017207648A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Bionice, S.L.U Process and intermediates for the preparation of obeticholic acid and derivatives thereof
EP3293196A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-14 Hexal AG Process for purifying obeticholic acid
EP3431486A1 (en) 2017-07-18 2019-01-23 Bionice, S.L.U. Process and intermediates for the synthesis of obeticholic acid and derivatives thereof
WO2019015914A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Bionice, S.L.U. METHODS AND INTERMEDIATES FOR THE SYNTHESIS OF OBETICHOLIC ACID AND DERIVATIVES THEREOF
US11104702B2 (en) 2017-07-18 2021-08-31 Crystal Pharma, S.A.U. Process and intermediates for the synthesis of obeticholic acid and derivatives thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102816200B (zh) 一种醋酸阿比特龙的制备方法
CN105061224B (zh) L‑2‑氨基丁醇的合成方法
CN102659605B (zh) 一种亚精胺的合成方法
CN105399793A (zh) 一种胆烷酸的制备方法
CN104557845B (zh) 一种鲁比前列酮化合物的制备方法
CN104805142A (zh) 一种醇脱氢酶在不对称还原反应中的应用
CN104263796A (zh) 一种r-1-四氢萘胺的制备方法
CN103044468A (zh) N-(2-吡嗪羰基)-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸的制备方法
CN104072391B (zh) 一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺
CN116606236A (zh) 一种6-苄氧基色氨酸的合成方法
CN102070693A (zh) 一种7-酮去氧胆酸手性催化氢化生成熊去氧胆酸的方法
CN109879800B (zh) 一种贝他斯汀药物中间体的制备工艺
CN101481333A (zh) 一种新的卡巴拉汀制备方法
CN101875658B (zh) 3-羰基-2,8-二氮杂螺[4.5] 癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法
CN101723879B (zh) 一种合成(r)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法
CN102702196B (zh) 3-甲基-7-氮杂吲哚的合成方法
CN103965197B (zh) 别嘌醇晶体制备
CN101481335A (zh) 卡巴拉汀中间体的制备方法
CN109879775A (zh) 一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法
CN105218371A (zh) 光学纯的3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸乙酯的制备方法
CN112521352A (zh) 一种布瓦西坦中间体的制备方法
CN109651368A (zh) 4-甲酸甲酯-2-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备方法
CN110283059A (zh) 一种7-氟-5-羟基-2,3-二氢-1氢-茚-1-酮的合成方法
CN114195684B (zh) 一种氨基保护基n-取代手性氨基酸的合成方法
CN104276979B (zh) 阿戈美拉汀中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160316