CN105399793A - 一种胆烷酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸为起始原料，以甲醇作溶剂，用NaBH4+CeCl3还原，得到3α，7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷酸；在碱性条件下用Pd/C催化，发生还原，得到最终化合物3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸。此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。

Description

一种胆烷酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种胆烷酸的制备方法。
背景技术
化合物专利WO2013/192097报道了一种3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的合成方法，其合成路线如下：
该路线步骤较长，收率较低。
化合物专利WO02/072598专利报道了一种3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的合成方法，其合成路线如下：
该路线收率极低。
技术方案
本发明针对上述文献不足之处，对其合成路线进行了重新设计，3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(2)为起始原料，以甲醇作溶剂，用NaBH4+CeCl3还原，得到3α，7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷酸(3)；3在碱性条件下用Pd/C催化，发生还原，得到最终化合物3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(1)。此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产，合成路线如下：
第一步工艺优化：
催化剂种类的选择：
第一步还原反应的催化剂的选择分别为NaBH4+CeCl3，NaBH4、LiAlH4、NaBH3CN催化剂，进行比较，结果如表1所示。
表1第一步还原反应的催化剂的选择
催化剂 催化剂用量 反应条件 转化率 收率
NaBH4+CeCl3 1.0eq 回流5h 99％ 93％
NaBH4 1.5eq 回流10h 70％ 63％
LiAlH4 1.0eq 室温4h 98％ 72％
NaBH3CN 1.5eq 室温8h 53％ 46％
由表1可以看出，NaBH3CN作为催化剂时，反应转化率最低，产物需要柱层析纯化，收率也是最低；LiAlH4作为催化剂时，反应转化率较高，产物纯度较差，需要柱层析纯化，收率也是较低；NaBH4作为催化剂时，反应转化率较低，产物需要柱层析纯化，收率也是较低；NaBH4+CeCl3作为催化剂时，反应转化率最高，产物纯度较好，收率也是最高，综上所述，NaBH4+CeCl3作为催化剂，实验条件最好。
催化剂使用量的考察
表2NaBH4+CeCl3催化剂的反应条件比较
由表2可以看出，2.0eqNaBH4+CeCl3、1.5eqNaBH4+CeCl3与1.0eqNaBH4+CeCl3作为催化剂时，转化率及收率基本无差别，考虑到催化剂使用量多后处理复杂，综上所述，1.0eqNaBH4+CeCl3作为催化剂，实验条件较好。
第二步工艺优化：
催化剂种类的考察：
表3第二步还原反应的催化剂的选择
催化剂 催化剂用量 反应条件 转化率 收率
10％Pd/C 10％ 4atm，100℃，7h 99％ 92％
Raney-Ni 10％ 10atm，100℃，24h 50％ 36％
LiAlH4 100％ 15℃，24h 70％ 43％
由表3可以看出，LiAlH4作为催化剂时，反应转化率较低，产物纯度较差，需要柱层析纯化，收率较低；Raney-Ni作为催化剂时，所需压力较高，转化率最低，产物需要柱层析纯化，收率最低；采用10％Pd/C作为催化剂时，反应条件较为温和，转化率及收率都较高，综上所述，采用10％Pd/C作为催化剂为最优的操作条件。
催化剂使用量的考察
表410％Pd/C催化剂的反应条件比较
由表4可以看出，10％10％Pd/C与15％10％Pd/C作为催化剂时，转化率及收率基本无差别；5％10％Pd/C作为催化剂时，不但反应时间需要延长，转化率及收率都较低，综上所述，10％10％Pd/C作为催化剂，实验条件较好。
精制溶剂的考察
表5精制溶剂条件比较
由表5可以看出，甲醇、乙醇与四氢呋喃作为精制溶剂时，精制效果较差，均有大于0.1％的杂质，采用乙酸乙酯作为精制溶剂时，精制效果较好，所有杂质均小于0.1％，且收率较高，综上所述，采用乙酸乙酯作为精制溶剂，实验条件较好。
实施例1：3α，7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷酸(3)的合成
在室温下，搅拌下依次向甲醇(550.0mL)中加入3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(110.0g)和三氯化铈(63.0g)，然后分批加入NaBH4(9.7g)，完毕后回流反应5h。反应结束后，反应体系降至室温，分批加入44.5g柠檬酸，室温搅拌2h，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(1000mL)，有机相水洗(500mL×2)，饱和NaCl溶液(500mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯精制，得到化合物3α，7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷酸(3)102.3g((收率为93％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：3.62(1H，s)，3.46～3.37(1H，m)，2.45～2.35(1H，m)，2.30～2.20(1H，m)，1.60～1.50(10H，m)，1.50～1.08(14H，m)，1.04～0.95(1H，m)，0.93(3H，d，J＝6.4Hz)，0.93(3H，t，J＝7.2Hz)，0.88(3H，s)，0.66(3H，s)。
HPLC：98.7％。
HPLC的条件是：
-高效液相色谱仪配备蒸发光检测器
-色谱柱：普通C18柱
-DC：80℃
-SC：70℃
-N2压力：35Bar
-柱温：35℃
-进样量：20μl
-流动相：以0.05mol/L三氟乙酸水溶液为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行洗脱。
-流速为每分钟1.0ml
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 60 40
20 10 90
25 10 90
26 60 40
30 60 40
实施例2：3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(1)的合成
室温下，向高压反应釜中依次加入水(1000.0ml)、3α，7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷酸(100.0g)和NaOH(50％)水溶液(80.0mL)，然后加入Pd/C(10％)(10g)，置换氢气3次，再把氢气压力加至4.0atm，于100℃反应7h.
反应结束后，过滤掉Pd/C，滤液用1NHCl(100mL)调至PH＝4～5，盐水洗涤，乙酸乙酯(500mL)萃取二次，饱和NaCl溶液(500mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到化合物3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(1)92.3g(收率为92％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：3.62(1H，s)，3.46～3.37(1H，m)，2.45～2.35(1H，m)，2.30～2.20(1H，m)，1.60～1.50(10H，m)，1.50～1.08(14H，m)，1.04～0.95(1H，m)，0.93(3H，d，J＝6.4Hz)，0.93(3H，t，J＝7.2Hz)，0.88(3H，s)，0.66(3H，s)。
HPLC：99.6％。
HPLC的条件是：
-高效液相色谱仪配备蒸发光检测器
-色谱柱：普通C18柱
-DC：80℃
-SC：70℃
-N2压力：35Bar
-柱温：35℃
-进样量：20μl
-流动相：以0.05mol/L三氟乙酸水溶液为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行洗脱。
-流速为每分钟1.0ml
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 60 40
20 10 90
25 10 90
26 60 40
30 60 40

Claims (1)

1.一种胆烷酸的制备方法，其特征在于：
以3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸为起始原料，以甲醇作溶剂，用NaBH4+CeCl3还原，得到3α，7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷酸；在碱性条件下用Pd/C催化，发生还原，得到最终化合物3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸。
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