CN111320548A - 抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents
抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2‑氟‑3‑氨基苯甲酸甲酯的合成方法,属于医药中间体合成技术领域。以2,6‑二氯苯甲酸为原料,经过硝化反应,高选择性得到2,6‑二氯‑3‑硝基苯甲酸,接着在酸性条件下与甲醇反应成酯,随后选择性氟化得到2‑氟‑3‑硝基‑6‑氯苯甲酸甲酯,最后催化氢化得到2‑氟‑3‑氨基苯甲酸甲酯。采用本发明工艺路线,起始原料易得,工艺过程中均为精细化工中常见单元操作,反应连续性增加,方便了工业化的操作,为下游药物的大规模应用提供基础。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域,特别涉及多种新型抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成。
技术背景
新型抗癌药物中间体为2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯,CAS:1195768-18-3,其结构式如下:
目前现有技术中WO 2011059610A1专利中以2-氟-3溴-苯甲酸为原料经酯化、氨化得到产品,但其原料成本很高,路线如下:
此外,该专利还报道采用邻氟甲苯为原料经硝化、氧化、置换、还原得到产品,但副产较多且提纯困难、收率低成本高,合成路线如下:
上述合成方法中,原料不易获得,或者采用五价铬在强酸中氧化,还原时采用水合肼或铁粉,环保压力大。因此,采用易得的起始原料,对合成工艺进行优化,寻找到合适的放大工艺,提高产品的市场竞争力是非常必要的。
发明内容
本发明针对上述问题,开发了一种2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯新合成路线。以2,6-二氯苯甲酸为原料,经过硝化反应,高选择性得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸,接着在酸性条件下与甲醇反应成酯,随后选择性氟化得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯,最后催化氢化得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。采用本发明工艺路线,起始原料易得,工艺过程中均为精细化工中常见单元操作,反应连续性增加,方便了工业化的操作,为下游药物的大规模应用提供基础。
本发明所述一种2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法,包括如下步骤:以2,6-二氯苯甲酸I为原料,经过硝化反应,高选择性得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II,接着在酸性条件下与甲醇反应成酯得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III,随后选择性氟化得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV,最后催化还原脱氯得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。采用反应方程式表示如下:
本发明所述合成方法,从2,6-二氯苯甲酸依次经过硝化、酯化、氟化、还原脱氯等四步完成,具体反应步骤为:
第一步:硝化反应,将2,6-二氯苯甲酸Ⅰ在硫酸和硝酸混合体系中,加热反应后生成2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II。
进一步地,在上述技术方案中,第一步中,硫酸为浓硫酸,硝酸采用浓硝酸或发烟硝酸。反应温度为0-80℃,采用发烟硝酸时常温即可完成。
进一步地,在上述技术方案中,第一步中,2,6-二氯苯甲酸Ⅰ、硫酸与硝酸的摩尔比为1:2-5:1-1.5。
进一步地,在上述技术方案中,第一步反应典型操作如下:将2,6-二氯苯甲酸Ⅰ溶于浓硫酸中,升温至30-70℃,滴加硝酸和硫酸混酸,反应0.5-5h,得到的反应液有机溶剂萃取、经水洗、脱溶、干燥得到中间体Ⅱ。
第二步:酯化反应,将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II与甲醇在硫酸或氯化亚砜存在下反应生成2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III。
进一步地,在上述技术方案中,采用硫酸催化反应时,2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II、甲醇与硫酸的摩尔比为1:10-30:0.01-0.2。采用氯化亚砜反应时,2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II、甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:10-30:1-1.5。反应在回流条件下进行。
进一步地,在上述技术方案中,第二步反应典型操作如下:将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II溶于甲醇中,加入催化量硫酸升温至回流,反应0.5-5h后,得到反应液经脱溶、水洗、干燥得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III。
第三步:氟化反应,将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III与氟化试剂在有机溶剂中,升温反应生成2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV。
进一步地,在上述技术方案中,氟化试剂选自氟化锂、氟化钾、氟化钠、氟化铵、氟化铯等。
进一步地,在上述技术方案中,反应溶剂选自极性非质子溶剂,例如DMSO、DMF等。
进一步地,在上述技术方案中,2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III与氟化试剂摩尔比为1:2-8:1-1.1。反应温度为80-150℃。
在上述反应条件下,氟化时位置选择性高,主产物与异构体产物比例高于27:1。而采用2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II与氟化试剂同样条件下反应时,异构体比例明显高于采用2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III为原料时,存在明显量异构体,分离收率低约15-23%。
进一步地,在上述技术方案中,第三步反应典型操作如下:将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III溶于DMF溶剂中,加入氟化试剂,升温至80-150℃,反应0.5-10h。反应液降温加水后经过滤、洗涤干燥得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV。
第四步:还原脱氯反应,将2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV,在金属催化剂存在下,通入氢气加压反应得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。
进一步地,在上述技术方案中,金属催化剂选自铂碳、钯碳等。氢气压力为0.5-0.8MPa。催化剂在第一批次使用完毕后,可以循环套用6-10次。
进一步地,在上述技术方案中,第四步反应典型操作如下:将中间体Ⅴ溶于有机溶剂中,加入钯碳催化剂,通入氢气加压至5-8公斤压力反应3-10h,得到反应液经过滤、脱色、脱溶、水洗、干燥后得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。
发明有益效果:
采用本发明工艺路线,每步反应可以连续进行,仅需在最后一步进行重结晶纯化,四步收率在82-84%,最终产品纯度在99.0%以上。
路线中起始原料易得,工艺过程中均为精细化工中常见单元操作,反应连续性增加,方便了工业化的操作,为下游药物的大规模应用提供基础。
具体实施例:
第一步:2,6-二氯-3-硝基苯甲酸的合成
实施例1
氮气保护下,将2,6-二氯苯甲酸100g(0.5235mol)分批加入到92%浓硫酸223g(2.093mol,4eq),控制温度在10-25℃搅拌下滴加预先配置好的68%浓硝酸72g和92%浓硫酸55g的混合酸,滴加完毕后升温至30℃反应0.5-1小时,取样HPLC检测原料<0.2%,降温至0-10℃,每次加入7倍体积乙酸乙酯进行萃取,共萃取两次,有机相合并,加入0-10℃水洗涤至水相pH=2-3,有机相减压浓缩至不流液,得到中间体2,6-二氯-3-硝基苯甲酸117.7g,HPLC检测化学纯度98.8%,收率95.2%,1HNMR(400MHz,MeOH-d4):δ=7.98(d,1H),7.66(d,1H).
实施例2
氮气保护下,将2,6-二氯苯甲酸100g(0.5235mol,1eq)和92%浓硫酸70g(0.657mol,1.26eq)混合,控制温度在0-25℃搅拌下滴加预先配置好的95%发烟硝酸36g和92%浓硫酸38g的混合酸,滴加完毕后室温反应5小时,取样HPLC检测原料<0.2%,降温至0-10℃,每次加入8倍体积二氯甲烷进行萃取,共萃取两次,有机相合并,加入0-10℃水洗涤至水相pH=2-3,有机相减压浓缩至不流液,得到中间体2,6-二氯-3-硝基苯甲酸116.8g,HPLC检测化学纯度98.3%,收率94.5%。
第二步:2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯的合成
实施例3
将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸117.7g溶于259g甲醇中,加入7.6g浓硫酸,升温至回流,反应5h后,取样HPLC检测原料<0.4%,减压浓缩后降温至10-25℃,加入水500g打浆,过滤,烘干得到中间体2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯118.4g,HPLC检测化学纯度99.3%。收率95.0%,1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.28(s,1H),7.52(s,1H),3.89(s,3H)。
实施例4
将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸116.8g溶于300g甲醇中,控制温度在20-65℃滴加二氯亚砜73.5g(1.1eq),滴毕后升温至回流,反应1h,取样IPC LC检测原料<0.4%,减压浓缩后降温至10-25℃,加入水500g打浆,过滤,烘干得到中间体2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯116.1g,HPLC检测化学纯度98.3%。收率93.8%。
第三步:6-氯-2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯的合成
实施例5
将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯116.1g(0.464mol)溶于460mL DMSO中,加入氟化钠21.4g(1.1eq),缓慢升温至145℃反应2小时。取样HPLC检测原料<0.2%(2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯与2-氯-3-硝基-6-氟苯甲酸甲酯比例为39/1),反应液降温至10-15℃,将反应液加入到1000mL水,有大量固体析出,经过滤、水洗涤、干燥得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯98g,收率90.4%,1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.32(s,1H),7.41(s,1H),3.88(s,3H)。
实施例6
将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯118.4g(0.4735mol)溶于590mL DMF中,加入氟化钾28.9g(1.05eq),缓慢升温至135℃反应4小时。取样HPLC检测原料<0.2%(2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯与2-氯-3-硝基-6-氟苯甲酸甲酯比例为33/1),将反应液蒸馏出约80%后降温至10-15℃,将反应液加入到1000mL水,有大量固体析出,经过滤、水洗涤、干燥得到中间体2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯99.1g,收率89.6%。
实施例7
将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯116.1g(0.464mol)溶于920mL乙腈中,加入氟化锂32.2g(1.1eq),缓慢升温至回流反应过夜。取样HPLC检测原料<0.2%(2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯与2-氯-3-硝基-6-氟苯甲酸甲酯比例为30/1),反应液减压浓缩后降温至10-15℃,将反应液加入到1000mL水,有大量固体析出,经过滤、水洗涤、干燥得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯98.8g,收率91.1%。
实施例8
将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯116.1g(0.464,1eq)溶于460mL DMSO溶剂中,加入氟化铵18.9g(1.1eq),缓慢升温至120℃反应8小时。取样HPLC检测原料<0.2%(2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯与2-氯-3-硝基-6-氟苯甲酸甲酯比例为42/1),反应液降温至10-15℃,将反应液加入到1000mL水,有大量固体析出,经过滤、水洗涤、干燥得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯95.8g,收率88.3%。
第四步:2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成
实施例9
将2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯98.1g(0.42mol)、10%Pd/C 5.0g和甲醇500g加入到高压釜中,控制温度在35-40℃,压力为0.7-0.8Mpa氢气压力下反应10小时,催化剂过滤后于实施例10中。滤液浓缩至不流液,加入乙酸乙酯和碳酸钠溶液调节pH=8-9,采用乙酸乙酯萃取,浓缩至干采用甲基叔丁基醚与庚烷(体积比1/3)混合溶剂打浆,得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯66.5g,HPLC:99.3%,收率93.6%,1HNMR(400MHz,DMSO-d6):6.92-7.01(m,3H),3.82(s,3H)。
实施例10
将2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯98.1g(0.42mol)、10%Pd/C 5.0g(来自于实施例9中回收)和甲醇500g加入到高压釜中,控制温度在50-55℃,压力为0.6-0.7Mpa氢气压力下反应过夜。过滤催化剂后滤液浓缩至不流液,加入加入乙酸乙酯和碳酸钾溶液调节pH=8-9。乙酸乙酯萃取,浓缩至干采用甲基叔丁基醚与庚烷(体积比1/3)混合溶剂打浆,得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯66.8g,HPLC:99.2%,收率94.1%。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明原理的范围下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (10)
1.一种2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:以2,6-二氯苯甲酸I为原料,经过硝化反应得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II,接着在酸性条件下与甲醇反应成酯得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III,随后选择性氟化得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV,最后催化还原脱氯得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法,其特征在于:第一步硝化反应操作为,将2,6-二氯苯甲酸Ⅰ在硫酸和硝酸混合体系中,加热反应后生成2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II。
3.根据权利要求2所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法,其特征在于:第一步中,硫酸为浓硫酸,硝酸采用浓硝酸或发烟硝酸;反应温度为0-80℃,采用发烟硝酸时常温即可完成。
4.根据权利要求2所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法,其特征在于:2,6-二氯苯甲酸Ⅰ、硫酸与硝酸的摩尔比为1:2-5:1-1.5。
5.根据权利要求1所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法,其特征在于:第一步酯化反应操作为,将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II与甲醇在硫酸或氯化亚砜存在下反应生成2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III。
6.根据权利要求5所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法,其特征在于:采用硫酸催化反应时,2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II、甲醇与硫酸的摩尔比为1:10-30:0.01-0.2;采用氯化亚砜反应时,2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II、甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:10-30:1-1.5;反应在回流条件下进行。
7.根据权利要求1所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法,其特征在于:第三步氟化反应操作为,将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III与氟化试剂在有机溶剂中,升温反应生成2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV。
8.根据权利要求7所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法,其特征在于:氟化试剂选自氟化锂、氟化钾、氟化钠、氟化铵或氟化铯;反应溶剂选自极性非质子溶剂;2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III与氟化试剂摩尔比为1:2-8:1-1.1;反应温度为80-150℃。
9.根据权利要求1所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法,其特征在于:第四步还原脱氯反应操作为,将2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV,在金属催化剂存在下,通入氢气加压反应得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。
10.根据权利要求9所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法,其特征在于:金属催化剂选自铂碳或钯碳;氢气压力为0.5-0.8MPa;催化剂在第一批次使用完毕后,可以循环套用6-10次。
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