CN117486792A - 尼可地尔中间体及其制备方法 - Google Patents

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CN117486792A CN202311257546.0A CN202311257546A CN117486792A CN 117486792 A CN117486792 A CN 117486792A CN 202311257546 A CN202311257546 A CN 202311257546A CN 117486792 A CN117486792 A CN 117486792A
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Abstract

本申请提供一种尼可地尔中间体及其制备方法，所述制备方法包括：将烟酸加入羰基二咪唑溶液或硫代羰基二咪唑溶液中进行第一搅拌反应得到第一体系；将所述第一体系滴加至乙醇胺溶液中进行第二搅拌反应，浓缩后得到第二体系；向所述第二体系中滴加无机酸调节pH值至预设值，浓缩后得到第三体系；向所述第三体系中添加有机溶剂进行搅拌、过滤和干燥，得到所述尼可地尔中间体。该尼可地尔中间体及其制备方法，简单方便，反应温和，生产周期短，更加环保，制备的尼可地尔中间体收率高，杂质水平低，稳定性强，便于长期储存。

Description

尼可地尔中间体及其制备方法
技术领域
本申请涉及医药技术领域，尤其涉及一种尼可地尔中间体及其制备方法。
背景技术
尼可地尔，化学名：N-(2-羟乙基)烟酰胺硝酸酯，是一种心血管系统药物，经国内外药理临床验证该药的抗心绞痛作用较心得安和硝酸甘油等强，特点是作用时间持久，毒副作用小，是目前治疗心绞痛最为理想的药物之一，具有广泛的应用前景。根据药理和临床试验报道显示，尼可地尔能选择性地扩张冠状血管，显著地增加冠状血管血流量，可用作冠状血管、周围血管包括大脑血管和肾脏血管在内的血管扩张剂，与硝酸酯和钙拮抗剂相比，尼可地尔降压作用强,持续时间长，长期应用未见有敏感性变化和耐受性增加的现象。
尼可地尔的市场前景非常广阔，其合成工艺已经有很多文献报道，现有技术中其制备的关键中间体为N-(2-羟乙基)烟酰胺，N-(2-羟乙基)烟酰胺的制备工艺对尼可地尔的质量有重要影响。
一些技术中，如图1所示，使用烟酸作为起始物料与氯化亚砜回流反应经蒸馏、加甲苯溶解后，用质量分数20％的NaCO3溶液洗涤、无水硫酸钠干燥得到烟酰氯，再与乙醇胺高温回流反应，回流反应温度为110℃，后经蒸馏、乙醚析晶和真空干燥得N-(2-羟乙基)烟酰胺，以烟酸的投料计算，尼可地尔中间体的摩尔收率为56％，该过程生产周期约30h，周期较长，并且此工艺温度较高，还使用到了氯化亚砜，毒性较大，腐蚀性较强，对生产设备的要求度较高，不适宜大规模生产，同时使用到了种类较多的有机溶剂和水，产生的工业三废较多，收率低，不够环保。
一些技术中，如图2所示，使用烟酸与乙醇胺在吡啶体系下加入一定量的二环己基碳亚二胺(DCC)在室温下搅拌反应24h，经过滤、浓缩、乙醚析晶、真空干燥的方式得到N-(2-羟乙基)烟酰胺，该方法尼可地尔中间体的摩尔收率为20％，生产周期约36h，此工艺还使用到了缩合剂DCC，DCC易在有机溶剂中溶解，自身会生成副产物脲，无法通过水洗进行有效清除，并且自身带有基因毒性警示结构，所以在后期较难清除及检测，溶剂选择了毒性较强的吡啶，且反应周期较长，收率极低，大大增加了生产和环保成本。
一些技术中，如图3所示，使用烟酸与乙醇在浓硫酸条件下回流反应5h，经蒸除乙醇、中和、无水硫酸钠干燥、浓缩得烟酸乙酯，烟酸乙酯与乙醇胺在140℃至145℃下反应并蒸除乙醇胺，经丙酮析晶得到N-(2-羟乙基)烟酰胺，该方法尼可地尔中间体的摩尔收率为63％，生产周期约46h，此工艺工序步骤长，使用到的溶剂种类较多，产生的工业三废较多，胺化反应温度较高对设备要求度高且有一定安全风险，不适宜大规模生产操作。
一些技术中，如图4所示，以烟酰胺作为起始物料，与乙醇胺在催化剂硼酸的催化作用下在120℃至180℃高温反应4h至10h，然后减压浓缩至干后冷却至50℃至60℃，加入醋酸得到N-(2-羟乙基)烟酰胺的醋酸溶液，该方法尼可地尔中间体的摩尔收率为80％至90％，生产周期约18h，此路线在合成过程中使用到了催化剂硼酸，下一步硝化后处理生成相应硼酸盐残留至成品中，在后续的步骤中较难清除，同时在浓缩后加入醋酸得到N-(2-羟乙基)烟酰胺的醋酸溶液，未反应的烟酰胺、乙醇胺无法清除，不利于对杂质的控制，而且选定的反应温度极高，对生产设备要求较高，存在一定的安全生产风险，不适宜放大生产。
综上可以看出，现有的尼可地尔中间体制备工艺存在生产效率低，反应周期长，工业三废多，所得产品的收率较低等技术问题，并且N-(2-羟乙基)烟酰胺在精制时收率较低，不利于长期储存和质量控制，在储存过程中易出现结块、变黄、氧化等情况。因此，亟需一种反应温和、生产周期短、环保、高收率且便于长期储存的尼可地尔中间体的制备方法。
发明内容
有鉴于此，本申请的目的在于提出一种尼可地尔中间体及其制备方法。
基于上述目的，本申请第一方面提供了一种尼可地尔中间体的制备方法，包括：将烟酸加入羰基二咪唑溶液或硫代羰基二咪唑溶液中进行第一搅拌反应得到第一体系；将所述第一体系滴加至乙醇胺溶液中进行第二搅拌反应，浓缩后得到第二体系；向所述第二体系中滴加无机酸调节pH值至预设值，浓缩后得到第三体系；向所述第三体系中添加有机溶剂进行搅拌、过滤和干燥，得到所述尼可地尔中间体。
进一步地，所述第一搅拌反应的反应温度为0℃至40℃，反应时间为0.5h至20h。
进一步地，所述羰基二咪唑溶液和所述硫代羰基二咪唑溶液的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷或乙腈中的一种或多种；在所述羰基二咪唑溶液和所述硫代羰基二咪唑溶液中，溶剂与所述烟酸的体积质量比为3mL/g至15mL/g，溶质与所述烟酸的摩尔比为1至2。
进一步地，所述第二搅拌反应的反应时间为0.5h至8h，反应温度为30℃至70℃。
进一步地，所述乙醇胺溶液的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷或乙腈中的一种或多种；在所述乙醇胺溶液中，溶剂与所述烟酸的体积质量比为1mL/g至4mL/g，溶质与所述烟酸的摩尔比为1至2。
进一步地，所述向所述第二体系中滴加无机酸调节pH值至预设值，包括：向所述第二体系滴加无机酸调节pH值为1至3，其中，所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸或磷酸。
进一步地，所述向所述第三体系中添加有机溶剂进行搅拌、过滤和干燥，包括：向第三体系中添加有机溶剂并搅拌0.5h至2h后，进行过滤，对过滤后的产物进行干燥，所述干燥的温度为50℃至70℃，时间为6h至10h。
进一步地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或异丙醇，所述有机溶剂与所述烟酸的体积质量比为3mL/g至8mL/g。
进一步地，所述尼可地尔中间体为N-(2-羟乙基)烟酰胺无机酸盐。
本申请的第二方面，提供了一种尼可地尔中间体，使用如上第一方面所述的尼可地尔中间体的制备方法制备得到。
从上面所述可以看出，本申请提供的尼可地尔中间体及其制备方法，所述制备方法包括：将烟酸加入羰基二咪唑溶液或硫代羰基二咪唑溶液中进行第一搅拌反应得到第一体系；将第一体系滴加至乙醇胺溶液中进行第二搅拌反应，浓缩后得到第二体系，主要获得N-(2-羟乙基)烟酰胺；向第二体系中滴加无机酸调节pH值至预设值，浓缩后得到第三体系，使N-(2-羟乙基)烟酰胺成盐；向第三体系中添加有机溶剂进行搅拌、过滤和干燥，清除体系中的乙醇胺盐和咪唑盐，得到尼可地尔中间体，即N-(2-羟乙基)烟酰胺无机酸盐，N-(2-羟乙基)烟酰胺无机酸盐呈固体粉末状，吡啶环上的氮原子成盐后得到了保护，很难被氧化，相对于N-(2-羟乙基)烟酰胺便于长期储存，稳定性强，不易结块变质；整体工艺过程反应温和，反应温度不超过100℃，生产周期不超过20h，大大减少了设备需求和生产周期，使用的试剂种类和用量更少，工艺更安全、环保、可控，经测试尼可地尔中间体的摩尔收率约为90％，且纯度高于99.9％，杂质少；该尼可地尔中间体及其制备方法，简单方便，反应温和，生产周期短，更加环保，制备的尼可地尔中间体收率高，杂质水平低，稳定性强，便于长期储存。
附图说明
为了更清楚地说明本申请或相关技术中的技术方案，下面将对实施例或相关技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为相关技术中第一种尼可地尔中间体的制备原理图；
图2为相关技术中第二种尼可地尔中间体的制备原理图；
图3为相关技术中第三种尼可地尔中间体的制备原理图；
图4为相关技术中第四种尼可地尔中间体的制备原理图；
图5为本申请实施例中尼可地尔中间体的制备原理图；
图6为本申请实施例中一种尼可地尔中间体的制备方法的流程示意图；
图7为本申请实施例1最终产物的高效液相色谱图；
图8为本申请实施例2最终产物的高效液相色谱图。
具体实施方式
为使本公开的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本公开进一步详细说明。
需要说明的是，除非另外定义，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
尼可地尔，化学名：N-(2-羟乙基)烟酰胺硝酸酯，是一种心血管系统药物，经国内外药理临床验证该药的抗心绞痛作用较心得安和硝酸甘油等强，特点是作用时间持久，毒副作用小，是目前治疗心绞痛最为理想的药物之一，具有广泛的应用前景。根据药理和临床试验报道显示，尼可地尔能选择性地扩张冠状血管，显著地增加冠状血管血流量，可用作冠状血管、周围血管包括大脑血管和肾脏血管在内的血管扩张剂，与硝酸酯和钙拮抗剂相比，尼可地尔降压作用强,持续时间长，长期应用未见有敏感性变化和耐受性增加的现象。
尼可地尔的市场前景非常广阔，其合成工艺已经有很多文献报道，现有技术中其制备的关键中间体为N-(2-羟乙基)烟酰胺，N-(2-羟乙基)烟酰胺的制备工艺对尼可地尔的质量有重要影响。
一些技术中，如图1所示，使用烟酸作为起始物料与氯化亚砜回流反应经蒸馏、加甲苯溶解后，用质量分数20％的NaCO3溶液洗涤、无水硫酸钠干燥得到烟酰氯，再与乙醇胺高温回流反应，回流反应温度为110℃，后经蒸馏、乙醚析晶和真空干燥得N-(2-羟乙基)烟酰胺，以烟酸的投料计算，尼可地尔中间体的摩尔收率为56％，该过程生产周期约30h，周期较长，并且此工艺温度较高，还使用到了氯化亚砜，毒性较大，腐蚀性较强，对生产设备的要求度较高，不适宜大规模生产，同时使用到了种类较多的有机溶剂和水，产生的工业三废较多，收率低，不够环保。
一些技术中，如图2所示，使用烟酸与乙醇胺在吡啶体系下加入一定量的二环己基碳亚二胺(DCC)在室温下搅拌反应24h，经过滤、浓缩、乙醚析晶、真空干燥的方式得到N-(2-羟乙基)烟酰胺，该方法尼可地尔中间体的摩尔收率为20％，生产周期约36h，此工艺还使用到了缩合剂DCC，DCC易在有机溶剂中溶解，自身会生成副产物脲，无法通过水洗进行有效清除，并且自身带有基因毒性警示结构，所以在后期较难清除及检测，溶剂选择了毒性较强的吡啶，且反应周期较长，收率极低，大大增加了生产和环保成本。
一些技术中，如图3所示，使用烟酸与乙醇在浓硫酸条件下回流反应5h，经蒸除乙醇、中和、无水硫酸钠干燥、浓缩得烟酸乙酯，烟酸乙酯与乙醇胺在140℃至145℃下反应并蒸除乙醇胺，经丙酮析晶得到N-(2-羟乙基)烟酰胺，该方法尼可地尔中间体的摩尔收率为63％，生产周期约46h，此工艺工序步骤长，使用到的溶剂种类较多，产生的工业三废较多，胺化反应温度较高对设备要求度高且有一定安全风险，不适宜大规模生产操作。
一些技术中，如图4所示，以烟酰胺作为起始物料，与乙醇胺在催化剂硼酸的催化作用下在120℃至180℃高温反应4h至10h，然后减压浓缩至干后冷却至50℃至60℃，加入醋酸得到N-(2-羟乙基)烟酰胺的醋酸溶液，该方法尼可地尔中间体的摩尔收率为80％至90％，生产周期约18h，此路线在合成过程中使用到了催化剂硼酸，下一步硝化后处理生成相应硼酸盐残留至成品中，在后续的步骤中较难清除，同时在浓缩后加入醋酸得到N-(2-羟乙基)烟酰胺的醋酸溶液，未反应的烟酰胺、乙醇胺无法清除，不利于对杂质的控制，而且选定的反应温度极高，对生产设备要求较高，存在一定的安全生产风险，不适宜放大生产。
综上可以看出，现有的尼可地尔中间体制备工艺存在生产效率低，反应周期长，工业三废多，所得产品的收率较低等技术问题，并且N-(2-羟乙基)烟酰胺在精制时收率较低，不利于长期储存和质量控制，在储存过程中易出现结块、变黄、氧化等情况。因此，亟需一种反应温和、生产周期短、环保、高收率且便于长期储存的尼可地尔中间体的制备方法。
在实现本申请的过程中发现，可以考虑将N-(2-羟乙基)烟酰胺制备成盐，以此提高精制收率，降低生产成本，既有利于质量控制又利于长期储存，并且对于N-(2-羟乙基)烟酰胺盐的合成工艺路线可以进行优化设计，利用羰基二咪唑体系进行反应，以降低反应温度，监护啊工艺步骤，降低生产周期，降低杂质，提高收率，利于环保。
以下，通过具体的实施例并结合图5至图8来详细说明本申请的技术方案。
在一些实施例中，提供了一种尼可地尔中间体的制备方法，如图5和图6所示，包括以下步骤：
S1、将烟酸加入羰基二咪唑溶液或硫代羰基二咪唑溶液中进行第一搅拌反应得到第一体系。
第一搅拌反应的反应温度为0℃至40℃，例如为0℃、10℃、20℃、30℃或40℃等，具体不做限定，反应过程温和；第一搅拌反应的反应时间为0.5h至20h，例如为0.5h、5h、10h、15h或20h等，具体不做限定，反应时间短。
羰基二咪唑溶液或硫代羰基二咪唑溶液用于生成反应中间态，这两种溶液中对最终产物尼可地尔中间体并无影响，只是反应过程中生成的副产物不同，如图5所示，R1为O时，代表羰基二咪唑，其副产物为二氧化碳和咪唑，R1为S时，代表硫代羰基二咪唑，其副产物为二氧化硫和咪唑。
羰基二咪唑溶液和硫代羰基二咪唑溶液的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷或乙腈中的一种或多种，具体不做限定；在羰基二咪唑溶液和硫代羰基二咪唑溶液中，溶剂与烟酸的体积质量比为3mL/g至15mL/g，即溶剂的体积与烟酸的质量的比为3mL/g至15mL/g，例如为3mL/g、5mL/g、10mL/g或15mL/g等，具体不做限定，溶剂用量较少；溶质与烟酸的摩尔比为1至2，即羰基二咪唑或硫代羰基二咪唑与烟酸的摩尔比为1至2，例如为1、1.5或2等，具体不做限定。
S2、将所述第一体系滴加至乙醇胺溶液中进行第二搅拌反应，浓缩后得到第二体系。
第二搅拌反应的反应时间为0.5h至8h，例如为0.5h、2h、4h、6h或8h等，具体不做限定，反应时间短；第二搅拌反应的反应温度为30℃至70℃，例如为30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃或70℃等，具体不做限定，反应过程温和。
与乙醇胺溶液反应用于生成N-(2-羟乙基)烟酰胺，乙醇胺溶液的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷或乙腈中的一种或多种；在乙醇胺溶液中，溶剂与所述烟酸的体积质量比为1mL/g至4mL/g，即溶剂的体积与烟酸的质量的比为1mL/g至4mL/g，例如为1mL/g、2mL/g、3mL/g或4mL/g等，具体不做限定，溶剂用量较少；溶质与烟酸的摩尔比为1至2，即乙醇胺与烟酸的摩尔比为1至2，例如为1、1.5或2等，具体不做限定。
S3、向所述第二体系中滴加无机酸调节pH值至预设值，浓缩后得到第三体系。
向第二体系滴加无机酸调节pH值为1至3，预设值例如为1、2或3等，具体不做限定，以使N-(2-羟乙基)烟酰胺成盐。
如图5所示，X为无机酸，无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸或磷酸，相对于有机酸可以使N-(2-羟乙基)烟酰胺更容易成盐，反应温和，在水中溶解性好。
S4、向所述第三体系中添加有机溶剂进行搅拌、过滤和干燥，得到所述尼可地尔中间体。
向第三体系中添加有机溶剂并搅拌0.5h至2h，例如搅拌0.5h、1h、1.5h或2h等，搅拌后进行过滤，对过滤后的产物进行干燥，干燥的温度为50℃至70℃，例如为50℃、60℃或70℃等，干燥的时间为6h至10h，例如为6h、8h或10h等，该步骤为打浆步骤，用于清除体系中的乙醇胺盐和咪唑盐，确保得到的尼可地尔中间体的纯度。
该步骤使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或异丙醇，有机溶剂与烟酸的体积质量比为3mL/g至8mL/g，即有机溶剂的体积与烟酸的质量的比为3mL/g至8mL/g，例如为3mL/g、4mL/g、5mL/g、6mL/g、7mL/g或8mL/g等，具体不做限定，溶剂用量较少。
最终得到的尼可地尔中间体即N-(2-羟乙基)烟酰胺无机酸盐，分子式如图5的产物所示，该尼可地尔中间体吡啶环上的氮原子在成盐后得到了保护，难于氧化，而现有技术中的尼可地尔中间体是N-(2-羟乙基)烟酰胺，属于游离碱，吡啶环上的氮原子容易被氧化，易结块、变色，所以本实施例的N-(2-羟乙基)烟酰胺无机酸盐更利于长期储存，并且稳定性强，不易结块变质；此外N-(2-羟乙基)烟酰胺无机酸盐和N-(2-羟乙基)烟酰胺后续制备尼可地尔的方法是一致的，均是与纯浓硝酸体系或者硝酸和硫酸的混合酸体系进行硝化反应生成尼可地尔，对后续硝化反应无影响。
该尼可地尔中间体的制备方法整体工艺过程反应温和，反应温度不超过80℃，生产周期不超过20h，大大减少了设备需求和生产周期，使用的试剂种类和用量更少，只使用了反应溶剂和打浆溶剂，工艺更安全、环保、可控，经测试本实施例的尼可地尔中间体的摩尔收率约为90％，且纯度高于99.9％，杂质含量少。
该尼可地尔中间体的制备方法，简单方便，反应温和，生产周期短，更加环保，制备的尼可地尔中间体收率高，杂质水平低，稳定性强，便于长期储存。
本申请的一些实施例中，提供了一种尼可地尔中间体，使用如上任意实施例所述的尼可地尔中间体的制备方法制备得到。
该尼可地尔中间体纯度高，稳定性强，便于长期储存。
实施例1
向60mL二氯甲烷中加入羰基二咪唑(CDI)19.76g并搅拌，然后分批加入烟酸10g，在室温下进行第一搅拌反应1h得到第一体系。
将第一体系缓慢滴加至溶有7.44g乙醇胺和20mL二氯甲烷的混合溶液中，滴加完毕进行第二搅拌反应1h，在40℃至50℃下浓缩二氯甲烷得到第二体系。
向第二体系滴加盐酸调节pH值至2，然后在80℃下浓缩水分得到第三体系。
向第三体系加入无水乙醇30mL搅拌0.5h后过滤，经过60℃真空干燥8h得到最终产物N-(2-羟乙基)烟酰胺盐酸盐14.94g。
以烟酸的投料计算，尼可地尔中间体的摩尔收率为90.77％，总生产时间小于14h，对得到的最终产物进行高效液相色谱测试，如图7所示，得N-(2-羟乙基)烟酰胺盐酸盐的纯度为99.948％。
实施例2
向60mL乙腈中加入硫代羰基二咪唑21.71g并搅拌，然后分批加入烟酸10g，在40℃下进行第一搅拌反应2h得到第一体系。
将第一体系缓慢滴加至溶有7.44g乙醇胺和20mL乙腈的混合溶液中，滴加完毕升进行第二搅拌反应2h，在60℃下浓缩乙腈得到第二体系。
向第二体系滴加盐酸调节pH值至3，然后在80℃下浓缩水分得到第三体系。
向第三体系加入无水甲醇40mL搅拌1h后过滤，经过70℃真空干燥10h得到最终产物N-(2-羟乙基)烟酰胺盐酸盐14.74g。
以烟酸的投料计算，尼可地尔中间体的摩尔收率为89.56％，总生产时间小于20h，对得到的最终产物进行高效液相色谱测试，如图8所示，得N-(2-羟乙基)烟酰胺盐酸盐的纯度为99.955％。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本公开的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本公开实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本公开实施例旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本公开实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种尼可地尔中间体的制备方法，其特征在于，包括：
将烟酸加入羰基二咪唑溶液或硫代羰基二咪唑溶液中进行第一搅拌反应得到第一体系；
将所述第一体系滴加至乙醇胺溶液中进行第二搅拌反应，浓缩后得到第二体系；
向所述第二体系中滴加无机酸调节pH值至预设值，浓缩后得到第三体系；
向所述第三体系中添加有机溶剂进行搅拌、过滤和干燥，得到所述尼可地尔中间体。
2.根据权利要求1所述的尼可地尔中间体的制备方法，其特征在于，所述第一搅拌反应的反应温度为0℃至40℃，反应时间为0.5h至20h。
3.根据权利要求1所述的尼可地尔中间体的制备方法，其特征在于，所述羰基二咪唑溶液和所述硫代羰基二咪唑溶液的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷或乙腈中的一种或多种；在所述羰基二咪唑溶液和所述硫代羰基二咪唑溶液中，溶剂与所述烟酸的体积质量比为3mL/g至15mL/g，溶质与所述烟酸的摩尔比为1至2。
4.根据权利要求1所述的尼可地尔中间体的制备方法，其特征在于，所述第二搅拌反应的反应时间为0.5h至8h，反应温度为30℃至70℃。
5.根据权利要求1所述的尼可地尔中间体的制备方法，其特征在于，所述乙醇胺溶液的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷或乙腈中的一种或多种；在所述乙醇胺溶液中，溶剂与所述烟酸的体积质量比为1mL/g至4mL/g，溶质与所述烟酸的摩尔比为1至2。
6.根据权利要求1所述的尼可地尔中间体的制备方法，其特征在于，所述向所述第二体系中滴加无机酸调节pH值至预设值，包括：
向所述第二体系滴加无机酸调节pH值为1至3，其中，所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸或磷酸。
7.根据权利要求1所述的尼可地尔中间体的制备方法，其特征在于，所述向所述第三体系中添加有机溶剂进行搅拌、过滤和干燥，包括：
向第三体系中添加有机溶剂并搅拌0.5h至2h后，进行过滤，对过滤后的产物进行干燥，所述干燥的温度为50℃至70℃，时间为6h至10h。
8.根据权利要求1所述的尼可地尔中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或异丙醇，所述有机溶剂与所述烟酸的体积质量比为3mL/g至8mL/g。
9.根据权利要求1所述的尼可地尔中间体的制备方法，其特征在于，所述尼可地尔中间体为N-(2-羟乙基)烟酰胺无机酸盐。
10.一种尼可地尔中间体，使用权利要求1-9中任意一项所述的尼可地尔中间体的制备方法制备得到。
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