CN113831281A - 一种制备质子泵抑制剂中间体硝基物的工业化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备质子泵抑制剂中间体硝基物的工业化方法，属于化学合成技术领域，所述方法包括制备氮氧化物和制备硝基物；所述制备氮氧化物，采用吡啶衍生物为起始原料，在催化剂的作用下与氧化剂反应生成氮氧化物；所述制备硝基物，采用有机溶剂溶解氮氧化物后，利用微通道反应技术，使用发烟硝酸作为硝化试剂，进行硝化反应，制得质子泵抑制剂中间体硝基物；本发明的方法能够减少反应杂质的产生，缩短反应时间,提高产品质量，大大提高工业化生产的连续性和安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备质子泵抑制剂中间体硝基物的工业化方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
传统方式质子泵抑制剂采用2,3,5-三甲基吡啶或2,3-二甲基吡啶为原料，采用冰醋酸和双氧水来制备2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物或2,3-二甲基吡啶氮氧化物，车间反应釜反应，浓硫酸和浓硝酸的混酸溶液作为硝化试剂，制备4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物或4-硝基-2,3-二甲基吡啶氮氧化物。
《浙江大学学报》第38卷第3期中《奥美拉唑的合成新工艺研究》一文中报道了采用浓硫酸和浓硝酸的混酸溶液作为硝化试剂，和2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物进行反应，来制备4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物。《化学世界》第4期中《2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐的合成工艺改进》一文中报道了采用浓硫酸溶解2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物，然后慢慢加入浓硫酸和浓硝酸的混合液进行硝化反应，制备4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物。《中国医药工业杂志》2004,35（5）中《2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的制备》一文中报道了采用浓硫酸溶解2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物，然后慢慢加入浓硫酸和浓硝酸的混合液进行硝化反应，制备4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物。《徐州师范大学学报》第21卷第1期中《2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的合成》一文报道了采用浓硫酸溶解2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物，然后慢慢加入浓硫酸和浓硝酸的混合液进行硝化反应，制备4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物。《科研与开发》第2期中《2-羟甲基-3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的合成工艺研究》介绍了采用2,3-二甲基吡啶氮氧化物为原料，先加入浓硫酸，然后再加入浓硝酸进行硝化反应，来制备4-硝基-2,3-二甲基吡啶氮氧化物。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种制备质子泵抑制剂中间体硝基物的工业化方法，实现以下发明目的：减少反应杂质的产生，缩短反应时间,提高产品质量，大大提高工业化生产的连续性和安全性。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种制备质子泵抑制剂中间体硝基物的工业化方法，包括制备氮氧化物和制备硝基物；
所述制备氮氧化物，采用吡啶衍生物为起始原料，在催化剂的作用下与氧化剂反应生成氮氧化物；
所述制备硝基物，采用有机溶剂溶解氮氧化物后，利用微通道反应技术，使用发烟硝酸作为硝化试剂，进行硝化反应，制得质子泵抑制剂中间体硝基物。
所述催化剂为钼酸铵，钨酸钠，钨酸铵，磷钨酸，五氧化二钒，三氧化二钒，乙酰丙酮氧钒中的一种；
所述氧化剂为50%双氧水，35%双氧水，30%双氧水中的一种；
所述有机溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，乙腈中的一种；
所述吡啶衍生物为2,3,5-三甲基吡啶，所述氮氧化物为2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物，所述质子泵抑制剂中间体硝化物为4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物，反应式为：
所述吡啶衍生物为2,3-二甲基吡啶，所述氮氧化物为2,3-二甲基吡啶氮氧化物，所述质子泵抑制剂中间体硝化物为4-硝基-2,3-二甲基吡啶氮氧化物，反应式为：
所述制备氮氧化物，首先将吡啶衍生物与催化剂混合，然后在40～50℃下缓慢加入氧化剂，控制氧化剂的加入时间为2～4h，加毕，升温至80～90℃，在80～90℃下保温4.5～5.5h，然后降温至45～55℃后进行减压蒸馏，控制减压蒸馏过程中的温度≤90℃，瓶内压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏得到氮氧化物。
所述制备氮氧化物步骤中吡啶衍生物，催化剂，氧化剂的摩尔比为413～467：0.35～6.8：454～514。
所述制备硝基物，将氮氧化物溶于有机溶剂中得到氮氧化物料液，然后在微通道反应器中进行硝化反应，控制氮氧化物料液流速为5～10毫升/分钟，硝化试剂的流速为0.8～1.7毫升/分钟，控制微通道压力≤6MP,进样完毕后得到料液，然后将料液慢慢加入纯化水中，控制温度25～30℃，采用10%氢氧化钠溶液调节pH至7得到反应液，然后使用分离提取的方法对反应液中的硝基物进行分离。
所述有机溶剂为二氯甲烷，硝化反应中微通道反应器的温度为28～38℃。
所述有机溶剂为二氯乙烷，硝化反应中微通道反应器的温度为50～70℃。
所述有机溶剂为乙腈，硝化反应中微通道反应器的温度为60～70℃。
所述氮氧化物与发烟硝酸中硝酸的摩尔比为413～514：826～1028；
所述有机溶剂，氮氧化物料液，纯化水的体积比为170～180：220～230：100。
所述硝化试剂为浓度为98%的发烟硝酸。
当溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷时，所述分离提纯的方法为：待反应液分层后，分出溶剂层，然后通入减压蒸馏瓶中进行减压蒸馏，控制减压蒸馏瓶的温度≤50℃，压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏至蒸干，然后加入正己烷，控制正己烷与制备硝基物步骤中纯化水的体积比为8～10：5，然后在20～30℃下搅拌1.5～2.5小时，抽滤，烘干得到硝基物。
当溶剂为乙腈时，所述分离提纯的方法为：对反应液进行过滤，然后在滤饼中加入正己烷，控制正己烷与制备硝基物步骤中纯化水的体积比为8～10：5，然后在20～30℃下搅拌1.5～2.5小时，抽滤，烘干得到硝基物。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）本发明的4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物的制备方法，采用有机溶剂溶解氮氧化物，避免了后处理时混合盐的产生，实现了单一盐的再回收利用；
（2）本发明的4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物的制备方法，采用固体催化剂替代冰醋酸作为催化剂，可以循环利用，避免造成废水产生；
（3）本发明的4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物的制备方法，采用微通道反应装置进行反应，工艺条件温和，原料利用率高，降低了6-硝基杂质和去氧杂质的产生，提高了中间体的纯度和收率，本发明制备的2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物的纯度为96%～97%，收率能达到99.8%～100%，实验重复性好，操作方便，整个反应系统密闭，绿色环保，实现了工业化生产的连续性，大大提高了生产的安全性；
（4）本发明制备的的4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物，纯度能达到99%～99.1%，收率能达到95%～96%。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。
实施例1
一种4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物的制备方法，具体为：
1.向1000ml四口瓶中加入2,3,5-三甲基吡啶50克（413毫摩尔），加入钨酸钠1克（3.4毫摩尔），在45℃下，慢慢加入50%双氧水30.9克（454毫摩尔），控制50%双氧水的加入时间为3小时，加毕，升温至85℃，在85℃保温5小时，然后降温至50℃后通入减压蒸馏瓶中，控制减压蒸馏瓶的温度≤90℃，瓶内压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏得到2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物56.6克，纯度为97%,收率为100%。
2.将2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物56.6克（413毫摩尔）溶解于170毫升二氯乙烷中，得到料液220毫升，采用发烟硝酸（浓度为98%）为硝化试剂，称量发烟硝酸53.1克（826毫摩尔），用微通道进行进样，设定微通道温度为63℃，按照氮氧化物料液流速为10毫升/分钟，发烟硝酸流速为1.6毫升/分钟进行进样，控制微通道压力≤6MP,进样完毕后得到料液，然后将料液慢慢加入100ml纯化水中，控制温度25～30℃，采用10%氢氧化钠溶液调节pH至7，待分层后，分出二氯乙烷层，然后通入减压蒸馏瓶中进行减压蒸馏，控制减压蒸馏瓶的温度≤50℃，压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏二氯乙烷，蒸干，然后加入正己烷180毫升，在25℃下搅拌2小时，抽滤，烘干得到淡黄色固体4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物71.4克，收率为95%，纯度为99%。
4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物的收率为两步总收率，收率计算方法：硝基物的质量÷（2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物投料量/2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物分子量*硝基物分子量）。
注：2,3,5-三甲基吡啶分子量为121；4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物（硝基物）的分子量为182。
实施例2
一种4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物的制备方法，具体为：
1.向1000ml四口瓶中加入2,3,5-三甲基吡啶50克（413毫摩尔），加入磷钨酸2克（0.35毫摩尔），在45℃下，慢慢加入35%双氧水44.2克（454毫摩尔），控制双氧水的加入时间为3小时,加毕，升温至85℃，在85℃保温5小时，然后降温至50℃后通入减压蒸馏瓶中，控制减压蒸馏瓶的温度≤85℃，瓶内压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏得到2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物56.6克，纯度为97%，收率为100%。
2.将2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物56.6克（413毫摩尔）溶解于170毫升二氯甲烷中，得到料液220毫升，采用发烟硝酸（浓度为98%）为硝化试剂，称量发烟硝酸53.1克（826毫摩尔），采用微通道进行进样,设定微通道温度为35℃，按照氮氧化物料液流速为5毫升/分钟，发烟硝酸流速为0.8毫升/分钟进行进样，控制微通道压力≤6MP,进样完毕后得到料液，然后将料液慢慢加入100ml纯化水中，控制温度25～30℃，采用10%氢氧化钠溶液调节pH至7，分出二氯甲烷层，然后通入减压蒸馏瓶中进行减压蒸馏，控制减压蒸馏瓶的温度≤50℃，控制压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏二氯甲烷，蒸干，加入正己烷180毫升，在25℃搅拌2小时，抽滤，烘干得到淡黄色固体72.2克，收率为96%，纯度为99%。
4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物的收率的计算方法与实施例1相同。
实施例3
一种4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物的制备方法，具体为：
1.向1000ml四口瓶中加入2,3,5-三甲基吡啶50克（413毫摩尔），加入钼酸铵2克（1.6毫摩尔），在45℃下，慢慢加入50%双氧水30.9克（454毫摩尔），控制双氧水的加入时间为3小时，加毕，升温，在85℃保温5小时，然后降温至50℃后通入减压蒸馏瓶中，控制减压蒸馏瓶的温度≤85℃，瓶内压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏得到2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物56.6克，纯度为96.5%。
2.将2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物56.6克（413毫摩尔）溶解于170毫升乙腈中，得到料液220毫升，采用发烟硝酸（浓度为98%）为硝化试剂，称量发烟硝酸53.1克（826毫摩尔），采用微通道进行进样，设定微通道温度为65℃，按照氮氧化物料液流速为10毫升/分钟，发烟硝酸流速为1.6毫升/分钟进行进样，控制微通道压力≤6MP,进样完毕后得到料液，然后将料液慢慢加入100ml纯化水中，控制温度25～30℃，采用10%氢氧化钠溶液调节pH至7，析出固体，过滤，滤饼加入正己烷180毫升，在25℃搅拌2小时，抽滤，烘干得到淡黄色固体71.4克，收率为95%，纯度为99.1%。
实施例4
一种4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物的制备方法，具体为：
1.向1000ml四口瓶中加入2,3,5-三甲基吡啶50克（413毫摩尔），加入钨酸铵4克（1.3毫摩尔），在45℃下，慢慢加入30%双氧水51.5克（454毫摩尔），控制双氧水的加入时间为3小时，加毕，升温，在85℃保温5小时，然后降温至50℃后通入减压蒸馏瓶中，控制减压蒸馏瓶的温度≤85℃，瓶内压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏得到2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物56.6克，纯度为96.1%。
2.将2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物56.6克（413毫摩尔）溶解于170毫升乙腈中，得到料液220毫升，采用发烟硝酸（浓度为98%）为硝化试剂，称量发烟硝酸53.1克（826毫摩尔），采用微通道进行进样，设定微通道温度为65℃，按照氮氧化物料液流速为10毫升/分钟，发烟硝酸流速为1.6毫升/分钟进行进样，控制微通道压力≤6MP,进样完毕后得到料液，然后将料液慢慢加入100ml纯化水中，控制温度25～30℃，采用10%氢氧化钠溶液调节pH至7，析出固体，过滤，滤饼加入正己烷180毫升，在25℃搅拌2小时，抽滤，烘干得到淡黄色固体71.4克，收率为95%，纯度为99.1%。
实施例5
一种4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物的制备方法，具体为：
1.向1000ml四口瓶中加入2,3,5-三甲基吡啶50克（413毫摩尔），加入五氧化二钒1克（5.5毫摩尔），在45℃下，慢慢加入50%双氧水30.9克（454毫摩尔），控制双氧水的加入时间为3小时，加毕，升温，在85℃保温5小时，然后降温至50℃后通入减压蒸馏瓶中，控制减压蒸馏瓶的温度≤85℃，瓶内压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏得到2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物56.6克，纯度为96.2%。
2.将2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物56.6克（413毫摩尔）溶解于170毫升乙腈中，得到料液220毫升，采用发烟硝酸（浓度为98%）为硝化试剂，称量发烟硝酸53.1克（826毫摩尔），采用微通道进行进样，设定微通道温度为65℃，按照氮氧化物料液流速为10毫升/分钟，发烟硝酸流速为1.6毫升/分钟进行进样，控制微通道压力≤6MP,进样完毕后得到料液，然后将料液慢慢加入100ml纯化水中，控制温度25～30℃，采用10%氢氧化钠溶液调节pH至7，析出固体，过滤，滤饼加入正己烷180毫升，在25℃搅拌2小时，抽滤，烘干得到淡黄色固体71.4克，收率为95%，纯度为99.1%。
实施例6
一种4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物的制备方法，具体为：
1.向1000ml四口瓶中加入2,3,5-三甲基吡啶50克（413毫摩尔），加入三氧化二钒1克（6.4毫摩尔），在45℃下，慢慢加入30%双氧水51.5克（454毫摩尔），控制双氧水的加入时间为3小时，加毕，升温，在85℃保温5小时，然后降温至50℃后通入减压蒸馏瓶中，控制减压蒸馏瓶的温度≤85℃，瓶内压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏得到2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物56.6克，纯度为96.8%。
2.将2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物56.6克（413毫摩尔）溶解于170毫升乙腈中，得到料液220毫升，采用发烟硝酸（浓度为98%）为硝化试剂，称量发烟硝酸53.1克（826毫摩尔），采用微通道进行进样，设定微通道温度为65℃，按照氮氧化物料液流速为10毫升/分钟，发烟硝酸流速为1.6毫升/分钟进行进样，控制微通道压力≤6MP,进样完毕后得到料液，然后将料液慢慢加入100ml纯化水中，控制温度25～30℃，采用10%氢氧化钠溶液调节pH至7，析出固体，过滤，滤饼加入正己烷180毫升，在25℃搅拌2小时，抽滤，烘干得到淡黄色固体71.4克，收率为95%，纯度为99.1%。
实施例7
一种4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物的制备方法，具体为：
1.向1000ml四口瓶中加入2,3,5-三甲基吡啶50克（413毫摩尔），加入乙酰丙酮氧钒1克（3.8毫摩尔），在45℃下，慢慢加入35%双氧水44.2克（454毫摩尔），控制双氧水的加入时间为3小时，加毕，升温，在85℃保温5小时，然后降温至50℃后通入减压蒸馏瓶中，控制减压蒸馏瓶的温度≤85℃，瓶内压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏得到2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物56.6克，纯度为96.4%。
2.将2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物56.6克（413毫摩尔）溶解于170毫升乙腈中，得到料液220毫升，采用发烟硝酸（浓度为98%）为硝化试剂，称量发烟硝酸53.1克（826毫摩尔），采用微通道进行进样，设定微通道温度为65℃，按照氮氧化物料液流速为10毫升/分钟，发烟硝酸流速为1.6毫升/分钟进行进样，控制微通道压力≤6MP,进样完毕后得到料液，然后将料液慢慢加入100ml纯化水中，控制温度25～30℃，采用10%氢氧化钠溶液调节pH至7，析出固体，过滤，滤饼加入正己烷180毫升，在25℃搅拌2小时，抽滤，烘干得到淡黄色固体71.4克，收率为95%，纯度为99.1%。
实施例8
一种4-硝基-2,3-二甲基吡啶氮氧化物的制备方法，具体为：
1.向1000ml四口瓶中加入2,3-二甲基吡啶50克（467毫摩尔），加入钨酸钠2克（6.8毫摩尔），在45℃下，慢慢加入50%双氧水35克（514毫摩尔），控制双氧水的加入时间为3小时，加毕，升温至85℃，在85℃保温5小时，然后降温至50℃后通入减压蒸馏瓶中，控制减压蒸馏瓶的温度≤85℃，瓶内压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏得到2,3-二甲基吡啶氮氧化物57.4克，纯度为97%，收率为99.8%。
2.将2,3-二甲基吡啶氮氧化物57.5克（514毫摩尔）溶解于180毫升二氯乙烷中，得到料液230毫升，采用发烟硝酸（浓度为98%）为硝化试剂，称量发烟硝酸66.1克（1.028摩尔），采用微通道进行进样，设定微通道温度为63℃，按照氮氧化物料液流速为10毫升/分钟，发烟硝酸流速为1.7毫升/分钟进行进样，控制微通道压力≤6MP,进样完毕，将料液慢慢加入100ml纯化水中，控制温度25～30℃，采用10%氢氧化钠溶液调节pH至7，分层，分出二氯乙烷层，然后通入减压蒸馏瓶中进行减压蒸馏，控制减压蒸馏瓶的温度≤50℃，控制压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏二氯乙烷，蒸干，加入正己烷180毫升，在25℃搅拌2小时，抽滤，烘干得到淡黄色固体74.6克，收率为95%，纯度为99%。
实施例9
一种4-硝基-2,3-二甲基吡啶氮氧化物的制备方法，具体为：
1.向1000ml四口瓶中加入2,3-二甲基吡啶50克（467毫摩尔），加入磷钨酸2克（0.35毫摩尔），在45℃下，慢慢加入35%双氧水49.9克（514毫摩尔），控制双氧水的加入时间为3小时，加毕，升温至85℃，在85℃保温5小时，然后降温至50℃后通入减压蒸馏瓶中，控制减压蒸馏瓶的温度≤85℃，瓶内压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏得到2,3-二甲基吡啶氮氧化物57.4克，纯度为96%,收率为99.8%。
2.将2,3-二甲基吡啶氮氧化物57.5克（514毫摩尔）溶解于180毫升二氯甲烷中，得到料液230毫升，采用发烟硝酸（浓度为98%）为硝化试剂，称量发烟硝酸66.1克（1.028摩尔），采用微通道进行进样，设定微通道温度为35℃，按照氮氧化物料液流速为5毫升/分钟，发烟硝酸流速为0.8毫升/分钟进行进样，控制微通道压力≤6MP，进样完毕，将料液慢慢加入100ml纯化水中，控制温度25～30℃，采用10%氢氧化钠水溶液调节pH至7，分层，然后通入减压蒸馏瓶中进行减压蒸馏，控制减压蒸馏瓶的温度≤50℃，压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏，蒸干，加入正己烷180毫升，在25℃搅拌2小时，抽滤，烘干得到淡黄色固体75.4克，收率为96%，纯度为99%。
实施例10
一种4-硝基-2,3-二甲基吡啶氮氧化物的制备方法，具体为：
1.向1000ml四口瓶中加入2,3-二甲基吡啶50克（467毫摩尔），加入钼酸铵2克（1.6毫摩尔），在45℃下，慢慢加入30%双氧水58.2克（514毫摩尔），控制双氧水的加入时间为3小时，加毕，升温至85℃，在85℃保温5小时，然后降温至50℃后通入减压蒸馏瓶中，控制减压蒸馏瓶的温度≤85℃，瓶内压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏得到2,3-二甲基吡啶氮氧化物57.5克,纯度为96%。
2.将2,3-二甲基吡啶氮氧化物57.5克（514毫摩尔）溶解于180毫升乙腈中，得到料液230毫升，采用发烟硝酸为硝化试剂，称量发烟硝酸66.1克（1.028摩尔），采用微通道进行进样，设定微通道温度为63℃，按照氮氧化物料液流速为10毫升/分钟，发烟硝酸流速为1.7毫升/分钟进行进样，控制微通道压力≤6MP,进样完毕，将料液慢慢加入100ml纯化水中，控制温度25～30℃，采用10%氢氧化钠溶液调节pH至7，过滤，滤饼加入正己烷180毫升，在25℃搅拌2小时，抽滤，烘干得到淡黄色固体74.6克，收率为95%，纯度为99%。
实施例11
一种4-硝基-2,3-二甲基吡啶氮氧化物的制备方法，具体为：
1.向1000ml四口瓶中加入2,3-二甲基吡啶50克（467毫摩尔），加入钨酸铵4克（1.3毫摩尔），在45℃下，慢慢加入50%双氧水35克（514毫摩尔），控制双氧水的加入时间为3小时，加毕，升温至85℃，在85℃保温5小时，然后降温至50℃后通入减压蒸馏瓶中，控制减压蒸馏瓶的温度≤85℃，瓶内压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏得到2,3-二甲基吡啶氮氧化物57.5克,纯度为96%。
2.将2,3-二甲基吡啶氮氧化物57.5克（514毫摩尔）溶解于180毫升乙腈中，得到料液230毫升，采用发烟硝酸为硝化试剂，称量发烟硝酸66.1克（1.028摩尔），采用微通道进行进样，设定微通道温度为63℃，按照氮氧化物料液流速为10毫升/分钟，发烟硝酸流速为1.7毫升/分钟进行进样，控制微通道压力≤6MP,进样完毕，将料液慢慢加入100ml纯化水中，控制温度25～30℃，采用10%氢氧化钠溶液调节pH至7，过滤，滤饼加入正己烷180毫升，在25℃搅拌2小时，抽滤，烘干得到淡黄色固体74.6克，收率为95%，纯度为99%。
实施例12
一种4-硝基-2,3-二甲基吡啶氮氧化物的制备方法，具体为：
1.向1000ml四口瓶中加入2,3-二甲基吡啶50克（467毫摩尔），加入五氧化二钒1克（5.5毫摩尔），在45℃下，慢慢加入30%双氧水58.2克（514毫摩尔），控制双氧水的加入时间为3小时，加毕，升温至85℃，在85℃保温5小时，然后降温至50℃后通入减压蒸馏瓶中，控制减压蒸馏瓶的温度≤85℃，瓶内压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏得到2,3-二甲基吡啶氮氧化物57.5克,纯度为96%。
2.将2,3-二甲基吡啶氮氧化物57.5克（514毫摩尔）溶解于180毫升乙腈中，得到料液230毫升，采用发烟硝酸为硝化试剂，称量发烟硝酸66.1克（1.028摩尔），采用微通道进行进样，设定微通道温度为63℃，按照氮氧化物料液流速为10毫升/分钟，发烟硝酸流速为1.7毫升/分钟进行进样，控制微通道压力≤6MP,进样完毕，将料液慢慢加入100ml纯化水中，控制温度25～30℃，采用10%氢氧化钠溶液调节pH至7，过滤，滤饼加入正己烷180毫升，在25℃搅拌2小时，抽滤，烘干得到淡黄色固体74.6克，收率为95%，纯度为99%。
实施例13
一种4-硝基-2,3-二甲基吡啶氮氧化物的制备方法，具体为：
1.向1000ml四口瓶中加入2,3-二甲基吡啶50克（467毫摩尔），加入三氧化二钒1克（6.4毫摩尔），在45℃下，慢慢加入35%双氧水49.9克（514毫摩尔），控制双氧水的加入时间为3小时，加毕，升温至85℃，在85℃保温5小时，然后降温至50℃后通入减压蒸馏瓶中，控制减压蒸馏瓶的温度≤85℃，瓶内压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏得到2,3-二甲基吡啶氮氧化物57.5克,纯度为96%。
2.将2,3-二甲基吡啶氮氧化物57.5克（514毫摩尔）溶解于180毫升乙腈中，得到料液230毫升，采用发烟硝酸为硝化试剂，称量发烟硝酸66.1克（1.028摩尔），采用微通道进行进样，设定微通道温度为63℃，按照氮氧化物料液流速为10毫升/分钟，发烟硝酸流速为1.7毫升/分钟进行进样，控制微通道压力≤6MP,进样完毕，将料液慢慢加入100ml纯化水中，控制温度25～30℃，采用10%氢氧化钠溶液调节pH至7，过滤，滤饼加入正己烷180毫升，在25℃搅拌2小时，抽滤，烘干得到淡黄色固体74.6克，收率为95%，纯度为99%。
实施例14
一种4-硝基-2,3-二甲基吡啶氮氧化物的制备方法，具体为：
1.向1000ml四口瓶中加入2,3-二甲基吡啶50克（467毫摩尔），加入乙酰丙酮氧钒1克（3.8毫摩尔），在45℃下，慢慢加入50%双氧水35克（514毫摩尔），控制双氧水的加入时间为3小时，加毕，升温至85℃，在85℃保温5小时，然后降温至50℃后通入减压蒸馏瓶中，控制减压蒸馏瓶的温度≤85℃，瓶内压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏得到2,3-二甲基吡啶氮氧化物57.5克,纯度为96.2%。
2.将2,3-二甲基吡啶氮氧化物57.5克（514毫摩尔）溶解于180毫升乙腈中，得到料液230毫升，采用发烟硝酸为硝化试剂，称量发烟硝酸66.1克（1.028摩尔），采用微通道进行进样，设定微通道温度为63℃，按照氮氧化物料液流速为10毫升/分钟，发烟硝酸流速为1.7毫升/分钟进行进样，控制微通道压力≤6MP,进样完毕，将料液慢慢加入100ml纯化水中，控制温度25～30℃，采用10%氢氧化钠溶液调节pH至7，过滤，滤饼加入正己烷180毫升，在25℃搅拌2小时，抽滤，烘干得到淡黄色固体74.6克，收率为95%，纯度为99%。
对比例1
1.2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物的制备与实施例1相比，其不同之处在于：使用冰醋酸代替钨酸钠，同时反应温度由85℃提高至100℃，即向1000ml四口瓶中加入2,3,5-三甲基吡啶50克（413毫摩尔），加入冰醋酸173.5克（2.89摩尔），然后在45℃下，慢慢加入50%双氧水28.1克（413毫摩尔），控制50%双氧水的加入时间为2小时，加毕，升温至100℃，在100℃保温3小时，然后降温至45℃，慢慢加入50%双氧水14克（206毫摩尔），控制加入时间为1小时，在100℃保温10小时，然后降温至45℃后通入减压蒸馏瓶中，控制减压蒸馏瓶的温度≤90℃，瓶内压力为-0.1～-0.08Mpa减压蒸馏得到2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物52克，纯度为95%，收率91.9%。
2.4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物的制备实施例1相比，其不同之处在于：将得到的氮氧化物溶解于浓硫酸90.9g（909毫摩尔）中代替溶解于有机溶剂中；采用混酸进行硝化反应代替采用发烟硝酸进行硝化；采用烧瓶代替微通道进行反应，即将得到的氮氧化物加入1000ml四口烧瓶中，控制温度≤30℃，慢慢加入浓硫酸90.9g（909毫摩尔），搅拌溶解，然后配制好混酸溶液（控制温度≤30℃，将98%浓硫酸132.2克（1.322摩尔）滴入65%浓硝酸116.1克（1.198摩尔）中，混合均匀），控制温度≤70℃，2～3小时将混酸溶液慢慢加入氮氧化物的硫酸溶液中，加毕，然后在80℃保温10小时，反应毕，将料液慢慢滴入100ml纯化水中，采用10%氢氧化钠水溶液调节pH至7，乙酸乙酯萃取三次（180ml*3），分层，合并乙酸乙酯层后通入减压蒸馏瓶中，控制减压蒸馏瓶的温度≤50℃，瓶内压力为-0.1～-0.08Mpa减压蒸馏，蒸干，加入乙醚180毫升，在25℃搅拌1小时，抽滤，烘干得到淡黄色固体63.17克，收率为84%，纯度为90%。
对比例2
1. 2,3-二甲基吡啶氮氧化物的制备与实施例4相比，其不同之处在于：使用冰醋酸代替钨酸钠，同时反应温度由85℃提高至100℃，即向1000ml四口瓶中加入2,3-二甲基吡啶50克（467毫摩尔），加入冰醋酸196.2克（3.27摩尔），在45℃下，加入50%双氧水31.8克（467毫摩尔），控制50%双氧水的加入时间为2小时，加毕，升温至100℃，在100℃保温3小时，然后降温至45℃，加入双氧水50%双氧水15.9克（233毫摩尔），控制加入时间为1小时，在100℃保温10小时，降温至45℃后通入减压蒸馏瓶中，控制减压蒸馏瓶的温度≤90℃，瓶内压力为-0.1～-0.08Mpa减压蒸馏得到2,3-二甲基吡啶氮氧化物52.9克，纯度为：94%，收率为92%。
2.4-硝基-2,3-二甲基吡啶氮氧化物的制备与实施例4相比，其不同之处在于：将得到的氮氧化物溶解于浓硫酸90.9g（909毫摩尔）中代替溶解于有机溶剂中；采用混酸进行硝化反应代替采用发烟硝酸进行硝化；采用烧瓶代替微通道进行反应，即将得到的氮氧化物加入1000毫升四口烧瓶中，控制温度≤30℃，慢慢加入浓硫酸102.7克（1.027毫摩尔），搅拌溶解，配制好混酸溶液（控制温度≤30℃，将98%浓硫酸149.4克（1.494摩尔）滴入65%浓硝酸131.3克（1.354摩尔）中，混合均匀），控制温度≤70℃，3小时将混酸溶液慢慢加入氮氧化物的硫酸溶液中，加毕，然后在80℃保温10小时，反应毕，将料液慢慢滴入100ml纯化水中，采用10%氢氧化钠水溶液调节pH至7，二氯甲烷萃取三次（180ml*3），分层,合并二氯甲烷层后，加入减压蒸馏瓶中，控制减压蒸馏瓶的温度≤50℃，瓶内压力为-0.1～-0.08Mpa减压蒸馏，蒸干，加入乙醚180毫升，在25℃搅拌1小时，抽滤，烘干得到淡黄色固体4-硝基-2,3-二甲基吡啶氮氧化物66.7克，收率为85%，纯度为91%。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种制备质子泵抑制剂中间体硝基物的工业化方法，其特征在于，所述方法包括制备氮氧化物和制备硝基物；
所述制备氮氧化物，采用吡啶衍生物为起始原料，在催化剂的作用下与氧化剂反应生成氮氧化物；
所述制备硝基物，采用有机溶剂溶解氮氧化物后，利用微通道反应技术，使用发烟硝酸作为硝化试剂，进行硝化反应，制得质子泵抑制剂中间体硝基物；
所述催化剂为钼酸铵，钨酸钠，钨酸铵，磷钨酸，五氧化二钒，三氧化二钒，乙酰丙酮氧钒中的一种；
所述氧化剂为50%双氧水，35%双氧水，30%双氧水中的一种；
所述有机溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，乙腈中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备质子泵抑制剂中间体硝基物的工业化方法，其特征在于，所述吡啶衍生物为2,3,5-三甲基吡啶，所述氮氧化物为2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物，所述质子泵抑制剂中间体硝化物为4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物。
3.根据权利要求1所述的制备质子泵抑制剂中间体硝基物的工业化方法，其特征在于，所述吡啶衍生物为2,3-二甲基吡啶，所述氮氧化物为2,3-二甲基吡啶氮氧化物，所述质子泵抑制剂中间体硝化物为4-硝基-2,3-二甲基吡啶氮氧化物。
4.根据权利要求1所述的制备质子泵抑制剂中间体硝基物的工业化方法，其特征在于，所述制备氮氧化物，首先将吡啶衍生物与催化剂混合，然后在40～50℃下缓慢加入氧化剂，控制氧化剂的加入时间为2～4h，加毕，升温至80～90℃，在80～90℃下保温4.5～5.5h，然后降温至45～55℃后进行减压蒸馏，控制减压蒸馏过程中的温度≤90℃，瓶内压力为-0.1～-0.08Mpa，减压蒸馏得到氮氧化物。
5.根据权利要求4所述的制备质子泵抑制剂中间体硝基物的工业化方法，其特征在于，所述制备氮氧化物步骤中吡啶衍生物，催化剂，氧化剂的摩尔比为413～467：0.35～6.8：454～514。
6.根据权利要求1所述的制备质子泵抑制剂中间体硝基物的工业化方法，其特征在于，所述制备硝基物，将氮氧化物溶于有机溶剂中得到氮氧化物料液，然后在微通道反应器中进行硝化反应，控制氮氧化物料液流速为5～10毫升/分钟，硝化试剂的流速为0.8～1.7毫升/分钟，控制微通道压力≤6MP，进样完毕后得到料液，然后将料液慢慢加入纯化水中，控制温度25～30℃，采用10%氢氧化钠溶液调节pH至7得到反应液，然后使用分离提取的方法对反应液中的硝基物进行分离。
7.根据权利要求6所述的制备质子泵抑制剂中间体硝基物的工业化方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷，硝化反应中微通道反应器的温度为28～38℃。
8.根据权利要求6所述的制备质子泵抑制剂中间体硝基物的工业化方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯乙烷，硝化反应中微通道反应器的温度为50～70℃。
9.根据权利要求6所述的制备质子泵抑制剂中间体硝基物的工业化方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈，硝化反应中微通道反应器的温度为60～70℃。
10.根据权利要求6所述的制备质子泵抑制剂中间体硝基物的工业化方法，其特征在于，所述氮氧化物与发烟硝酸中硝酸的摩尔比为413～514：826～1028；
所述有机溶剂，氮氧化物料液，纯化水的体积比为170～180：220～230：100。
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