CN103694166A - 3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法 - Google Patents

3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法，在氮气保护下，以3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯为原料，在有机溶剂中，以质子酸作为助剂，以还原性金属为还原剂，在30-70℃下反应2-4小时，所得的反应液依次经过滤、萃取、浓缩、重结晶即得3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯。本发明的制备方法可在常压下进行，较短时间完成反应，降低设备的要求，摒弃易中毒的钯炭催化加氢还原，对环境友好，生产安全性高。

Description

3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制备方法
技术领域
    本发明涉及医药中间体领域，特别涉及一种药物中间体3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法。
背景技术
    3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(化合物I)是制备达比加群酯的关键中间体。其结构式如下所示：
Figure 2013107191289100002DEST_PATH_IMAGE001
达比加群酯(英文名称Dabigatranetexilate，化合物II)是一种新型的直接凝血酶抑制剂。此药是由德国勃林格殷格翰公司开，于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。其结构式如下所示：
Figure 2013107191289100002DEST_PATH_IMAGE002
现有技术中，例如CN1088702C,达比加群的合成路线如下式所示：
例如 WO2006000353A1，WO2007071742A1,WO2007071743A1，达比加群酯的合成路线如下式所示：
Figure 2013107191289100002DEST_PATH_IMAGE004
例如CN102612517A，达比加群酯的合成路线如下式所示：
Figure 2013107191289100002DEST_PATH_IMAGE005
 从上述现有技术中达比加群酯的主要合成路线看出，化合物（1）是达比加群酯的关键中间体，它是一种氨基化合物，其制备是由相应的硝基化合物还原得到。
现有技术公开的3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(化合物I)的制备方法主要使用钯碳（Pd/C）催化加氢的方法（参见CN1088702C，J.Med.Chem.2002,45,1757-1766以及WO2007071743）。该方法存在催化加氢需要加压，超过一定量的时候催化会中毒，需要补加，设备安全防护成本高，反应时间长达10h以上，而且原料药需要控制重金属的残留量等技术问题。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述的技术问题而提供一种周期短、收率高、对设备要求较低的达比加群酯中间体3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法。
本发明的技术方案
一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法，即在氮气保护下，以3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯为原料，在有机溶剂中，以质子酸为助剂，以还原性金属为还原剂，在30-70℃下反应2-4小时，所得的反应液依次经过滤、萃取、浓缩、重结晶得到所述3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯，其反应式如下所示：
。
上述的一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）、将3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯溶于有机溶剂中，然后加入质子酸助剂，得到混合液；
所述的有机溶剂、质子酸、还原性金属和3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的用量，按有机溶剂：质子酸：还原金属：3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯为4-6L：0.5-1.5mol:3-6mol：1mol的比例计算，优选为5L：1mol:4mol：1mol；
所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸、水、二氯甲烷、四氢呋喃或者乙酸乙酯，优选为甲醇或乙醇；
所述的质子酸为稀盐酸、乙酸、甲酸或铵盐，其中所述的铵盐为氯化铵或甲酸铵；
所述的还原金属为铁、锌或铁和锌按物质的量比为1:1组成的混合物；
（2）、在室温下，向步骤（1）所得的混合液中先加入总量1/3的还原金属，搅拌反应一段时间，至金属反应完全后再加入总量1/3的还原金属，搅拌反应至只有少量金属沉淀的时候加入总量1/3的还原金属，然后控制温度在30-70℃下，在氮气保护下，搅拌反应2-4h，得到反应液；
（3）、将步骤（2）所得的反应液过滤除去多余的还原金属，然后用第一溶剂萃取，至萃余相透明澄清，萃取相用饱和食盐水洗涤至无絮状物产生后，将萃取相用无水硫酸钠干燥、浓缩，所得的浓缩物用第二溶剂重结晶，即得到3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯；
所述的第一溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯、甲苯或氯仿，优选地，所述第一溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；
所述的第二溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、石油醚、水、异丙醇、乙酸、甲基叔丁基醚中一种或任意两种以上的组合，优选地，所述第二溶剂为异丙醇、或乙醇与水按体积比为1：1组成的混合溶剂。
本发明的有益技术效果
一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法，由于现有技术公开的方法主要使用钯炭（Pd/C）催化加氢还原的方法，具有反应长，长达10h以上，催化剂钯炭价格昂贵且易中毒，需要高压通入氢气，对反应设备安全性能要求较高等弊端。
本发明的一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法，以3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯为原料，在有机溶剂中，以质子酸为助剂，以还原性金属为还原剂，制备得到3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯。其反应时间短，仅为2-4h,且还原剂和质子酸助剂简单易得，反应过程中常压下即可反应，因此对设备要求简单。
综上所述，本发明的3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯制备方法大大缩短了反应时间，摒弃了以往技术中易中毒重金属催化剂和易燃易爆的氢气的使用，改用价格便宜、条件温和、绿色环保、易于操作的还原性金属代替，提高了生产安全性，且后处理方法简便，产品纯度高、收率高，适用于规模化生产等特点，其收率达88-92%，纯度达98%。
具体实施方式
   下面通过具体的实施例对本发明进行阐述，但并不限制本发明。
本发明的各实施例中所用的原料、试剂为市售AR、CP级。
本发明所得中间产物及最终产物采用核磁共振进行检测。
实施例1
一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）、将5g 3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯溶于80mL有机溶剂中，加入1.1g质子酸助剂得到混合液；
所述的有机溶剂、质子酸和3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的用量，按有机溶剂：质子酸:3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯为6L：1.5mol：1mol的比例计算； 
所述的有机溶剂为甲醇；
所述的质子酸为无机铵盐氯化铵；
（2）、冰浴条件下，控制温度在10℃以下，向步骤（1）所得的混合液中先加入1.56g的还原金属，搅拌反应一段时间，至所加入的还原金属反应完全后再加入1.56g的还原金属，搅拌反应至只有少量还原金属沉淀的时候再加入1.56g的还原金属，然后控制温度在30-70℃下，在氮气保护下，搅拌反应2h，得到反应液；
所述的还原性金属为铁，其总用量按还原金属：3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的摩尔比6:1的比例计算；
（3）、将步骤（2）所得的反应液过滤除去多余的还原金属，然后用50mL第一溶剂萃取，至萃余相透明澄清，萃取相用饱和食盐水洗涤至无絮状物产生，萃取相用无水硫酸钠干燥，浓缩所得的棕色油状物用50mL第二溶剂重结晶，得到3.7g灰色固体粉末，收率88%，纯度98%（HPLC）；
所述的第一溶剂为乙酸乙酯；
所述的第二溶剂为乙醇和水按体积比1：1的混合溶剂。
上述所得的灰色固体粉末经核磁共振仪检测，结果如下：
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 12.3, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 6.4, 4.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00 – 3.86 (m, 2H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.62 – 2.54 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).;MS(ESI):m/z计算值C18H22N4O3(M+H)343.1770实测值：343.1785。
上述的检测结果表明，上述所得的灰色固体粉末，即为3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯。
实施例2
一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）、将10 g 3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯溶于135mL有机溶剂中，加入1.7g质子酸助剂的到混合液；
所述的有机溶剂、质子酸和3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的用量，按有机溶剂：质子酸:3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯为5L：1mol：1mol的比例计算；
所述的有机溶剂为乙醇；
所述的质子酸为甲酸铵；
（2）、冰浴条件下，向步骤（1）所得的混合液中先加入2.4g的还原金属，搅拌反应一段时间，至所加入的还原金属反应完全后再加入2.4g的还原金属，搅拌反应至只有少量还原金属沉淀的时候再加入2.4g的还原金属，然后控制温度在30-70℃下，在氮气保护下，搅拌反应3h，得到反应液；
所述的还原金属为锌，其总用量按还原金属：3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的摩尔比4：1的比例计算；
（3）、将步骤（2）所得的反应液过滤除去多余的还原金属，然后用100mL第一溶剂萃取，至萃余相透明澄清，萃取相用饱和食盐水洗涤至无絮状物产生，萃取相用无水硫酸钠干燥,浓缩所得的棕色油状物用100mL第二溶剂重结晶，得到7.4g灰色固体粉末，收率92%，纯度98%（HPLC）；
所述的第一溶剂为二氯甲烷；
所述的第二溶剂为异丙醇。
上述所得的灰色固体粉末经核磁共振仪检测，结果如下：
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 12.3, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 6.4, 4.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00 – 3.86 (m, 2H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.62 – 2.54 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ESI):m/z计算值C18H22N4O3(M+H)343.1770实测值：343.1785。
上述的检测结果表明，上述所得的灰色固体粉末，即为3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯。
实施例3
一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）、将20g 3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯溶于220mL有机溶剂中，加入1.7g质子酸助剂得到混合液；
所述的有机溶剂、质子酸和3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的用量，按有机溶剂：质子酸:3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯为4L：0.5mol：1mol的比例计算；
所述的有机溶剂为乙醇；
所述的质子酸为无机铵盐氯化铵；
（2）、冰浴条件下，向步骤（1）所得的混合液中先加入3.3g的还原金属，搅拌反应一段时间，至所加入的还原金属反应完全后再加入3.3g的还原金属，搅拌反应至只有少量还原金属沉淀的时候再加入3.3g的还原金属,然后控制温度在30-70℃下，在氮气保护下，搅拌反应4h，得到反应液；
所述的还原金属为铁和锌按物质的量比为1:1组成的混合物，其总用量按还原金属：3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的摩尔比为3：1的比例计算；
（3）、将步骤（2）所得的反应液过滤除去多余的还原金属，然后用200mL第一溶剂萃取，至萃余相透明澄清，萃取相用饱和食盐水洗涤至无絮状物产生，萃取相用无水硫酸钠干燥，浓缩所得的棕色油状物用200mL第二溶剂重结晶，得到15.1g灰色固体粉末，收率91%，纯度98%（HPLC）；
所述的第一溶剂为二氯甲烷；
所述的第二溶剂为异丙醇。
上述所得的灰色固体粉末经核磁共振仪检测，结果如下：
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 12.3, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 6.4, 4.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00 – 3.86 (m, 2H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.62 – 2.54 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ESI):m/z计算值C18H22N4O3(M+H)343.1770实测值：343.1785。
上述的检测结果表明，上述所得的灰色固体粉末，即为3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯。
上述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方       法，其特征在于，在氮气保护下，以3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯为原料，在有机溶剂中，以质子酸为助剂，以还原性金属为还原剂，在30-70℃下反应2-4小时，所得的反应液依次经过滤、萃取、浓缩、重结晶即得3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯；
所述的有机溶剂、质子酸、还原性金属和3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的用量，按有机溶剂：质子酸：还原性金属：3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯为4-6L：0.5-1.5mol:3-6mol：1mol的比例计算；
所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸、水、二氯甲烷、四氢呋喃或者乙酸乙酯；
所述的质子酸为稀盐酸、乙酸、甲酸或铵盐；
所述的还原金属为铁、锌或铁和锌按物质的量比为1:1组成的混合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的铵盐为氯化铵或甲酸铵。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂、质子酸、还原性金属和3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的用量，按有机溶剂：质子酸：还原金属：3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯为5L：1mol:4mol：1mol的比例计算。
4.如权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤：
（1）、将3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯溶于有机溶剂中，然后加入质子酸助剂，得到混合液；
（2）、在室温下，向步骤（1）所得的混合液中先加入总量1/3的还原性金属，搅拌反应至所加入的还原金属反应完全后再加入总量1/3的还原金属，搅拌反应至只有少量还原金属沉淀的时候再加入总量1/3的还原金属，然后控制温度在30-70℃下，在氮气保护下，搅拌反应2-4h，得到反应液；
（3）、将步骤（2）所得的反应液过滤除去多余的还原金属，然后用第一溶剂萃取，至萃余相透明澄清，萃取相用饱和食盐水洗涤至无絮状物产生，萃取相用无水硫酸钠干燥，浓缩所得的浓缩物用第二溶剂重结晶，即得到3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯；
所述的第一溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯、甲苯或氯仿；
所述的第二溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、石油醚、水、异丙醇、乙酸、甲基叔丁基醚中一种或任意两种以上的组合。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的第一溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；
所述的第二溶剂为异丙醇，或乙醇与水按体积比为1：1组成的混合溶剂。
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