CN107827687A - 一种稳定同位素标记氯霉素的合成方法 - Google Patents

一种稳定同位素标记氯霉素的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种稳定同位素标记氯霉素的合成方法，属于有机合成领域。发明名称为一种稳定同位素标记氯霉素的合成方法，以稳定同位素标记的溴苯衍生物为原料，经过对位硝基化、氰基取代、氰基水解、还原并进一步氧化成羰基，然后与芳环取代得胺缩合成亚胺，进一步在(R)‑2,2’‑二苯基‑3,3’‑(4‑联菲酚)与硼酸三苯酯作用下与重氮乙酸乙酯反应构建环乙亚胺结构，在酸性条件下，环乙亚胺开环，最后还原酯基得到稳定同位素标记氯霉素。该方法步骤简单，操作简便，产物化学纯度与同位素丰度都较高，可用于食品安全领域兽药残留检测及氯霉素代谢机理研究的内标物，具有重要的市场应用价值。

Description

一种稳定同位素标记氯霉素的合成方法
技术领域
本发明涉及一种稳定同位素标记氯霉素的合成方法，属于有机合成领域。
背景技术
氯霉素是一种由委内瑞拉链丝菌产生的广谱抗生素，对革兰氏阳性、阴性菌均有抑制作用，且对后者的作用较强。其生产价格相对便宜，所以被广泛运用于人和动物疾病的防治中。
氯霉素的抗菌效果虽然很好，但它的副作用很大，氯霉素对人体造血系统的毒性极大，能使白细胞减少，特别是杀伤颗粒性白细胞，影响红细胞的成熟，容易引起再生障碍性贫血症，可损害视力，引起急性中毒性表皮松懈症，使眼睑粘连及产生角膜瘢痕。而且对老年人、新生儿、早产儿以及肝肾功能不全的病人影响更大。
随着人们认识的不断深入，对食品和环境质量要求的不断提高，人们逐渐认识到，在这些抗生素饲料添加剂所带来的巨大经济效益后面所隐藏的弊端。因此，很多国家和地区都发现禁用抗生素的命令。1999年9月13日中华人民共和国农业部发布了《动物性食品中兽药最高残留限量》的通知，规定了氯霉素在所有食品动物的可食用组织中不得检出。2002年3月15日，被我国农业部关于发布《食品动物禁用的兽药及其化合物清单》列为禁止使用的抗生素。2002年1月，美国食品与药品管理局(FDA)公布了禁止在进口动物源性食品中使用11种药物(氯霉素、克伦特罗、已烯雌酚、二甲硝咪唑、其他硝基咪唑类、异烟酰咪唑、呋喃唑酮、呋喃西林、磺胺类药、氟乙酰苯酮和糖肽)，氯霉素列为首位。继美国之后，2002年3月中旬，日本对中国的动物源性食品批批检测11种药物残留物质，氯霉素也列为首位。
由于氯霉素等兽药残留分析过程中存在着待测物质浓度低、样品基质复杂、干扰物质多、代谢产物多样或不明确等特点。由于目前主流筛选方法的局限性，其检测阳性结果均需通过明确的验证方法来进行定性和定量分析，而串联质谱能够同时提供定性和定量信息。因此，发达国家对于动物源性食品中的兽药残留检测均要求串联质谱法。据统计，为了避免因食品复杂的基质效应、前处理和质谱检测器等因素对分析测试结果的影响，80％以上的兽药残留检测方法均使用同位素内标，从而有效地校正了方法中可能出现的误差，显著地提高了检测方法的稳定性。如农业部781号、农业部2483号文件和食品安全国家标准GB29688-2013中即使用同位素标记氯霉素作为内标进行相关检测。因此，合成同位素标记氯霉素对我国相关的食品安全监管检测工作具有重要意义。
目前没有稳定同位素标记的氯霉素的合成研究文献，天然丰度的氯霉素可以通过经对硝基苯甲醛经缩合、环化、开环、还原一系列反应得到(Organic letters，2001，23，3675-3678；Angewandte Chemie International Edition，2017，56，5322-5326)。该方两种方法选择性较好，但是原料同位素标记的中间体从未有过文献报道，且最后一步还原收率偏低，同位素标记中间体利用率不高。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定同位素标记氯霉素及其标记中间体的合成方法，该合成方法简单，原料易得，产品产率高，且同位素丰度不稀释，有效降低了生产成本。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种稳定同位素标记氯霉素及其中间体的合成方法，该同位素标记的氯霉素的化学结构如式(I)所示：
其中，(I)中R1、R2、R3为H或D，*为12C或13C，其合成步骤总路线为：
其中，R1、R2、R3为H或D，*为12C或13C
(1)在硅胶负载硫酸里面加入硝酸盐生成硝化试剂，然后往里加参照文献(Chemistry-A European Journal，2012，18，12068–12077)得到的氘标记或13C标记的溴苯，在研钵中研磨1～10分钟，TLC跟踪反应进程，原料反应完后用有机溶剂萃取该混合物，合并有机相，过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品氘标记或13C标记的对硝基溴苯。
(2)在有机溶剂中，在钯催化剂、有机配体和无机碱的条件下，在50℃～150℃条件下，加入氰乙酸乙酯和步骤(1)得到的氘标记或13C标记的对硝基溴苯，反应12～36小时后冷却至室温，反应液用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品氘标记或13C标记的对硝基苯甲腈。
(3)在无机碱的水溶液或其和有机溶剂的混合溶剂中，加入步骤(2)得到的氘标记或13C标记的对硝基苯甲腈，在50℃～100℃条件下，反应1～6小时后冷却至室温，用盐酸调pH值到1～3。用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品氘标记或13C标记的对硝基苯甲酸。
(4)在有机溶剂中，加入步骤(3)得到的氘标记或13C标记的对硝基苯甲酸，加入还原剂，回流1～6小时，再在10℃～30℃条件下反应6～24小时后冷却至室温，倒入冰水中淬灭，加入酸调节pH值为5～7。反应液用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品氘标记或13C标记的对硝基苯甲醇。
(5)在有机溶剂中，加入步骤(4)得到的氘标记或13C标记的对硝基苯甲醇，加入氧化剂，回流6～4小时后冷却至室温，反应液用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品氘标记或13C标记的对硝基苯甲醛。
(6)在有机溶剂中，加入步骤(5)得到的氘标记或13C标记的对硝基苯甲醛，加入二苯甲胺，在20℃～80℃条件下反应1～10小时后冷却至室温，反应液中有淡黄色晶体析出，过滤得到纯品氘标记或13C标记的N-二苯胺基-1-(4-硝基苯基)甲基亚胺。
(7)在有机溶剂中，加入步骤(6)得到的氘标记或13C标记的N-二苯胺基-1-(4-硝基苯基)甲基亚胺，加入有机配体、硼酸三苯酯和重氮乙酸乙酯，在-10℃～10℃条件下反应0.5～5小时后升温至室温后继续反应1～6小时。反应液用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品氘标记或13C标记的cis-1-二苯甲胺基-(3S)-(4-硝基苯基)-环乙亚胺-(2S)-羧酸乙酯。
(8)在有机溶剂中，加入步骤(7)得到的氘标记或13C标记的cis-1-二苯甲胺基-(3S)-(4-硝基苯基)-环乙亚胺-(2S)-羧酸乙酯，加入同位素标记或者不标记的二氯乙酸，在回流条件下反应0.5～5小时后升温至室温后继续反应1～6小时。用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品氘标记或13C标记的(2S)-(2，2-二氯乙酰胺基)-(3R)-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯。
(9)在有机溶剂中，加入步骤(8)得到的氘标记或13C标记的(2S)-(2，2-二氯乙酰胺基)-(3R)-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯，加入还原剂，-10℃～60℃条件下反应0.5～12小时，反应混合物倒入水中淬灭，用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品氘标记或13C标记的氯霉素。
所述步骤(1)中，硝酸盐为硝酸铁、硝酸锰、硝酸铜、硝酸铋中的一种；萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚中的一种；硝酸盐和硅胶负载硫酸的摩尔比为1:5～1:10；氘标记或13C标记的溴苯和硝化试剂摩尔比为1:1～1:3。优选的硝酸盐为硝酸铋；硝酸盐和硅胶负载硫酸的摩尔比为1:6～1:8；氘标记或13C标记的溴苯和硝化试剂摩尔比为1:1.5～1:2。
所述步骤(2)中，有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；钯催化剂为氯化钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等中的一种；有机配体为1，3-双二苯基膦乙烷(DPPE)、1，3-双二苯基膦丙烷(DPPP)、四甲基乙二胺(TMEDA)、2，2'-双-(二苯膦基)-1，1'-联萘(BINAP)中的一种或几种；无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；氘标记或13C标记的对硝基溴苯和钯催化剂的摩尔比为1:0.1～1:0.3；氘标记或13C标记的对硝基溴苯和有机配体的摩尔比为1:0.5～1:2；氘标记或13C标记的对硝基溴苯和无机碱的摩尔比为1:2～1:10；氘标记或13C标记的对硝基溴苯和溶剂的加量比值为1mmoL:2mL～1mmoL:10mL。优选的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；钯催化剂为醋酸钯；无机碱为碳酸钠或碳酸钾；有机配体为1，3-双二苯基膦丙烷和四甲基乙二胺一种或几种；氘标记或13C标记的对硝基溴苯和钯催化剂的摩尔比为1:0.15～1:0.25；氘标记或13C标记的对硝基溴苯和有机配体的摩尔比为1:1～1:1.5；氘标记或13C标记的对硝基溴苯和无机碱的摩尔比为1:3～1:5；氘标记或13C标记的对硝基溴苯和溶剂的加量比值为1mmoL:4mL～1mmoL:6mL。
所述步骤(3)中，无机碱的水溶液为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中的一种，质量浓度为10％-60％；有机溶剂为1-4个碳原子的脂肪醇中的一种或几种；氘标记或13C标记的对硝基苯甲腈和无机碱的摩尔比为1:10～1:50。优选的无机碱水溶液为30％～50％的氢氧化钠水溶液；溶剂为水或水和乙醇、异丙醇混合溶液。
所述步骤(4)中，有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或几种；还原剂为硼氢化钾、硼氘化钾、硼氢化钠、硼氘化钠、硼氢化钠-三氟化硼乙醚、硼氘化钠-三氟化硼乙醚中的一种；氘标记或13C标记的对硝基苯甲酸和还原剂的摩尔比为1:1～1:2。优选的有机溶剂为四氢呋喃或二氧六环；还原剂为硼氢化钠-三氟化硼乙醚或硼氘化钠-三氟化硼乙醚；氘标记或13C标记的对硝基苯甲酸和还原剂的摩尔比为1:1.2～1:1.5。
所述步骤(5)中，有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或几种；氧化剂为2-碘酰基苯甲酸(IBX)、氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、(1，1，1-三乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(戴斯-马丁氧化剂)中的一种；氘标记或13C标记的对硝基苯甲醇和氧化剂的摩尔比为1:2～1:10。优选的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；氧化剂为IBX或PCC；氘标记或13C标记的对硝基苯甲醇和氧化剂的摩尔比为1:3～1:5。
所述步骤(6)中，有机溶剂为乙醇、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种；氘标记或13C标记的对硝基苯甲醛和二苯甲胺的摩尔比为1:1～1:1.5。优选的有机溶剂为乙醇或二氯甲烷；氘标记或13C标记的对硝基苯甲醛和二苯甲胺的摩尔比为1:1～1:1.2。
所述步骤(7)中，有机溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种或几种；有机配体为为1，1’-联二萘酚(BINOL)、1，1’-联菲-10，10’-二醇(BANOL)、3，3′-二苯基-[2，2′-联二萘]-1，1′-二醇(VANOL)、2，2′-二苯基-3，3′-(4-联菲酚)(VAPOL)中的一种；氘标记或13C标记的N-二苯胺基-1-(4-硝基苯基)甲基亚胺与有机配体的摩尔比为1:0.05～1:0.2；氘标记或13C标记的N-二苯胺基-1-(4-硝基苯基)甲基亚胺与硼酸三苯酯的摩尔比为1:0.2～1:0.5；氘标记或13C标记的N-二苯胺基-1-(4-硝基苯基)甲基亚胺与重氮乙酸乙酯的摩尔比为1:1～1:2。优选的有机溶剂为甲苯或二氯甲烷；有机配体为BINOL或BANOL中的一种或几种；氘标记或13C标记的N-二苯胺基-1-(4-硝基苯基)甲基亚胺与有机配体的摩尔比为1:0.1～1:0.15；氘标记或13C标记的N-二苯胺基-1-(4-硝基苯基)甲基亚胺与硼酸三苯酯的摩尔比为1:0.3～1:0.4；氘标记或13C标记的N-二苯胺基-1-(4-硝基苯基)甲基亚胺与重氮乙酸乙酯的摩尔比为1:1.1～1:1.5。
所述步骤(8)中，有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种或几种；二氯乙酸为天然丰度的二氯乙酸或氘标记二氯乙酸；氘标记或13C标记的cis-1-二苯甲胺基-(3S)-(4-硝基苯基)-环乙亚胺-(2S)-羧酸乙酯和天然丰度或氘标记的二氯乙酸的摩尔比为1:5～1:15。优选的有机溶剂为1，2-二氯乙烷氘标记或13C标记的cis-1-二苯甲胺基-(3S)-(4-硝基苯基)-环乙亚胺-(2S)-羧酸乙酯和天然丰度或氘标记的二氯乙酸的摩尔比为1:8～1:12。
所述步骤(9)中，有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或几种；还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠-三氟化硼乙醚中的一种或几种；氘标记或13C标记的(2S)-(2，2-二氯乙酰胺基)-(3R)-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯和还原剂的摩尔比为1:1～1:10。优选的有机溶剂为甲醇或四氢呋喃；还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠；氘标记或13C标记的(2S)-(2，2-二氯乙酰胺基)-(3R)-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯和还原剂的摩尔比为1:2～1:6。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明的稳定同位素标记的氯霉素及其中间体的合成方法的合成步骤简单，收率高且同位素标记试剂使用率高，同位素丰度基本上不稀释，多步中间体未有CAS编号，合成路线及方法未有文献报道，合成的稳定同位素标记氯霉素纯度大于99％，标记点丰度大于98％。而且本合成方法的产品产量高，产品率高，采用的是市场可售的稳定同位素标记试剂，有效降低了生产成本。本合成方法得到的稳定同位素标记氯霉素可以用于食品安全领域兽药残留检测及氯霉素代谢机理的研究。
具体实施方式：
下面结合实施例进一步叙述本发明。
稳定同位素标记的溴苯参考公开发表的文献(Chemistry-A European Journal，2012，18，12068–12077)制备出10g氘代苯，化学纯度99％，同位素丰度98Atom％D和10g13C6-苯，化学纯度99％，同位素丰度99Atom％13C。
实施例1：氘代对硝基溴苯的合成方法
在研钵中加入硝酸铋(1.6g，3.6mmoL)和硅胶负载硫酸(8g，24mmoL)，研磨至生成均匀的白色粉末，加入氘代溴苯(1.6g，10mmoL)，继续研磨至氘代溴苯消失，TLC跟踪，约5分钟。该混合物用二氯甲烷萃取(2×100mL)，合并有机相，过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液洗(3×100mL)，水洗(3×100mL)，饱和氯化钠溶液洗(3×100mL)，加入无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到氘标记的对硝基溴苯(1.85g，90％)。13C NMR(100M，CDCl3)δppm 146.0，131.7，128.1，124.1，MS ESI+209[M+1]，211[M+1]。
实施例2：氘代对硝基苯甲腈的合成方法
在25mL三口烧瓶中，依次加入氘标记对硝基溴苯(1.025g,10mmoL)、氰乙酸乙酯(3.39g，30mmoL)、醋酸钯(448mg，2mmoL)、DPPE(1.2g，3mmoL)、TMEDA(1.16g，10mmoL)、碳酸钠(3.18g，30mmoL)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，在氩气保护下，于130℃下反应24小时。将反应混合物冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯，过滤，滤液依次用水洗(2×100mL)，饱和氯化钠溶液洗(2×100mL)，无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到氘标记的对硝基苯甲腈(1.5g，90％)。13C NMR(CDCl3,100MHz)δppm 133.7,132.9,128.3,118.3,111.4；MS ESI+153[M+1]。
实施例3：氘代对硝基苯甲酸的合成方法
在100mL三口瓶中，依次加入4M NaOH水溶液(100mL，0.4moL)和氘代对硝基苯甲腈(3g，20moL)，于80℃下反应4小时，将反应液倒入到100mL水中，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，水相用稀盐酸调节pH值至溶液变浑浊，继续用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗(3×100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到氘标记的对硝基苯甲酸(2.9g，85％)。13C NMR(CDCl3,100MHz)δppm169.3,152.2,135.8,129.6,121.8；MS ESI-170[M-1]。
实施例4：氘代对硝基苯甲醇的合成方法
在50mL三口瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，将硼氘化钠(0.42g，10mmoL)溶于其中，再缓慢加入氘代对硝基苯甲酸(1.71g，10mmoL)，然后将反应液加热至回流温度。在该温度下缓慢加入三氟化硼乙醚(1.8mL)溶于四氢呋喃(10mL)的溶液，继续回流一段时间，然后室温搅拌10小时，倒入50mL冰水中，过滤收集固体，质子相加1mL浓盐酸，用乙醚萃取(3×50mL)。滤渣用乙醚溶解，合并有机相，冰水洗(3×50mL)，饱和氯化钠溶液洗(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到氘标记的对硝基苯甲醇(1.19g，75％)。13C NMR(CDCl3,100MHz)δppm 146.8，145.9,126.8,122.1,61.1；MS ESI+160[M+1]。
实施例5：氘代对硝基苯甲醛的合成方法
在100mL三口瓶中，加入乙酸乙酯(50mL)、氘代对硝基苯甲醇(1g，6.3mmoL)、IBX(5.3g，18.9mmoL)，于80℃下反应12小时，冷却至室温，过滤除去固体，滤液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，依次用水洗(3×50mL)，饱和氯化钠溶液洗(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到氘标记的对硝基苯甲醛(904mg，92％)。13C NMR(DMSO-D6,100MHz)δppm 191.9，150.6,140.0,130.6,124.2；MS ESI+157[M+1]。
实施例6：氘代N-二苯胺基-1-(4-硝基苯基)甲基亚胺的合成方法
在100mL三口瓶中，加入无水乙醇(20mL)、氘代对硝基苯甲醛(780mg，5mmoL)、二苯甲胺(920mg，5mmoL)，于80℃下反应2小时，冷却至室温，过滤收集析出的晶体，用少量冷乙醇洗涤，与45℃真空干燥得到氘标记的N-二苯胺基-1-(4-硝基苯基)甲基亚胺(1.5g，95％)。HNMR(CDCl3,600M)δppm 7.3～7.7(m，10H)，7.2(t，1H)；MS ESI+322[M+1]。
实施例7：氘代cis-1-二苯甲胺基-(3S)-(4-硝基苯基)-环乙亚胺-(2S)-羧酸乙酯的合成方法
在10mL单口烧瓶中，依次加入(R)-VAPOL(54mg，0.1mmoL)，硼酸三苯酯(87mg，0.3mmoL)和二氯甲烷2mL，回流搅拌2小时，把溶剂旋干，冷却至0℃下加入重氮乙酸乙酯(0.11m，1.1mmoL)的甲苯溶液和氘标记的N-二苯胺基-1-(4-硝基苯基)甲基亚胺(321mg，1mmoL)的甲苯溶液，在该温度下反应5小时，将反应混合液用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，依次用水洗(3×10mL)，饱和氯化钠溶液洗(3×10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到氘标记的cis-1-二苯甲胺基-(3S)-(4-硝基苯基)-环乙亚胺-(2S)-羧酸乙酯(270mg，84％)H NMR(CDCl3,600M)δppm 7.3～7.7(m，10H)，7.2(t，1H)，3.99(s，1H)，3.95(q，2H)，3.25(d，1H)，2.8(d，1H)，1.0(t，3H)；MS ESI+408[M+1]。
实施例8：氘代(2S)-(2，2-二氯乙酰胺基)-(3R)-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯的合成方法
在25mL三口烧瓶中，依次加入氘标记的cis-1-二苯甲胺基-(3S)-(4-硝基苯基)-环乙亚胺-(2S)-羧酸乙酯(482mg，1.2mmoL)和1，2-二氯乙烷(5mL)，再加入二氯乙酸(1mL，12mmoL)，回流搅拌2小时，减压蒸馏除去多余的二氯乙酸，残留物用二氯甲烷萃取(3×20mL)，合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液洗(3×20mL)，水洗(3×20mL)，饱和氯化钠溶液洗(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到氘标记的(2S)-(2,2-二氯乙酰胺基)-(3R)-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(375mg，85％)。H NMR(CDCl3,600M)δppm5.81(s，1H)，5.55(2，2H)，3.99(s，1H)，3.95(q，2H)，3.25(d，1H)，2.8(d，1H)，1.0(t，3H)；MS ESI+370[M+1]。
实施例9：氘代氯霉素的合成方法
在10mL单口烧瓶中，加入氘标记的(2S)-(2，2-二氯乙酰胺基)-(3R)-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(103mg，0.28mmoL)和甲醇(0.5mL)，加入硼氢化钠(53mg，1.4mmoL)，在0℃下反应1小时，倒入冰水(10mL)中淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，依次用水洗(3×10mL)，饱和氯化钠溶液洗(3×10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到氘标记的氯霉素(67mg，74％)HNMR(DMSO-d6,600M)δppm8.28(d，1H)，6.41(s，1H)，5.00(dd，1H)，4.96(dd，1H)，3.87(dt，1H)，3.53(dq，1H)；MS ESI+332[M+1]。
13C标记的氯霉素步骤同上述实施例中氘代氯霉素的合成路线。
以上所述为本发明的较佳实施例而已，但本发明不应该局限于该实施例所公开的内容。所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改，都落入本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种稳定同位素标记氯霉素的合成方法，其特征在于该同位素标记的氯霉素的化学结构如式(I)所示：
其中，(I)中R1、R2、R3为H或D，*为12C或13C，其合成步骤包括；
(1)在硅胶负载硫酸里面加入硝酸盐生成硝化试剂，然后往里加参照文献(Chemistry-A European Journal，2012，18，12068–12077)得到的氘标记或13C标记的溴苯，在研钵中研磨1～10分钟，TLC跟踪反应进程，原料反应完后用有机溶剂萃取上述混合物，合并有机相，过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品氘标记或13C标记的对硝基溴苯；
(2)在有机溶剂中，在钯催化剂、有机配体和无机碱的条件下，在50℃～150℃条件下，加入氰乙酸乙酯和步骤(1)得到的氘标记或13C标记的对硝基溴苯，反应12～36小时后冷却至室温，反应液用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品氘标记或13C标记的对硝基苯甲腈；
(3)在无机碱的水溶液或其和有机溶剂的混合溶剂中，加入步骤(2)得到的氘标记或13C标记的对硝基苯甲腈，在50℃～100℃条件下，反应1～6小时后冷却至室温，用盐酸调pH值到1～3；用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品氘标记或13C标记的对硝基苯甲酸；
(4)在有机溶剂中，加入步骤(3)得到的氘标记或13C标记的对硝基苯甲酸，加入还原剂，回流1～6小时，再在10℃～30℃条件下反应6～24小时后冷却至室温，倒入冰水中淬灭，加入酸调节pH值为5～7；反应液用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品氘标记或13C标记的对硝基苯甲醇；
(5)在有机溶剂中，加入步骤(4)得到的氘标记或13C标记的对硝基苯甲醇，加入氧化剂，回流6～4小时后冷却至室温，反应液用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品氘标记或13C标记的对硝基苯甲醛；
(6)在有机溶剂中，加入步骤(5)得到的氘标记或13C标记的对硝基苯甲醛，加入二苯甲胺，在20℃～80℃条件下反应1～10小时后冷却至室温，反应液中有淡黄色晶体析出，过滤得到纯品氘标记或13C标记的N-二苯胺基-1-(4-硝基苯基)甲基亚胺；
(7)在有机溶剂中，加入步骤(6)得到的氘标记或13C标记的N-二苯胺基-1-(4-硝基苯基)甲基亚胺，加入有机配体、硼酸三苯酯和重氮乙酸乙酯，在-10℃～10℃条件下反应0.5～5小时后升温至室温后继续反应1～6小时；反应液用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品氘标记或13C标记的cis-1-二苯甲胺基-(3S)-(4-硝基苯基)-环乙亚胺-(2S)-羧酸乙酯；
(8)在有机溶剂中，加入步骤(7)得到的氘标记或13C标记的cis-1-二苯甲胺基-(3S)-(4-硝基苯基)-环乙亚胺-(2S)-羧酸乙酯，加入同位素标记或者不标记的二氯乙酸，在回流条件下反应0.5～5小时后升温至室温后继续反应1～6小时；用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品氘标记或13C标记的(2S)-(2，2-二氯乙酰胺基)-(3R)-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯；
(9)在有机溶剂中，加入步骤(8)得到的氘标记或13C标记的(2S)-(2，2-二氯乙酰胺基)-(3R)-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯，加入还原剂，-10℃～60℃条件下反应0.5～12小时，反应混合物倒入水中淬灭，用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到纯品氘标记或13C标记的氯霉素。
2.根据权利要求1所述的稳定同位素标记氯霉素的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，硝酸盐为硝酸铁、硝酸锰、硝酸铜、硝酸铋中的一种；萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚中的一种；硝酸盐和硅胶负载硫酸的摩尔比为1:5～1:10；氘标记或13C标记的溴苯和硝化试剂摩尔比为1:1～1:3；硝酸盐为硝酸铋；硝酸盐和硅胶负载硫酸的摩尔比为1:6～1:8；氘标记或13C标记的溴苯和硝化试剂摩尔比为1:1.5～1:2。
3.根据权利要求1所述的稳定同位素标记氯霉素的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；钯催化剂为氯化钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等中的一种；有机配体为1，3-双二苯基膦乙烷(DPPE)、1，3-双二苯基膦丙烷(DPPP)、四甲基乙二胺(TMEDA)、2，2'-双-(二苯膦基)-1，1'-联萘(BINAP)中的一种或几种；无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；氘标记或13C标记的对硝基溴苯和钯催化剂的摩尔比为1:0.1～1:0.3；氘标记或13C标记的对硝基溴苯和有机配体的摩尔比为1:0.5～1:2；氘标记或13C标记的对硝基溴苯和无机碱的摩尔比为1:2～1:10；氘标记或13C标记的对硝基溴苯和溶剂的加量比值为1mmoL:2mL～1mmoL:10mL；有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；钯催化剂为醋酸钯；无机碱为碳酸钠或碳酸钾；有机配体为1，3-双二苯基膦丙烷和四甲基乙二胺一种或几种；氘标记或13C标记的对硝基溴苯和钯催化剂的摩尔比为1:0.15～1:0.25；氘标记或13C标记的对硝基溴苯和有机配体的摩尔比为1:1～1:1.5；氘标记或13C标记的对硝基溴苯和无机碱的摩尔比为1:3～1:5；氘标记或13C标记的对硝基溴苯和溶剂的加量比值为1mmoL:4mL～1mmoL:6mL。
4.根据权利要求1所述的稳定同位素标记氯霉素的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，无机碱的水溶液为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中的一种，质量浓度为10％-60％；有机溶剂为1-4个碳原子的脂肪醇中的一种或几种；氘标记或13C标记的对硝基苯甲腈和无机碱的摩尔比为1:10～1:50；无机碱水溶液为30％～50％的氢氧化钠水溶液；溶剂为水或水和乙醇、异丙醇混合溶液。
5.根据权利要求1所述的稳定同位素标记氯霉素的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中，有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或几种；还原剂为硼氢化钾、硼氘化钾、硼氢化钠、硼氘化钠、硼氢化钠-三氟化硼乙醚、硼氘化钠-三氟化硼乙醚中的一种；氘标记或13C标记的对硝基苯甲酸和还原剂的摩尔比为1:1～1:2；有机溶剂为四氢呋喃或二氧六环；还原剂为硼氢化钠-三氟化硼乙醚或硼氘化钠-三氟化硼乙醚；氘标记或13C标记的对硝基苯甲酸和还原剂的摩尔比为1:1.2～1:1.5。
6.根据权利要求1所述的稳定同位素标记氯霉素的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中，有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或几种；氧化剂为2-碘酰基苯甲酸(IBX)、氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、(1，1，1-三乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(戴斯-马丁氧化剂)中的一种；氘标记或13C标记的对硝基苯甲醇和氧化剂的摩尔比为1:2～1:10；有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；氧化剂为IBX或PCC；氘标记或13C标记的对硝基苯甲醇和氧化剂的摩尔比为1:3～1:5。
7.根据权利要求1所述的稳定同位素标记氯霉素的合成方法，其特征在于，所述步骤(6)中，有机溶剂为乙醇、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种；氘标记或13C标记的对硝基苯甲醛和二苯甲胺的摩尔比为1:1～1:1.5；有机溶剂为乙醇或二氯甲烷；氘标记或13C标记的对硝基苯甲醛和二苯甲胺的摩尔比为1:1～1:1.2。
8.根据权利要求1所述的稳定同位素标记氯霉素的合成方法，其特征在于，所述步骤(7)中，有机溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种或几种；有机配体为1，1’-联二萘酚(BINOL)、1，1’-联菲-10，10’-二醇(BANOL)、3，3′-二苯基-[2，2′-联二萘]-1，1′-二醇(VANOL)、2，2′-二苯基-3，3′-(4-联菲酚)(VAPOL)中的一种；氘标记或13C标记的N-二苯胺基-1-(4-硝基苯基)甲基亚胺与有机配体的摩尔比为1:0.05～1:0.2；氘标记或13C标记的N-二苯胺基-1-(4-硝基苯基)甲基亚胺与硼酸三苯酯的摩尔比为1:0.2～1:0.5；氘标记或13C标记的N-二苯胺基-1-(4-硝基苯基)甲基亚胺与重氮乙酸乙酯的摩尔比为1:1～1:2；有机溶剂为甲苯或二氯甲烷；有机配体为BINOL或BANOL中的一种或几种；氘标记或13C标记的N-二苯胺基-1-(4-硝基苯基)甲基亚胺与有机配体的摩尔比为1:0.1～1:0.15；氘标记或13C标记的N-二苯胺基-1-(4-硝基苯基)甲基亚胺与硼酸三苯酯的摩尔比为1:0.3～1:0.4；氘标记或13C标记的N-二苯胺基-1-(4-硝基苯基)甲基亚胺与重氮乙酸乙酯的摩尔比为1:1.1～1:1.5。
9.根据权利要求1所述的稳定同位素标记氯霉素的合成方法，其特征在于，所述步骤(8)中，有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种或几种；二氯乙酸为天然丰度的二氯乙酸或氘标记二氯乙酸；氘标记或13C标记的cis-1-二苯甲胺基-(3S)-(4-硝基苯基)-环乙亚胺-(2S)-羧酸乙酯和天然丰度或氘标记的二氯乙酸的摩尔比为1:5～1:15；有机溶剂为1，2-二氯乙烷氘标记或13C标记的cis-1-二苯甲胺基-(3S)-(4-硝基苯基)-环乙亚胺-(2S)-羧酸乙酯和天然丰度或氘标记的二氯乙酸的摩尔比为1:8～1:12。
10.根据权利要求1所述的稳定同位素标记氯霉素的合成方法，其特征在于，所述步骤(9)中，有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或几种；还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠-三氟化硼乙醚中的一种或几种；氘标记或13C标记的(2S)-(2，2-二氯乙酰胺基)-(3R)-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯和还原剂的摩尔比为1:1～1:10；有机溶剂为甲醇或四氢呋喃；还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠；氘标记或13C标记的(2S)-(2，2-二氯乙酰胺基)-(3R)-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯和还原剂的摩尔比为1:2～1:6。
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