CN112679570A - 一种泰地罗新的合成与纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种泰地罗新的合成与纯化方法，包括如下步骤：将磷酸泰乐菌素溶于有机溶剂，加甲酸和哌啶，升温反应；降温后加水和氢溴酸，静置分层；将水溶液A水解，降温，加入有机溶剂，静置分层；水相中加碱调pH至6.5～7.0，加有机溶剂和碱调节pH＞13，静置分层，得滤液，通过常压蒸馏控制含水率＜0.1％；加三苯基磷和吡啶，升温，滴加碘液，继续反应，降温，加碱淬灭，静置分层；向滤液C中加碱催化剂和哌啶，升温反应，降温，加酸调pH至6.20～6.80，静置分层；水相中加有机溶剂，静置分层；水相中继续加有机溶剂和碱调节pH大于13，静置分层，得滤液D。该方法操作简单，反应条件温和，成本低，产物收率高，得到的产品纯度和含量都>99％，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种泰地罗新的合成与纯化方法。
背景技术
泰地罗新(Tildipirosin)，是大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物，结构式如下：
泰地罗新具有独特的化学结构，它在C20与C23位被两个哌啶取代，此外，在C5位连接一个碳霉胺糖内酯环。由于这三个氮原子易于质子化，所以泰地罗新是三碱式分子。泰地罗新用于治疗和预防牛、猪的呼吸系统疾病，具有抗耐药性、用量少、一次给药、低残留、动物专用等诸多优点。泰地罗新具有大环内酯类药物优点的同时，还具备高的生物利用度(78.9％)，优于其它大环内酯类抗生素的超长半衰期(9Day)，它可以在体内保持长时间的有效治疗浓度，从而达到更好的抑菌和杀菌作用。泰地罗新对革兰氏阳性菌、支原体、衣原体等病原微生物均有效，通过单剂量皮下注射给药方式防治猪和牛的呼吸系统疾病；同时，它能够使治疗动物次数降到最低，以获得最大的顺应性，从而减少对动物的应激反应。
国内外相关资料已报到了多种泰地罗新的合成路线。英特威国际专利WO2008012343公开了一种以泰乐菌素为原料，经胺化还原、强酸水解、碘化物活化23位、然后再经过二次胺化反应得到泰地罗新的方法。该合成工艺反应简单，原料易得，但副产物多，产品收率仅为12.2％。中国专利CN103880903B公开一种以酒石酸泰乐菌素为原料，经氨化还原、水解、氧化、二次胺化反应过程最终获得产物泰地罗新。该氧化反应，对反应温度非常敏感，当温度大于0℃时，有大量的副产物出现，反应不易控制，并且得到的醛基化合物不稳定，该方法的原料利用率不高，不利于工业化放大生产。中国专利CN102863487B公开一种以酒石酸泰乐菌素为原料，经水解、胺化、碘代、二次胺化反应过程最终获得产物泰地罗新的方法。该碘代反应中也需将温度控制至0℃以下，反应过程不易控制，仍然不适于工业生产。
因此，仍需开发新的反应条件温和、体系稳定、产物收率高的泰地罗新的合成与纯化方法，以利于工业化生产。
发明内容
有鉴于此，有必要提供一种泰地罗新的合成与纯化方法，用以解决现有技术中泰地罗新的生产过程稳定性差、产物收率较低的技术问题。
本发明的第一方面提供一种泰地罗新的合成与纯化方法，包括如下步骤：
将磷酸泰乐菌素溶于第一有机溶剂中，随后加入甲酸和哌啶，然后升温至60～90℃，反应3～8h后降温；反应液温度降至10～30℃后，加水和氢溴酸，搅拌后静置分层，得下层水溶液A；
将水溶液A升温至55～75℃进行水解反应，反应3～8h后开始降温；反应液温度降至10～30℃后，加入第二有机溶剂，搅拌后静置分层，取上层水相；向水相中加碱调节pH至6.5～7.0；搅拌1～3h后，继续加入第二有机溶剂，并加碱调节pH至大于13，搅拌后静置分层，将所得油相进行水洗、干燥和抽滤，得到滤液，并通过常压蒸馏控制含水率＜0.1％，得到混合液B；
将碘单质溶于第三有机溶剂中，得到碘液；向混合液B中加入三苯基磷和吡啶，温度升至20～60℃，搅拌0.5～1h后开始滴加碘液，滴加完毕后继续反应1～3h，降温至10～30℃，然后加碱淬灭反应，搅拌后静置分层，取油相；将所得油相进行水洗、干燥、抽滤，得到滤液C；
向滤液C中加入碱催化剂和哌啶，温度升至40～90℃进行反应，反应3～8h后开始降温，温度降至10～30℃后，加酸调节pH至6.20～6.80，静置分层，取水相；向水相中加第四有机溶剂，静置分层后取水相；水相中继续加入第四有机溶剂，随后加碱调节pH大于13，静置分层，取油相；油相水洗、干燥、抽滤，得到滤液D。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)通过向反应体系中滴加碘液，避免了直接加碘固体时，碘溶解过程中带来的吸放热导致温度的波动，反应条件温和、体系稳定且易于操作，且能够显著提高产物收率和纯度；
(2)本发明通过常压蒸馏溶剂的方式带水，可以将体系的含水率降低到0.1％以下，无需控制至100ppm，碘代反应即可顺利进行，无需单独蒸干溶剂，处理过程简单；
(3)本发明的后处理过程，主要用到萃取操作，处理过程简单，没有严苛特殊的条件，对设备和生产的要求比较低，原料易得，所耗时间短，生产效率高，有利于工业化生产；
(4)本发明通过适当的后处理，使溶液中各个中间体产物的纯度较高，最后获得的滤液D中产品泰地罗新纯度在90％以上，有利于浓缩后经一次重结晶直接获得固体粗品；
(5)本发明直接通过二次重结晶的方式就可以获得纯度和含量都大于99％的泰地罗新纯品，纯化工艺简单易操作，无需采用柱层析，有利于工业化生产；几批反应重结晶后抽滤的滤液可以收集在一起，然后按照步骤S4的后处理方式进行处理，获得的滤液进行二次重结晶后可以得到合格的泰地罗新成品，能够进一步提高收率，降低成本；整个合成工艺到重结晶之前的理论收率大于75％，通过二次重结晶后，获得成品的实际收率大于50％。
附图说明
图1是本发明实施例1提供的泰地罗新产品的MS谱图；
图2是本发明实施例1泰地罗新产品的HPLC谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供了一种泰地罗新的合成与纯化方法，包括如下步骤：
S1：20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)的合成
将磷酸泰乐菌素溶于第一有机溶剂中，随后加入甲酸和哌啶，然后升温至60～90℃，反应3～8h后降温；反应液温度降至10～30℃后，加水和氢溴酸，搅拌后静置分层，得下层水溶液A。其中，第一有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、叔丁基甲醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯中的一种或多种；磷酸泰乐菌素与第一有机溶剂的质量比为1:(2～10)；所述磷酸泰乐菌素和甲酸的摩尔比为1:(4～14)，所述磷酸泰乐菌素和哌啶的摩尔比为1:(1～3)；所述磷酸泰乐菌素和水的质量比为1:(2～10)，所述磷酸泰乐菌素和溴化氢的摩尔比为1:(4～9)。
S2：23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(Ⅲ)的合成
将水溶液A升温至55～75℃进行水解反应，反应3～8h后开始降温；反应液温度降至10～30℃后，加入第二有机溶剂，搅拌后静置分层，取上层水相；向水相中加碱调节pH至6.5～7.0；搅拌1～3h后，继续加入第二有机溶剂，并加碱调节pH至大于13，搅拌后静置分层，将所得油相进行水洗、干燥和抽滤，得到滤液，并通过常压蒸馏控制含水率＜0.1％，得到混合液B。该过程中，若直接加碱调节pH至13会生成大量固体，并聚团成很大的球状，再加有机溶剂后很难溶解。所以需要先调节到中性，然后再加有机溶剂，随后再加碱，这样生成的固体会及时溶解。其中，第二有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、叔丁基甲醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯中的一种或多种；水溶液A与每次加入的第二有机溶剂的质量比为1：(0.2～2.0)；油相水洗过程中，水溶液A与水的质量比为1:(0.5-5.0)；通过无水硫酸钠干燥，水溶液A与无水硫酸钠的质量比为1:(0.2～1.0)，干燥过夜后抽滤，得滤液；对滤液进行常压蒸馏，直至取样测水分时，含水率＜0.1％，进一步＜0.05％。
S3：23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)的合成
将碘单质溶于第三有机溶剂中，得到碘液；向混合液B中加入三苯基磷和吡啶，温度升至20～60℃，搅拌0.5～1h后开始滴加碘液，滴加完毕后继续反应1～3h，降温至10～30℃，然后加碱淬灭反应，搅拌后静置分层，取油相；将所得油相进行水洗、干燥、抽滤，得到滤液C。其中，第三有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、叔丁基甲醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯中的一种或多种；碘单质与第三有机溶剂的质量比为1:(4.0～15.0)；所述磷酸泰乐菌素和碘单质的摩尔比为1:(0.6～1)；所述磷酸泰乐菌素和三苯基磷的摩尔比为1:(0.6～1)，所述磷酸泰乐菌素和吡啶的摩尔比为1:(0.6～1)；油相水洗过程中，混合液B与水的质量比为1:(0.5～5.0)，通过无水硫酸钠干燥，混合液B与无水硫酸钠的质量比为1:(0.2～1.0)，干燥过夜后抽滤，得滤液C。
S4：20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)的合成
向滤液C中加入碱催化剂和哌啶，温度升至40～90℃进行反应，反应3～8h后开始降温，温度降至10～30℃后，加酸调节pH至6.20～6.80，静置分层，取水相；向水相中加第四有机溶剂，静置分层后取水相；水相中继续加入第四有机溶剂，随后加碱调节pH大于13，静置分层，取油相；油相水洗、干燥、抽滤，得到滤液D。其中，所述碱催化剂选自吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种；所述磷酸泰乐菌素和碱催化剂的摩尔比为1:(0.5～3.0)，所述磷酸泰乐菌素和哌啶的摩尔比为1:(0.5～1.0)；第四有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、叔丁基甲醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯中的一种或多种；滤液C与每次加入的第四有机溶剂的质量比为1:(0.2～2.0)；油相水洗过程中，滤液C与水的质量比为1:(0.5～5.0)；通过无水硫酸钠干燥，滤液C与无水硫酸钠的质量比为1:(0.2～1.0)，干燥过夜后抽滤，得滤液D。
S5：20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)的纯化
将滤液D进行浓缩、降温结晶和重结晶，经抽滤、烘干后获得泰地罗新成品。该过程中，利用标准曲线定量，测得滤液D中理论含泰地罗新；标准曲线通过采购含量＞99％的对照品配制不同浓度的溶液，HPLC检测，绘制浓度与测样峰面积的标准曲线得到。滤液D浓缩至泰地罗新的理论含量与浓缩液的质量比为1:(2.0～5.0)；重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯等溶剂中的一种或多种；泰地罗新粗品与重结晶溶剂的质量比为1:(1.0～4.0)。
本发明中，碱调节pH和猝灭反应过程中的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、季铵碱中的一种或多种；酸调节pH过程中所用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸中的一种或多种。
本发明的反应历程如下：
本发明的优选实施方式中，泰地罗新的合成与纯化方法，包括以下步骤：
(1)将磷酸泰乐菌素溶于乙酸乙酯中，随后加入甲酸和哌啶，然后升温至75℃，反应5h后降温；反应液温度降至25℃后，加水和氢溴酸，搅拌后静置分层，得下层水溶液A；
(2)将水溶液A升温至72℃进行水解反应，反应5h后开始降温；反应液温度降至25℃后，加入二氯甲烷，搅拌30min后静置分层，取上层水相；向水相中加碱调节pH至6.5～7.0；搅拌1～3h后，继续加入二氯甲烷，并加碱调节pH至大于13，搅拌30min后静置分层，将所得油相进行水洗、干燥和抽滤，得到滤液，并通过常压蒸馏控制含水率＜0.1％，得到混合液B；
(3)将碘单质溶于二氯甲烷中，得到碘液；向混合液B中加入三苯基磷和吡啶，温度升至20℃，搅拌0.5h后开始滴加碘液，滴加完毕后继续反应1h，然后加碱淬灭反应，搅拌10min后静置分层，取油相；将所得油相进行水洗、干燥、抽滤，得到滤液C；
(4)向滤液C中加入三乙胺和哌啶，温度升至40℃进行反应，反应8h后开始降温，温度降至10～30℃后，加酸调节pH至6.20～6.80，搅拌30min后静置分层，取水相；向水相中加二氯甲烷，静置分层后取水相；水相中继续加入乙酸乙酯，随后加碱调节pH大于13，搅拌10min后静置分层，取油相；油相水洗、干燥、抽滤，得到滤液D；
(5)将滤液D进行浓缩，随后缓慢降温至10～30℃，搅拌3～8h，经抽滤、烘干获得泰地罗新粗品；将粗品和乙腈混合，升温至溶剂回流温度，搅拌2～6h，趁热过滤，随后将滤液缓慢降温至至10～30℃，搅拌3～8h，经抽滤、烘干后获得泰地罗新成品。
实施例1
A、20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成(Ⅱ)：称量120g磷酸泰乐菌素(0.118mol)，加入到三口反应瓶中，加360ml乙酸乙酯溶解，然后加54ml质量分数为85％的甲酸溶液、18ml哌啶，温度升至75℃，反应5h后开始降温；反应液温度降至25℃后，加300ml水和120ml质量分数为40％的氢溴酸溶液，搅拌30min分钟后静置分层，得下层水溶液A。
B、23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)的合成：将上述过程所得水溶液A升温至68℃进行水解反应，反应5h后开始降温；反应液温度降至25℃后，加100ml二氯甲烷，搅拌30min后静置，萃取分层，取上层水相；往水相中加250ml浓度6mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH值为6.5～7.0；搅拌2h后，继续加入400ml二氯甲烷和200ml浓度为6mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH值大于13，搅拌30分钟后静置分层，取下层油相；油相加400ml水水洗，然后加100g无水硫酸钠干燥过夜，得滤液；对滤液进行常压蒸馏，蒸馏0.5h后，取样测水分，测得含水率0.043％，得混合液B。
C、23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)的合成：将21g碘溶于100ml二氯甲烷中，得到碘液；向混合液B中加22g三苯基磷和7ml吡啶，在20℃温度条件下搅拌30min后开始滴加碘液，滴加完之后继续反应1h，然后向反应液中加200ml浓度1mol/L的氢氧化钠溶液淬灭反应，搅拌10min后静置分层，取油相，油相加200ml水水洗，然后加100g无水硫酸钠干燥，抽滤得到滤液C。
D、20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)的合成：向滤液C中加50ml三乙胺和50ml哌啶，升温至40℃进行反应，反应8h后降温，然后加200ml质量分数为10％的磷酸溶液，搅拌30min后测pH为6.52，静置分层，留水相；向水相中加100ml二氯甲烷进行萃取除杂，静置分层后取水相；向水相继续加入400ml乙酸乙酯和250ml浓度6mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌30min后调节pH＞13，静置分层，留油相；向油相中加400ml水水洗，然后加100g无水硫酸钠进行干燥，抽滤后得滤液D，检测滤液D中产品纯度92.1％。
E、20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)的纯化：利用标准曲线定量，测得滤液D中理论含泰地罗新72.1g(收率83.2％)，对滤液D进行常压浓缩，直至最后溶液总质量为213.4g，然后开始缓慢降温，温度降至50℃时，有大量固体析出，继续降温至30℃，然后搅拌5h；抽滤，滤饼负压烘干后得泰地罗新粗品65.3g；然后将粗品转移到三口瓶中，加178.9g乙腈，升温至回流温度，搅拌2h，趁热过滤；滤液缓慢降温，温度降至55℃时，有大量固体析出，继续降温至30℃，然后搅拌5h，抽滤，滤饼负压烘干后得泰地罗新成品50.7g(收率58.5％)，检测成品纯度99.12％，含量99.26％。
实施例2
A、20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成(Ⅱ)：称量120g磷酸泰乐菌素(0.118mol)，加入到三口反应瓶中，加500ml三氯甲烷溶解，然后加72ml质量分数为85％的甲酸溶液、24ml哌啶，温度升至62℃，反应8h后开始降温；反应液温度降至25℃后，加500ml水和150ml质量分数为40％的氢溴酸溶液，搅拌30min分钟后静置分层，得下层水溶液A。
B、23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)的合成：将上述过程所得水溶液A升温至73℃进行水解反应，反应4h后开始降温；反应液温度降至25℃后，加150ml三氯甲烷，搅拌30min后静置，萃取分层，取上层水相；往水相中加300ml浓度6mol/L的氢氧化钾溶液，调节pH值为6.5～7.0；搅拌2h后，继续加入600ml三氯甲烷和400ml浓度为6mol/L的氢氧化钾溶液，调节pH值大于13，搅拌30分钟后静置分层，取下层油相；油相加600ml水水洗，然后加100g无水硫酸钠干燥过夜，得滤液；对滤液进行常压蒸馏，蒸馏0.5h后，取样测水分，测得含水率0.041％，得混合液B。
C、23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)的合成：将18g碘溶于100ml三氯甲烷中，得到碘液；向混合液B中加19g三苯基磷和6ml吡啶，在40℃温度条件下搅拌30min后开始滴加碘液，滴加完之后继续反应1h，然后向反应液中加300ml浓度1mol/L的氢氧化钾溶液淬灭反应，搅拌10min后静置分层，取油相，油相加400ml水水洗，然后加100g无水硫酸钠干燥，抽滤后得到滤液C。
D、20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)的合成：向滤液C中加25.0g碳酸钾和70ml哌啶，升温至62℃进行反应，反应5h后降温，抽滤留滤液，然后往滤液中加100ml浓度0.5mol/L的盐酸溶液，搅拌30min后测pH为6.64，静置分层，留水相；向水相中加150ml三氯甲烷进行萃取除杂，静置分层后取水相；水相加500ml三氯甲烷和300ml浓度6mol/L的氢氧化钾溶液，搅拌30min后调节pH＞13，静置分层，留油相；向油相中加600ml水水洗，然后加100g无水硫酸钠进行干燥，抽滤后得滤液D，检测滤液D中产品纯度90.5％。
E、20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)的纯化：利用标准曲线定量，测得滤液D中理论含泰地罗新68.7g(收率79.3％)，对滤液D进行常压浓缩，直至最后溶液总质量为219.4g，然后开始缓慢降温，温度降至45℃时，有大量固体析出，继续降温至20℃，然后搅拌5h；抽滤，滤饼负压烘干后得泰地罗新粗品61.1g；然后将粗品转移到三口瓶中，加142.3g乙醇，升温至回流温度，搅拌2h，趁热过滤；滤液缓慢降温，温度降至52℃时，有大量固体析出，继续降温至20℃，然后搅拌5h，抽滤，滤饼负压烘干后得泰地罗新成品48.3g(收率55.8％)，检测成品纯度99.31％，含量99.54％。
实施例3
A、20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成(Ⅱ)：称量120g磷酸泰乐菌素(0.118mol)，加入到三口反应瓶中，加1500ml甲苯溶解，然后加24ml质量分数为85％的甲酸溶液、36ml哌啶，温度升至90℃，反应3h后开始降温；反应液温度降至25℃后，加1200ml水和70ml质量分数为40％的氢溴酸溶液，搅拌30min分钟后静置分层，得下层水溶液A。
B、23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)的合成：将上述过程所得水溶液A升温至55℃进行水解反应，反应8h后开始降温；反应液温度降至25℃后，加200ml二氯甲烷，搅拌30min后静置，萃取分层，取上层水相；往水相中加250ml浓度6mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH值为6.5～7.0；搅拌3h后，继续加入500ml二氯甲烷和300ml浓度为6mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH值大于13，搅拌30分钟后静置分层，取下层油相；油相加400ml水水洗，然后加100g无水硫酸钠干燥过夜，得滤液；对滤液进行常压蒸馏，蒸馏0.5h后，取样测水分，测得含水率0.043％，得混合液B。
C、23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)的合成：将30g碘溶于100ml二氯甲烷中，得到碘液；向混合液B中加31g三苯基磷和9ml吡啶，在60℃温度条件下搅拌60min后开始滴加碘液，滴加完之后继续反应3h，然后向反应液中加250ml浓度1mol/L的氢氧化钠溶液淬灭反应，搅拌10min后静置分层，取油相，油相加300ml水水洗，然后加100g无水硫酸钠干燥，抽滤得到滤液C。
D、20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)的合成：向滤液C中加6g吡啶和100ml哌啶，升温至40℃进行反应，反应8h后降温，然后加200ml质量分数为10％的磷酸溶液，搅拌30min后测pH为6.48，静置分层，留水相；向水相中加150ml二氯甲烷进行萃取除杂，静置分层后取水相；向水相继续加入300ml乙酸乙酯和250ml浓度6mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌30min后调节pH＞13，静置分层，留油相；向油相中加400ml水水洗，然后加100g无水硫酸钠进行干燥，抽滤后得滤液D，检测滤液D中产品纯度91.3％。
E、20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)的纯化：利用标准曲线定量，测得滤液D中理论含泰地罗新65.3g(收率75.4％)，对滤液D进行常压浓缩，直至最后溶液总质量为195.3g，然后开始缓慢降温，温度降至50℃时，有大量固体析出，继续降温至30℃，然后搅拌5h；抽滤，滤饼负压烘干后得泰地罗新粗品57.3g；然后将粗品转移到三口瓶中，加168.5g乙腈，升温至回流温度，搅拌2h，趁热过滤；滤液缓慢降温，温度降至55℃时，有大量固体析出，继续降温至30℃，然后搅拌5h，抽滤，滤饼负压烘干后得泰地罗新成品44.4g(收率51.3％)，检测成品纯度99.24％，含量99.31％。
对比例1
对比例1与实施例1的步骤A和B完全一致，区别在于：
C、23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)的合成：向混合液B中加22g三苯基磷、7ml吡啶和100ml二氯甲烷，在20℃温度条件下搅拌30min后分3批加21g碘固体，加完之后继续反应1h，然后向反应液中加300ml浓度1mol/L的氢氧化钾溶液淬灭反应，搅拌10min后静置分层，取油相，油相加400ml水水洗，然后加100g无水硫酸钠干燥，抽滤后得到滤液C。
D、20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)的合成：向滤液C中加50ml三乙胺和50ml哌啶，升温至40℃进行反应，反应8h后降温，然后加200ml浓度10％的磷酸溶液，搅拌30min后测pH＝6.58，静置分层，留水相；向水相中加100ml二氯甲烷进行萃取除杂，静置分层后取水相；向水相加400ml乙酸乙酯，250ml浓度6mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌30min后测pH＞13，静置分层，留油相；往油相中加400ml水水洗，然后加100g无水硫酸钠进行干燥，抽滤后得滤液D，检测滤液D中产品纯度65.2％。
E、20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)的纯化：利用标准曲线定量，测得滤液D中理论含泰地罗新48.7g(收率56.2％)，对滤液D进行常压浓缩，直至最后溶液总质量为130.1g，然后开始缓慢降温，温度降至30℃，继续搅拌5h，无固体析出，加适量晶种，继续搅拌3h，也未见固体析出。
对比例2
对比例2与实施例1的区别仅在于：将水溶液A升温至68℃进行水解反应，反应5h后开始降温；反应液温度降至25℃后，加100ml二氯甲烷，搅拌30min后静置，萃取分层，取上层水相；往水相中加入400ml二氯甲烷和450ml浓度为6mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH值大于13，搅拌30分钟后静置分层，取下层油相；油相加400ml水水洗，然后加100g无水硫酸钠干燥过夜，得滤液；对滤液进行常压蒸馏，蒸馏0.5h后，取样测水分，测得含水率0.043％，得混合液B。
对比例2所得泰地罗新成品35.4g(收率40.9％)，检测成品纯度99.14％，含量99.23％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种泰地罗新的合成与纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
将磷酸泰乐菌素溶于第一有机溶剂中，随后加入甲酸和哌啶，然后升温至60～90℃，反应3～8h后降温；反应液温度降至10～30℃后，加水和氢溴酸，搅拌后静置分层，得下层水溶液A；
将水溶液A升温至55～75℃进行水解反应，反应3～8h后开始降温；反应液温度降至10～30℃后，加入第二有机溶剂，搅拌后静置分层，取上层水相；向水相中加碱调节pH至6.5～7.0；搅拌1～3h后，继续加入第二有机溶剂，并加碱调节pH至大于13，搅拌后静置分层，将所得油相进行水洗、干燥和抽滤，得到滤液，并通过常压蒸馏控制含水率＜0.1％，得到混合液B；
将碘单质溶于第三有机溶剂中，得到碘液；向混合液B中加入三苯基磷和吡啶，温度升至20～60℃，搅拌0.5～1h后开始滴加碘液，滴加完毕后继续反应1～3h，降温至10～30℃，然后加碱淬灭反应，搅拌后静置分层，取油相；将所得油相进行水洗、干燥、抽滤，得到滤液C；
向滤液C中加入碱催化剂和哌啶，温度升至40～90℃进行反应，反应3～8h后开始降温，温度降至10～30℃后，加酸调节pH至6.20～6.80，静置分层，取水相；向水相中加第四有机溶剂，静置分层后取水相；水相中继续加入第四有机溶剂，随后加碱调节pH大于13，静置分层，取油相；油相水洗、干燥、抽滤，得到滤液D。
2.根据权利要求1所述泰地罗新的合成与纯化方法，其特征在于，所述磷酸泰乐菌素和甲酸的摩尔比为1:(4～14)，所述磷酸泰乐菌素和哌啶的摩尔比为1:(1～3)。
3.根据权利要求1所述泰地罗新的合成与纯化方法，其特征在于，所述磷酸泰乐菌素和水的质量比为1:(2～10)，所述磷酸泰乐菌素和溴化氢的摩尔比为1:(4～9)。
4.根据权利要求1所述泰地罗新的合成与纯化方法，其特征在于，所述碘单质与第三有机溶剂的质量比为1:(4.0～15.0)；所述磷酸泰乐菌素和碘单质的摩尔比为1:(0.6～1)；所述磷酸泰乐菌素和三苯基磷的摩尔比为1:(0.6～1)，所述磷酸泰乐菌素和吡啶的摩尔比为1:(0.6～1)。
5.根据权利要求1所述泰地罗新的合成与纯化方法，其特征在于，所述碱催化剂选自吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种；所述磷酸泰乐菌素和碱催化剂的摩尔比为1:(0.5～3.0)，所述磷酸泰乐菌素和哌啶的摩尔比为1:(0.5～1.0)。
6.根据权利要求1所述泰地罗新的合成与纯化方法，其特征在于，所述第一有机溶剂、第二有机溶剂、第三有机溶剂和第四有机溶剂分别选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、叔丁基甲醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述泰地罗新的合成与纯化方法，其特征在于，所述碱调节pH和猝灭反应过程中的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、季铵碱中的一种或多种；所述酸调节pH过程中所用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述泰地罗新的合成与纯化方法，其特征在于，还包括：将滤液D进行浓缩、降温结晶和重结晶，经抽滤、烘干后获得泰地罗新成品。
9.根据权利要求8所述泰地罗新的合成与纯化方法，其特征在于，重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯等溶剂中的一种或多种；泰地罗新粗品与重结晶溶剂的质量比为1:(1.0～4.0)。
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